Введение
Основой эффективности и безопасности терапии варфарином является создание адекватной антикоагуляции [1—3]. Стабильность антикоагуляции отражает показатель TTR (английская аббревиатура — time in therapeutical range), представляющий собой процент значений МНО внутри терапевтического диапазона у больного на протяжении терапии. В настоящее время требования к значению TTR повысились, и в соответствии с современными представлениями необходимо стремиться к достижению TTR ≥70%. Именно такие значения МНО способствуют снижению риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в то время как при среднем значении TTR <60% эффективность антагонистов витамина К не отличается от плацебо [4].
Достичь целевых значений МНО удается не всегда. Так, по данным рандомизированных клинических исследований, сравнивающих прямые пероральные антикоагулянты с варфарином, число пациентов, находящихся в целевом диапазоне МНО, составляет 58—67% [5—7]. Данные регистров свидетельствуют, что в условиях реальной клинической практики вне целевой антикоагуляции находятся от 40 до 60% пациентов [8—12]. Наблюдение больных в условиях коагуляционных клиник и кабинетов повышает стабильность значений МНО, однако и в таких условиях число пациентов с нецелыми значениями TTR достигает 30% [13, 14].
Стабильность значений МНО зависит от многих факторов [15—18], и идентифицировать пациентов, у которых высока вероятность недостижения целевых значений МНО, достаточно трудно. В 2013 г. для оценки предполагаемой некомплаентности пациентов был предложен индекс SAMe-TT2R2 [15], который был валидирован в последующем на различных популяциях [16—22]. Факторы, входящие в данный индекс, указаны в табл. 1.
Иным подходом к оценке прогноза у больных отличаются индексы, оценивающие соматическую тяжесть больных. Среди существующих сегодня систем оценки коморбидности наиболее распространены шкала ICED и индекс Charlson [24]. Последний представляет собой балльную оценку сопутствующих заболеваний, а также при расчете добавляется один балл на каждые десять лет жизни после 50 лет (табл. 2).
Возможность выявления больных, заведомо некомплаентных при терапии варфарином, представляет собой актуальную задачу в связи с возможностью выбрать сразу прямые пероральные антикоагулянты. Однако с практической точки зрения важно, чтобы расчетный индекс не только позволял предположить у конкретного больного вероятность недостижения целевой антикоагуляции, но и имел прогностическое значение в отношении развития у него неблагоприятных событий.
Поэтому целью нашего исследования было на основании 10-летнего наблюдения за больными с ФП, получающими варфарин, сравнить предсказательную значимость индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении недостижения целевых значений TTR и развития тромботических осложнений и смерти от сердечно-сосудистых причин.
Материал и методы
Критерии включения
В отделе клинических проблем атеротромбоза НМИЦ кардиологии МЗ РФ (ранее ФГБУ РК НПК МЗ РФ) на протяжении последних 15 лет создана система патронажа и осуществляется проспективное наблюдение за больными, принимающими антагонисты витамина К. В соответствии с поставленными целями настоящее исследование включило в себя фрагмент 10-летнего проспективного наблюдения (медиана наблюдения 6 лет, в среднем 7,2±4,8 года) за 250 пациентами с ФП, получающими терапию варфарином. Всем пациентам варфарин назначали в соответствии с существующим алгоритмом подбора индивидуальной дозы с достижением целевых значений МНО. На протяжении периода наблюдения значения МНО после подбора дозы контролировали 1 раз в 4—6 нед. Основой проводимого анализа послужили данные клинико-лабораторного обследования, информация о сопутствующей терапии, а также значения МНО на протяжении всего периода наблюдения. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Методы исследования
Анализ коагулограммы с определением протромбинового времени, процента по Квику и расчет МНО проводили непосредственно после получения образца крови с использованием тромбопластина STA Neoplastin Plus («Diagnostica Stago», Франция) с международным индексом чувствительности 1,25.
Значение TTR (Time in Theraupeutical Range) — время нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне — рассчитывали традиционным методом как число значений МНО, разделенное на общее число измерений за время наблюдения. Результат представлен в виде процентов.
Для всех больных были рассчитаны индекс SAMe-TT2R2 и индекс коморбидности Charlson в соответствии с оригинальным источником [15, 24].
Конечные точки
На протяжении периода наблюдения учитывали все фатальные и нефатальные тромботические осложнения:
1) тромбоэмболические осложнения: фатальный и нефатальный ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака и системные тромбоэмболии, диагноз которых ставили на основании клинической картины и инструментального обследования в соответствии с критериями ВОЗ;
2) острый коронарный синдром, диагностированный в соответствии с диагностическими критериями национальных рекомендаций;
3) сердечно-сосудистая смерть, к которой относили внезапную сердечно-сосудистую смерть (смерть, наступившую в присутствии свидетелей в течение 1 ч от начала сердечного приступа) и смерть от прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
Статистическая обработка результатов
Статистический анализ данных проводили с использованием статистических программ Statistica 10. Для оценки достоверности межгрупповых различий был использован непараметрический критерий Манна—Уитни, а также точный критерий Фишера и критерий χ2. Для определения прогностического порогового значения индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении недостижения целевых значений TTR и развития тромботических осложнений и смерти от сердечно-сосудистых причин был проведен ROC-анализ.
Клиническая характеристика больных
В исследование были включены 250 больных с ФП (139 мужчин и 111 женщин) в возрасте от 40 до 85 лет (средний возраст составил 64,9±8,6 года). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 3.
Подробная характеристика пациентов описана нами ранее [30]. Основу когорты составляли больные высокого тромботического риска, имеющие по шкале CHA2DS2-VASc ≥4, таких больных было 46%, а средняя сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составила 3,3±1,79.
Высокий тромботический риск у больных обусловлен высокой частотой встречаемости основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: артериальная гипертония (80%), ишемическая болезнь сердца (34%) и хроническая сердечная недостаточность (32,8%). Нарушения углеводного обмена имели 28% больных, исходное снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин отмечено у 21,6% пациентов. Каждый пятый пациент получал сочетание варфарина с одним иди двумя антикоагулянтами в связи с операцией реваскуляризации миокарда в анамнезе или после перенесенного острого коронарного синдрома.
Результаты
1. Прогностическая значимость индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении недостижения целевой антикоагуляции у больных, получающих варфарин
Медиана значений TTR на протяжении 10 лет терапии варфарином у всех пациентов составила 72%. Среднее значение TTR <70% имели 41,2% больных.
Для всех пациентов оценены индекс SAMe-TT2R2 и индекс коморбидности Charlson.
Медиана значения индекса SAMe-TT2R2 соответствовала 1 баллу (минимально 0, максимально 5 баллов). Больных, соответствующих критериям некомпетентности в соответствии с индексом SAMe-TT2R2 (т.е. имевших более 2 баллов) в нашем исследовании было 11,6% (рис. 2).
Для оценки чувствительности и специфичности индексов SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности в отношении недостижения целевых значений TTR был проведен ROC-анализ (рис. 3).
Для индекса коморбидности Charlson также была продемонстрирована достоверная диагностическая значимость в отношении предсказания значений TTR <70% (площадь под кривой составила 0,655; р<0,001). При этом отрезной точкой для индекса коморбидности было значение 3 балла, а оптимальным критерием, повышающим специфичность теста, было значение 4 балла.
Сравнение обоих индексов в отношении средних значении TTR <70% показало сопоставимый профиль прогностической значимости (р=0,9209 для различия). Данные сравнения ROC-анализа и отрезные значения для каждого из индексов представлены на рис. 3.
2. Прогностическая значимость индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении тромботических осложнений и сердечно-сосудистой смерти у больных ФП, получающих варфарин
Частота всех нарушений мозгового кровообращения (включая фатальные и нефатальные ишемические инсульты, а также транзиторные ишемические атаки — ТИА) на протяжении 10 лет терапии варфарином составила 2,8 на 100 пациенто-лет. Системных тромбоэмболий за время наблюдения зарегистрировано не было.
Частота сердечно-сосудистой смерти, которая включала в себя фатальный инсульт, фатальный острый коронарный синдром, внезапную сердечно-сосудистую смерть и смерть от прогрессирования хронической сердечной недостаточности, составила 2,7 на 100 пациенто-лет.
В качестве суммарной конечной точки была выбрана сумма фатальных и нефатальных тромботических осложнений, к которым относили все ишемические нарушения мозгового кровообращения (включая ТИА), острый коронарный синдром и смерть от сердечно-сосудистых причин. Частота суммарной конечной точки составила 3,87 на 100 пациенто-лет.
С целью сравнения предсказательной значимости обоих индексов в отношении развития тромботических событий отдельно были проанализированы все ишемические инсульты, сердечно-сосудистая смерть и суммарная конечная точка, включившая в себя все фатальные и нефатальные тромботические осложнения, произошедшие за 10 лет наблюдения (результаты представлены на рис. 4).
При отдельной оценке всех нарушений мозгового кровообращения (включая фатальные и нефатальные инсульты и ТИА) прогностическая ценность обоих индексов была сопоставима (AUC=0,616, р=0,025 для индекса SAMe-TT2R2 и AUC=0,692 р<0,00001 для индекса коморбидности Charlson соответственно, р=0,2874 для различия).
При отдельной оценке частоты сердечно-сосудистой смерти индекс коморбидности Charlson показал свое преимущество перед индексом SAMe-TT2R2: AUC=0,835 против AUC=0,701 соответственно, р=0,0066 для различия.
Сравнение индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении развития суммарной конечной точки, включающей в себя все фатальные и нефатальные тромботические осложнения, показало достоверное преимущество индекса коморбидности Charlson перед индексом SAMe-TT2R2 (AUC=0,769 против AUC=0,671 соответственно, р=0,0395 для различия).
При этом диагностически значимым критерием для индекса SAMe-TT2R2 при оценке каждого из неблагоприятных событий было значение, равное 1 баллу. При оценке индекса коморбидности Charlson отрезной точкой при оценке всех инсультов и суммарной конечной точки было значение 3 балла, а как предиктор сердечно-сосудистой смерти свою значимость показала сумма 4 балла и более.
Обсуждение
Время нахождения значений МНО в пределах целевого диапазона — основной критерий качества лечения антагонистами витамина К. Анализ баз данных исследований SPORTIF III и IV [4] показал, что терапия варфарином с поддержанием TTR ≥75% сопровождается наименьшим числом тромбоэмболических осложнений и крупных кровотечений. В соответствии с современными рекомендациями при терапии антагонистами витамина К значение TTR должно составлять не менее 70%.
Несмотря на наличие в арсенале врача прямых пероральных антикоагулянтов, варфарин продолжает оставаться широко назначаемым антикоагулянтом [11, 12, 31—33] При этом данные исследований (как клинических рандомизированных, так и наблюдательных) свидетельствуют о том, что вне целевого уровня антикоагуляции находится не менее 40% пациентов [5—14]. Наблюдение за больными, получающими варфарин, в условиях созданной в НМИЦ кардиологии патронажной системы свидетельствует о том, что число пациентов со значением TTR <70% составляет 41,6%. При этом когорта, описываемая в настоящей статье, представляет собой «традиционных» больных с Ф.П. Так, по данным регистра GARFIELD-AF [8], пациенты с впервые возникшей ФП, включенные в России, будучи достаточно молодыми (половина была моложе 65 лет), отличались высоким тромбоэмболическим риском: более 80% имели 2 балла и более по шкале CHA2DS2-VASc, у каждого второго были симптомы хронической сердечной недостаточности.
На сегодняшний день единственной рекомендованной шкалой для оценки предполагаемой некомплаентности является индекс SAMe-TT2R2. При анализе всей когорты пациентов было выявлено, что медиана индекса SAMe-TT2R2 составила 1 балл (межквартильный разброс 1; 2). Среди наших пациентов число больных, попадающих под категорию потенциально некомплаенных (имеющих более 2 баллов), было всего лишь 11,6%. Данные, полученные в исследованиях, выполненных в Европе и Северной Америке, свидетельствуют о том, что число таких пациентов составляет 10,9—19,6% [16, 17, 20—22]. В настоящее время определено, что доза варфарина является генетически детерминированной, при этом носительство полиморфных аллелей основного гена биотрансформации варфарина CYP2C9 и молекулы-мишени VKORC1, обусловливающих нестабильность антикоагуляции, различается у представителей различных этнических групп (максимальная среди азиатов). Известно, что при подсчете баллов индексом SAMe-TT2R2 «не белая раса» оценивается в 2 балла, что является причиной межэтнических различий. Действительно, число больных, определенных как потенциально некомплаентные (имеющих более 2 баллов), среди азиатской популяции больше, чем среди европейской, и составляет 69,6—88,5% [17—19, 21, 22].
Результаты нашего исследования подтверждают достоверную корреляцию индекса SAMe-TT2R2 со значением TTR <70% на протяжении терапии, однако отрезной точкой при проведении ROC-анализа показало себя значение в 1 балл, такой же была и величина оптимального значения, отражающего наибольшую специфичность теста. Данные результаты, вероятнее всего, связаны с небольшим числом пациентов, имеющих по шкале SAMe-TT2R2 более 2 баллов. Тем не менее, надо отметить, что несмотря на многочисленность работ, показавших достоверную корреляцию индекса SAMe-TT2R2 с недостижением адекватной антикоагуляции, в ряде из них в качестве критерия оценки риска было выбрано значение в 2 балла, в то время как оригинальным исследованием отрезная точка определена как 3 балла [16, 19, 20, 32].
Одной из задач нашего исследования было выявление корреляции между недостижением целевых значений TTR и индексом коморбидности Charlson. Медиана балла по индексу Charlson составила 4 (межквартильный разброс 3; 5,75). При проведении ROC-анализа выявлена достоверная корреляция между индексом коморбидности и значением TTR <70%, при этом отрезной точкой было значение 3 балла, а оптимальным критерием, повышающим специфичность теста, было 4 балла. С нашими результатами согласуются данные регистра [29], продемонстрировавшего достоверную корреляцию значений TTR <70% с суммой баллов по индексу коморбидности Charlson ≥3.
Сравнительный анализ показал сопоставимость обоих индексов как предикторов значения TTR <70%.
Пациенты, включенные в наше исследование, представляли собой категорию больных высокого тромботического риска, поэтому практически важной задачей являлось сравнение прогностического значения указанных индексов в отношении развития тромботических событий. Ранее нами было показано, что высокий балл по шкале CHA2DS2-VASc не является единственным фактором, определяющим неадекватную антикоагуляцию [34]. По нашим данным, описанным ранее [34], в группе пациентов высокого тромбоэмболического риска (4 балла и более по шкале CHA2DS2-VASc) процент достижения значений TTR ≥70% не отличался от такового у других больных, имевших менее 4 баллов по шкале CHA2DS2-VASc, что способствовало тому, что за 10 лет наблюдения без инсульта прожили 70,7% пациентов.
С целью сравнения предсказательной значимости обоих индексов в отношении развития тромботических событий отдельно были проанализированы все ишемические инсульты, сердечно-сосудистая смерть и суммарная конечная точка, включившая в себя все фатальные и нефатальные тромботические осложнения, произошедшие за 10 лет наблюдения.
Обе исследуемые шкалы показали свою сопоставимость в отношении прогнозирования всех ишемических инсультов.
В нашем исследовании обращает на себя внимание тот факт, что при проведении ROC-анализа как для значения TTR <70%, так и для развития всех тромботических осложнений диагностически значимым критерием для индекса SAMe-TT2R2 оказалось значение 1 балл, в связи с чем использовать данную шкалу для оценки предполагаемой неадекватной антикоагуляции и прогноза невозможно. С нашими данными совпадают результаты исследований [14, 20, 24, 34, 35], продемонстрировавших отсутствие корреляции между индексом SAMe-TT2R2 и определяющими прогноз негативными исходами у больных с Ф.П. Причиной этого, вероятнее всего, является небольшое число пациентов, имевших более 2 баллов, однако их число было сопоставимо с данными международных исследований, выполненных среди представителей европеоидной расы [16, 17, 20—22].
В многочисленных исследованиях [10, 33, 36, 37] показано влияние на стабильность антикоагулянтной терапии таких клинических факторов, как мультифокальный атеросклероз, сахарный диабет, хроническая болезнь почек. Все эти заболевания учитываются индексом коморбидности, который представляет собой комплексную оценку, включающую в себя как сердечно-сосудистую патологию, так и ряд значимых соматических заболеваний, позволяющих оценить функцию печени и почек, потенциальные источники кровотечений. Также очевидна связь коморбидности с полипрагмазией, что, несомненно, важно при терапии варфарином. С данными нашего исследования о достоверной ассоциации индекса коморбидности Charlson с развитием тромботических событий согласуются результаты других работ [35, 38—40], показавших ассоциации полиморбидности больных с ФП, получающих терапию варфарином, с развитием определяющих прогноз неблагоприятных событий.
В нашей работе при отдельной оценке частоты сердечно-сосудистой смерти и суммарной частоты всех тромботических событий индекс коморбидности Charlson показал свое достоверное преимущество в качестве предиктивной шкалы перед индексом SAMe-TT2R2. Отрезной точкой при оценке всех инсультов и суммарной конечной точки было значение 3 балла, а как предиктор сердечно-сосудистой смерти свою значимость показала сумма 4 балла. Высокая сумма баллов по шкале коморбидности отражает общую тяжесть пациента, что и способствует недостижению адекватной антикоагуляции и негативно сказывается на прогнозе жизни.
Выводы
1. По данным проспективного 10-летнего наблюдения за 250 пациентами с ФП, получающими терапию варфарином, выявлено, что частота больных, определенных как потенциально некомплаентные в соответствии с индексом SAMe-TT2R2 (т.е. имевших более 2 баллов), составила 11,6%.
2. Сравнение индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении средних значений TTR <70% показало сопоставимый профиль прогностической значимости (AUC=0,650 и AUC=0,655 соответственно, р=0,9209 для различия).
3. Прогностическая значимость индекса SAMe-TT2R2 и индекса коморбидности Charlson в отношении развития всех нарушений мозгового кровообращения (включая фатальные и нефатальные инсульты и ТИА) была сопоставима. (AUC=0,616 и AUC=0,692 соответственно, р=0,2874 для различия).
4. Индекс коморбидности Charlson показал свое преимущество перед индексом SAMe-TT2R2 при отдельной оценке частоты сердечно-сосудистой смерти (AUC=0,835 и AUC=0,701 соответственно, р=0,0066 для различия) и суммарной конечной точки, включающей в себя все фатальные и нефатальные тромботические осложнения (AUC=0,769 и AUC=0,671 соответственно, р=0,0395 для различия).
5. При оценке прогностической значимости индекса SAMe-TT2R2 в отношении значения TTR <70% и всех тромботических осложнений, диагностически значимым критерием было значение 1 балл, что говорит о невозможности использовать данную шкалу для прогноза недостижения целевого уровня антикоагуляции и развития тромботических событий у больных с ФП, принимающих варфарин.
Заключение
Варфарин продолжает оставаться самым доступным пероральным антикоагулянтом для широкого круга больных, в том числе и по социальным причинам. Основной критерий качества лечения варфарином — показатель TTR (время нахождения значений МНО в целевом диапазоне), который должен быть 70% и более, как обеспечивающий адекватный профиль эффективности и безопасности лечения. Идентифицировать пациентов, у которых высока вероятность недостижения целевых значений МНО, достаточно трудно. В 2013 г. был предложен индекс SAMe-TT2R2, однако в ряде исследований показано отсутствие его влияния на прогноз у больных с ФП, несмотря на возможность предсказать некомплаентность. Иным подходом к оценке прогноза отличается индекс коморбидности Charlson, при расчете которого учитывается не только сердечно-сосудистая патология, но и ряд значимых соматических заболеваний, что чрезвычайно важно при антикоагулянтной терапии.
По данным проспективного 10-летнего наблюдения за 250 больными, получающими терапию варфарином, индекс SAMe-TT2R2 и индекс коморбидности Charlson имели сопоставимый профиль предсказательной значимости в отношении недостижения адекватной антикоагуляции и развития ишемических инсультов. Однако проведенный ROC-анализ показал, что диагностически значимым критерием для индекса SAMe-TT2R2 является 1 балл, что говорит о невозможности использовать данную шкалу для оценки предполагаемой неадекватной антикоагуляции и прогноза. Индекс коморбидности Charlson показал свое достоверное преимущество в качестве предиктивной шкалы перед индексом SAMe-TT2R2 при отдельной оценке частоты сердечно-сосудистой смерти и суммарной частоты всех тромботических событий. Высокий балл индекса коморбидности Charlson, отражая соматическую тяжесть пациента, свидетельствует о высокой вероятности недостижения адекватной антикоагуляции и определяет прогноз жизни больного.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Кропачева Е.С. — к.м.н., н.с. отдела клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: katekrab@list.ru; тел.: +7(916)676-0695 (автор, ответственный за переписку)
Землянская Оксана Александровна — к.м.н., м.н.с. отдела клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Добровольский Анатолий Борисович. — д.м.н., проф., гл.н.с. отдела клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России
Панченко Елизавета Павловна — д.м.н., проф., рук. отдела клинических проблем атеротромбоза Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России