Аргон-плазменная коагуляция (АПК) — методом аблационной терапии. АПК — наиболее широко изученная методика для аблации недисплазированного пищевода Баррета (ПБ). Это методика является легкой в использовании и позволяет обрабатывать большие площади поверхности пищевода. Аппарат АПК состоит из бесконтактного монополярного зонда высокой частоты, который пропускает электроэнергию сквозь ионизированную плазму газа аргона к ткани-мишени, вызывая коагуляцию поверхности ткани. Аргон-плазменный коагулятор состоит из электрохирургического генератора, объединенного с системой выделения аргона, управляемого микропроцессорами.
Аргон — инертный негорючий газ, доставляемый к месту аблации эндоскопическими зондами. Электричество ионизирует этот газ, формируя токопроводящую плазму. Дистальный наконечник эндоскопа, не доходя 2—5 мм до слизистой оболочки (СО), производит в месте аблации тепловую рану. Глубина раны обычно не превышает 2—3 мм. Потенциальные преимущества этого метода перед лазерными устройствами заключаются в более низкой стоимости и более ограниченной глубине раны. Недостатки АПК связаны с умеренным растяжением желудка вследствие вдувания в желудочно-кишечный тракт аргона. Наиболее частыми осложнениями АПК являются боль за грудиной, дисфагия, эзофагит, стриктура пищевода [1].
Глубина коагуляции зависит от мощности генератора (0—155 Вт, а именно 30—90 Вт для аблации ПБ), объемной скорости потока газа аргона (0,5—7 л/мин, а именно 1—2 л/мин для аблации ПБ), интервала зонд—ткань (2—8 мм) и продолжительности применения (0,5—2,0 с или непрерывно) [2]. При использовании у больных ПБ АПК генерирует белый коагулят либо циркулярно по точкам, для короткого сегмента, либо в виде продольных лент при движении эндоскопа в обратном направлении в процессе его удаления.
Первое сообщение об использовании этого метода опубликовано в 1997 г. F. Dumoulin и соавт. [3]. Скорость газового потока тогда составила 2 л/мин, а мощность — 50 Вт. В этом исследовании плоскоклеточная слизистая оболочка успешно замещала метаплазированный эпителий ПБ, а единственным осложнением были умеренные боли за грудиной. Все пациенты после проведенного лечения подвергались мощной антирефлюксной терапии. Техника проведения коагуляции лучом плазмы аргона была различной. Для деструкции метаплазированного эпителия требовалось от 1 до 10 процедур (в среднем 3) на протяжении 4—6 нед [3, 4]. Некоторые исследователи [5, 6] удаляли измененную СО по кругу. J. Byrne и соавт. в 1998 г. [7] предложили коагулировать пораженные ткани полосами шириной 1 см и длиной 2—4 см, оставляя недеструктированную СО мостиками между деструктированной в надежде избежать формирование стриктур.
Сообщается, что у больных с тяжелой дисплазией, которым противопоказано хирургическое вмешательство, этот метод может быть особенно эффективным [8] наряду с иссечением СО пищевода [9] и фотодинамической терапией [10].
Как мы уже сообщали, J. Byrne в 1998 г. проводил коагуляцию СО лучом плазмы аргона полосками, чередуя участки деструктированной СО с пораженной для того, чтобы предотвратить развитие стриктуры пищевода. При этом потоки аргона проходили через эндоскоп со скоростью 1—3 л/мин. Для предотвращения растяжения желудка поступающий газ аспирировали через запасной канал эндоскопа. При повторном вмешательстве через 4—6 нед оставленные полоски СО ПБ удаляли. В среднем для удаления СО ПБ требовалось от 1 до 7 процедур, что зависело от длины сегмента ПБ [7]. По данным авторов, у всех пациентов получена регрессия ПБ с возобновлением роста плоского неороговевающего эпителия в пределах 2 см от пищеводно-желудочного соединения. Сходные данные получены и другими авторами. Так H. Mork и соавт. в 1998 г. [5] продемонстрировали полное возобновление роста зоны плоского неороговевающего эпителия у 13 из 15 пациентов, леченных с помощью аргоновой плазменной коагуляции, а J. Van Laethem и соавт. в 1998 г. [4] показали полную регрессию ПБ в 81% случаев среди 31 пациента.
В исследовании J. Van Laethem и соавт. в 2001 г. [8] у больных ПБ с дисплазией высокой степени (ДВС) использовали комбинацию аргон-плазменной коагуляционной деструкции и лечения ингибиторами протонного насоса (ИПН) в течение последующих 2 лет. При этом у 10% больных ДВС персистировала, у 10% развился малоинвазивный рак пищевода, а у 50% остались резидуальные метапластические железы без явлений дисплазии на фоне новообразованного плоского эпителия [8].
После проведения АПК различными авторами показана постоянная потребность в подавлении продукции соляной кислоты в желудке. Причем по данным H. Mork и соавт. (1998 г.) [5], назначение невысоких доз ИПН омепразола (20 мг) не приводило к образованию плоского неороговевающего эпителия, однако при удвоении дозы достигнуто возобновление нормальной реэпителизации пищевода. Тем не менее в 30% случаев при этом лечении отмечалось наличие желез кишечного типа, лежащих под плоским неороговевающим эпителием [7]. Отдаленные последствия персистенции этих желез неизвестны. Неясной остается и степень стабильности самого плоского неороговевающего эпителия. Конечно, этому вопросу должны быть посвящены специальные исследования, тем не менее данный феномен обусловливает необходимость разработки протоколов длительного наблюдения за больными ПБ после АПК с целью диагностики неопластической прогрессии.
H. Shulz в 2000 г. использовал аргоновый плазменный поток для коагуляции эпителия Баррета наряду с применением омепразола (по 40 мг 3 раза в сутки) у 73 пациентов с гистологически подтвержденным ПБ. У 69 (94,5%) из этих больных наблюдалась полная регенерация плоского неороговевающего эпителия после 2 сеансов терапии аргоновым плазменным потоком [11]. Следует отметить, что именно этот метод многие авторы считают наиболее эффективным при ПБ. Эта процедура позволяет быстро уничтожить цилиндрический эпителий и возобновить рост нормального эпителия пищевода. Простота использования и относительная дешевизна АПК делают ее дополнительно выгодной. Данный метод характеризуется также высокой безопасностью применения с минимальными побочными эффектами и осложнениями, что позволяет применять АПК и у пациентов с запущенными формами опухолей.
Были оценены краткосрочные и долгосрочные результаты лечения недисплазированного ПБ с помощью АПК.
Краткосрочные результаты, отражающие эффективность применения АПК в комбинации с ИПН у больных с недисплазированным ПБ, показали, что после проведения от 1 до 6 сеансов АПК может быть достигнута полная гистологическая реверсия ПБ в 55—100% случаев [5, 7, 12—16]. У некоторых больных могла также наблюдаться частичная регрессия с существенной редукцией длины ПБ. Более высокая доля успешных попыток наблюдается при модернизации АПК с использованием мощности, установленной в пределах 30—90 Вт, однако при этом отмечается увеличение распространенности стриктур [14, 15].
Эндоскопическая термическая аблация ПБ (61—100%) не всегда ассоциировалась с гистологической реверсией кишечной метаплазии (КМ) (55—100%). Фактически остатки КМ под плоскоклеточной реэпителизацией выявлялись в 0—44% случаев в участках, где по данным эндоскопии произошла реверсия ПБ. По данным некоторых исследований, использование более высокой мощности (приводящей к более глубокому повреждению) и более высоких доз ИПН при АПК может объяснять более низкую распространенность резидуальных желез и тем самым улучшать долговременные результаты реверсии ПБ [17].
R. Ackroyd в 2004 г. в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании показал, что клиническое применение АПК при недисплазированном ПБ способно индуцировать частичную или полную замену КМ плоскоклеточным эпителием, что соответствует I уровню доказательности. Авторы сравнивали группу больных, получивших лечение с помощью АПК, с группой пациентов, которые находились под наблюдением после хирургического лечения. В целом через 1 год полная аблация была достигнута в 63% случаев в группе АПК и в 15% случаев в группе наблюдения (р<0,01). Ни у одного из этих больных не было дисплазии на завершающей стадии наблюдения. Следует отметить, что в этой группе пациентов отмечена редукция частоты углубления желез между 1-м месяцем и 1-м годом их наблюдения (данные противоположны тем, которые получены после применение АПК без хирургической фундопликации) [18]. Ясно, что эта область заслуживает большего количества исследований, так как она может стать одной из немногих показаний к эндоскопической аблации недисплазированной КМ [17].
Осложнения термической аблации (АПК) включают дискомфорт в грудной клетке и дисфагию, которые встречаются очень часто. Иногда могут возникать тяжелые осложнения, которые включают стриктуру, лихорадку, кровотечение или даже перфорацию и смерть (последние два зафиксированы только при АПК) [5, 12, 13, 19—23]. В случае, если использовалась АПК, стриктура была обусловлена более высокой мощностью и обычно являлась следствием 1—3 баллонных дилатаций. По данным одного исследования, довольно часто выявлялась лихорадка с плевральными выпотами, которая могла быть обусловлена микроперфорациями [14]. Перфорации (n=5) были наиболее серьезным осложнением; 2 из них успешно разрешены с помощью консервативного лечения и парентерального питания, в 3 случаях потребовались торакотомии и дренирование, при этом 2 больных умерли после операции [7, 12, 14]. Это, конечно, главное осложнение данной методики, которое с трудном может быть оправдано у тех больных с недисплазированным ПБ, у которых эндоскопический контроль является эффективным. Это одна из причин, почему стандартное использование термической аблации должно быть исключено у больных данной группы до тщательного проспективного исследования, одобренного локальными этическими комитетами [17].
Отдаленные результаты были не совсем утешительны, поскольку сопровождались рецидивом КМ с позитивными биоптатами в пределах 0—68% случаев, при выполнении эндоскопического исследования в процессе наблюдения пациентов после успешного лечения. M. Kahaleh и соавт. в 2002 г. [16], исследовавшие 39 больных со средним сроком наблюдения 36 мес (диапазон от 12 до 46 мес), чтобы идентифицировать прогностические факторы ремиссии ПБ. Результаты многофакторного анализа свидетельствовали, что короткий сегмент ПБ и нормализация кислотопродукции при лечении ИПН по данным суточного рН-мониторирования, являются единственными независимыми предикторами, поддерживающими реэпителизацию [16]. Недавно сообщено о более благоприятных исходах при среднем сроке наблюдения 51 мес (диапазон от 9 до 85 мес) после АПК аблации с рецидивом КМ, оцененном в 3% ежегодно [24].
Ранее в предыдущих исследованиях уже сообщалось, что длина ПБ — прогностический фактор; очевидно, что короткий участок КМ легче поддается реверсии, чем длинный участок. Неполная эндоскопическая реверсия с персистенцией резидуальных скрытых желез может действительно быть ответственной за ранний рецидив ПБ. Адекватное и оптимальное подавление кислотопродукции, которое достигается при использовании высоких доз ИПН (омепразол 60—120 мг/сут), не продемонстрировали почти полное отсутствие рецидивов ПБ [4, 15, 16, 18, 24]. В исследовании M. Kahaleh и соавт. в 2002 г. [16] показано, что у больных с нормальными результатами рН-мониторинга рецидивы возникали реже, чем у пациентов с патологическими результатами (12,5% против 83%) при приеме ИПН.
K. Basu и соавт. в 2002 г. [23] наблюдали более высокий процент рецидивов ПБ у больных, которые сократили прием ИПН. Это свидетельствует о том, что как только достигнута реверсия ПБ, должно осуществляться пожизненное лечение высокими дозами ИПН, чтобы избежать рецидивов. Однако заслуживает внимания, что иногда у пациентов с нормальными показателями рН-мониторинга, принимающих ИПН, могут развиваться рецидивы. Действительно, и кислотный, и желчный рефлюкс у больных значительно выше ПБ, чем в контрольной группе или у больных с гастроэзофагеальнoй рефлюксной болезнью [25]. Следует отметить, что тенденция к развитию более тяжелого желчного рефлюкса наблюдалась у больных с персистентным ПБ на завершающей стадии лечения [23]. Это подчеркивает, что кислотный рефлюкс — не единственный фактор, который нужно рассмотреть при поиске методики, воздействующей на исходы такой терапии. Необходимо также отметить, что иммуногистохимическая экспрессия р53 — потенциального биомаркера онкогенеза, при ПБ остается неизменной после аблации в новой плоскоклеточной СО [26].
Другое беспокойство по поводу термической аблации — описание двух случаев аденокарциномы, возникшей под плоскоклеточной реэпителизацией [27]. Эта аденокарцинома может прогрессировать в процессе наблюдения из резидуальных скрытых желез и может быть пропущена при стандартной контрольной биопсии. Это открытие имеет значение при рассмотрении высокого процента резидуальных скрытых желез после лечения и рецидивов КМ при длительном наблюдении. После наблюдения 173 и 280 пациентов ежегодно [12, 24] не наблюдали развитие дисплазии или аденокарциномы в группе пациентов с недисплазированным ПБ, получивших лечение. Это позволяет предположить потенциальную пользу такого лечения по сравнению с распространенностью рака у пациентов с нелеченным ПБ. M. Kahaleh и соавт. в 2002 г. [16] при длительном наблюдении обнаружили две аденокарциномы, что представляет распространенность, сходную с той, которая наблюдалась в общей популяции больных с ПБ, не подвергшихся аблационной терапии. Это свидетельствует о том, что контроль и прицельная биопсия не только не могут быть отменены, но даже становятся более трудными после лечения, так как повреждение может быть закрыто плоскоклеточным эпителием. Это также подвергает сомнению конечную цель такой аблационной терапии: предотвращение рака [17].
Рентабельность метода лечения не изучалась, но весьма сомнительна. Если лечение успешно у каждого больного, средняя стоимость 3 эндоскопических сеансов терапии будет немалой. Кроме того, должна рассматриваться стоимость лечения потенциальных осложнений, которая может быть очень высока. Кроме того, пожизненная поддерживающая терапия высокими дозами ИПН резко увеличивает стоимость этой аблационной методики. Рентабельность могла бы быть выровнена, если бы отсутствовала необходимость дальнейшего наблюдения. В настоящее время доступные данные свидетельствуют о том, что термическая аблация характеризуется весьма высокой стоимостью программ наблюдения в случае недисплазированного ПБ и связана с большим количеством потенциальных осложнений без какого-либо явного клинического преимущества перед другими [17].
Несмотря на то что тепловая аблационная терапия эпителия ПБ широко изучалась при недисплазированном ПБ, в настоящее время нет никаких доказательств, поддерживающих ее потенциальное стандартное использование в этих случаях. Имеются, однако, некоторые скрытые показания, которые заслуживают дальнейшего исследования, например, деструкции ПБ после хирургической фундопликации (или эндоскопического лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) и деструкции КМ, связанной с дисплазией низкой степени. Отдаленные результаты (со специальной фокусировкой на развитие ДВС или рака) у всех больных, включенных в это исследование, имели бы также огромный интерес [17].