Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Коробка В.Л.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону

Пак Е.С.

ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия;
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Пасечников В.Д.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет», Ставрополь, Россия

Кострыкин М.Ю.

ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия

Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия

Авторы:

Коробка В.Л., Пак Е.С., Пасечников В.Д., Кострыкин М.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4): 11‑21

Просмотров: 1523

Загрузок: 35

Как цитировать:

Коробка В.Л., Пак Е.С., Пасечников В.Д., Кострыкин М.Ю. Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4):11‑21.
Korobka VL, Pak ES, Pasechnikov VD, Kostrykin MYu. Compensation of HCV-associated decompensated cirrhosis treated with modern direct-acting antiviral agents. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2019;8(4):11‑21. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05111

?>

Декомпенсация цирроза печени, ассоциированного с вирусом гепатита С (hepatitis C virus — HCV), является основным показанием для трансплантации печени в Западной Европе в последние 20 лет [1]. В частности, в Италии, Испании высокая распространенность HCV в общей популяции [2, 3] обусловливает рост декомпенсированного цирроза печени, ассоциированного с HCV, и гепатоцеллюлярной карциномы [4]. Потребность в трансплантации печени в Российской Федерации значительно превышает трансплантационную активность. Так, в 2018 г. в листе ожидания трансплантации печени состояли 1830 человек, 505 пациентам в том же году выполнена трансплантация печени (3,4 на 1 млн населения) [5]. С внедрением в клиническую практику новых противовирусных средств безынтерфероновой терапии — высокоэффективных и безопасных препаратов прямого противовирусного действия — появились результаты, свидетельствующие о полезности данного подхода к лечению традиционно трудных пациентов — больных с декомпенсированным циррозом печени [6—8]. В частности, сообщается о значительном улучшении функции печени, выразившемся в снижении индексов MELD (model for end-stage liver disease) и Child—Turcotte—Pugh у 2 из 3 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, получавших препараты прямого противовирусного действия [9, 10]. Предложено назвать это состояние «рекомпенсацией цирроза печени» [11]. Рекомпенсация цирроза печени характеризуется улучшением и даже исчезновением цирротических осложнений — асцита [12], снижением уровня портальной гипертензии [13]. Рекомпенсация цирроза печени позволяет некоторым пациентам избежать трансплантации посредством исключения больных из листа ожидания — делистинга [11, 14—18]. A. Aravinthan и соавт. [19] сформулировали понятие «рекомпенсация цирроза печени». По их мнению, рекомпенсация является клиническим диагнозом, характеризующимся отсутствием отечно-асцитического синдрома или печеночного гидроторакса, несмотря на прекращение приема диуретиков, а также отсутствием признаков печеночной энцефалопатии без профилактического приема препаратов, направленных на ее купирование. Одним из важных критериев рекомпенсации цирроза печени является снижение индексов MELD (достижение целевого значения 15 баллов и менее) и Child—Turcotte—Pugh. Диагноз «рекомпенсация цирроза» предполагает устойчивое состояние компенсации функции печени в течение как минимум 6 мес с принятием заключения двумя гепатологами об исключении из листа ожидания трансплантации [19].

Цель исследования — оценить эффективность терапии препаратами прямого противовирусного действия больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV.

Нами проведен ретроспективный анализ результатов лечения 42 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV. Пациенты включены в лист ожидания трансплантации печени Центра хирургии и координации донорства ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» в период с 2015 по 2019 г. Для проведения анализа получено одобрение этического комитета при ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница».

Критерии включения больных с циррозом печени, ассоциированным с HCV, в лист ожидания трансплантации печени: безуспешность или отсутствие предшествующей терапии; развитие отечно-асцитического синдрома или печеночного гидроторакса; индекс MELD, равный или больше 16 баллов; индекс Child—Turcotte—Pugh, равный или больше 7 баллов. Дополнительные критерии: указание на наличие в прошлом спонтанного бактериального перитонита, проявления которого купированы назначением антибиотиков; наличие гепаторенального синдрома, печеночной энцефалопатии, варикозных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Критерии исключения: выраженная легочно-сердечная патология; продолжающийся прием алкоголя; гепатоцеллюлярная карцинома; острая печеночная недостаточность; поликистоз печени; амилоидоз. Дополнительные критерии исключения: распространенный тромбоз воротной вены и ее магистральных притоков; синдром Бадда—Киари; синдром синусоидальной обструкции; рецидивирующий холангит при первичном склерозирующем холангите; включение в лист ожидания для ретрансплантации или с предшествующими трансплантациями других органов.

Исследование проводилось в двух группах больных по типу «случай — контроль». Конечные точки исследования: 1) достижение устойчивого вирусологического ответа на терапию препаратами прямого противовирусного действия; 2) снижение индексов MELD (достижение целевого значения 15 баллов и менее) и Child—Turcotte—Pugh. В группу «случай» вошли 10 взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, включенные в лист ожидания и в последующем выбывшие из него вследствие развития рекомпенсации. Основанием для делистинга пациентов стали критерии, изложенные ранее [18]. В группу «контроль» включены 32 пациента с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, у которых в результате лечения развилась субкомпенсация функции печени.

Обследование больных обеих групп на момент регистрации в листе ожидания включало скрининг и диагностику инфекции вируса гепатита В (hepatitis В virus — HBV) и HCV (определение вирусной нагрузки, генотипа). Всем пациентам проводилась эластография, некоторым — биопсия печени и анализ асцитической жидкости. Клинические исследования крови и мочи, биохимические исследования, исследования параметров гемостаза, расчет оригинального и усовершенствованного индексов — MELD [20] и MELD-Na [21], индекса печеночной энцефалопатии (The West Haven criteria) [22], индекса коморбидности Charlson [23] проводили перед включением в лист ожидания трансплантации печени, а также в динамике лечения.

Больным обеих групп с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, проводили терапию препаратами прямого противовирусного действия (комбинация софосбувира, даклатасвира и рибавирина) в течение 12 нед. Если были противопоказания к приему рибавирина, продолжительность терапии препаратами софосбувир/даклатасвир составляла 24 нед. Контролем элиминации вируса являлось достижение устойчивого вирусологического ответа.

Патогенетическая терапия для больных обеих групп включала неселективный b-блокатор (карведилол), мочегонные средства. В целях купирования проявлений явной печеночной энцефалопатии использовали комбинацию, включающую назначение рифаксимина, лактулозы (внутрь) в сочетании с L-орнитин-L-аспартатом (внутривенно). Оперативному лечению — наложению TIPS (трансъюгулярное портосистемное шунтирование) и азигопортальному разобщению (АПР, патент РФ № 2412657) по оригинальной методике [24] в целях профилактики рецидива кровотечений из варикозных узлов желудка и пищевода подвергнуты некоторые пациенты обеих групп.

Непрерывно обновляющаяся электронная база данных Центра хирургии и координации донорства ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница» явилась источником для получения и последующего статистического анализа демографических, клинических и лабораторных данных пациентов сравниваемых групп.

Для статистического анализа полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistica, версия 21. Нормальность распределения полученных данных проверяли с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. В случае выборок с нормальным распределением данные представлены средними арифметическими величинами (М) и стандартным отклонением (SD) с определением 95% доверительного интервала (ДИ). Статистическая значимость различий между сравниваемыми переменными в случае нормального распределения определялась по t-критерию Стьюдента. В отсутствие нормального распределения полученных данных использовали непараметрические критерии: Уилкоксона — для парных сравнений зависимых переменных, Манна—Уитни (U-критерий), χ2 Пирсона — для сравнения независимых переменных. Количественные показатели в выборках с распределением, отличным от нормального, представляли в виде медианы и интерквартильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для качественных данных рассчитывали частоты и доли (%). Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при условии вероятности ошибки менее 0,05 (p<0,05).

Пациенты с рекомпенсацией цирроза печени в результате гепатита, вызванного HCV, представлены 5 (50%) мужчинами и 5 (50%) женщинами со средним возрастом на момент включения в лист ожидания 44,8±9,54 года. Индекс массы тела при включении в лист ожидания составил 25,97±3,42 кг/м2. Среднее пребывание в листе ожидания составило 34±14 мес. Индекс MELD на момент включения больных в лист ожидания в 9 (90%) случаях был менее 20 баллов, в 1 (10%) случае — 21,9 балла. Гепаторенальный синдром обнаружен у 20% пациентов. Диагноз явной печеночной энцефалопатии установлен в 90% случаев, скрытой печеночной энцефалопатии — в 10% случаев. У 7 (70%) больных установлен класс C, у 3 (30%) — класс B по классификации Child—Turcotte—Pugh. Индекс коморбидности Charlson составил 7,4±2,5 пункта из 46. В группе рекомпенсации цирроза печени в результате гепатита, вызванного HCV, 9 пациентам с генотипами 1а (2 человека) и 1b (7 человек) проведена терапия препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) в течение 6 мес без дополнительного назначения рибавирина. Устойчивый вирусологический ответ получен во всех случаях. У 1 пациента с генотипом 1b через 2 года после проведения курса терапии пегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином 1200 мг/сут в течение 12 мес развился рецидив инфекции. Последующий повторный курс терапии препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) в течение 6 мес обусловил достижение устойчивого вирусологического ответа у этого пациента.

Группу пациентов с субкомпенсацией (находящихся в листе ожидания) составили 32 человека со средним возрастом на момент включения в лист ожидания 52,28±7,68 года. Индекс массы тела при включении в лист ожидания составил 26,66±4,97 кг/м2. Среднее пребывание в листе ожидания составило 17±10 мес. Индекс MELD на момент включения больных в лист ожидания в 56,25% случаев был менее 20 баллов, в 34,38% случаев — от 20 до 24 баллов, в 9,38% случаев — от 25 до 31 балла. Гепаторенальный синдром обнаружен у 46,88% пациентов. Диагноз явной печеночной энцефалопатии установлен в 90,63% случаев, скрытой — в 9,38% случаев. У 28 (87,51%) пациентов выявлен цирроз печени, ассоциированный с HCV. У 4 пациентов декомпенсированный цирроз печени имел смешанную этиологию. У 1 пациента обнаружена микст-инфекция (HCV, HBV и вирус гепатита D — hepatitis delta virus, HDV), у 1 пациента — комбинация вирусов (HBV+HDV), у 1 пациента — цирроз печени в результате HCV-инфекции в сочетании с аутоиммунным гепатитом и еще у 1 пациента — цирроз печени в результате HCV-инфекции в сочетании с первичным билиарным циррозом. У 27 (84,38%) больных циррозом печени установлен класс C, у 5 (15,63%) больных — класс B по классификации Child—Turcotte—Pugh. Индекс коморбидности Charlson составил 9,59±2,23.

Не получали противовирусную терапию в связи с тяжестью состояния 4 (12,5%) пациента с циррозом печени HCV этиологии данной группы.

Противовирусную терапию получали 28 (87,51%) пациентов с циррозом печени, ассоциированным с HCV. Из этого числа 1 пациент получил курс противовирусной терапии препаратами пегилированный интерферон + рибавирин в течение 12 мес; достигнут устойчивый вирусологический ответ. У 19 (90,48%) пациентов получен устойчивый вирусологический ответ после лечения в течение 6 мес препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) без рибавирина. Препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) + рибавирин пролечены 7 пациентов в течение 3 мес. У 2 пациентов режим приема рибавирина — 1000 мг/сут, у 5 — 1200 мг/сут. В связи с развитием признаков декомпенсации цирроза печени у 2 пациентов рибавирин отменен на 2-м и 3-м месяцах терапии. Несмотря на это обстоятельство, в обоих случаях получен устойчивый вирусологический ответ. Устойчивый вирусологический ответ получен у 2 пациентов: с циррозом печени с микст-инфекцией (HBV+HDV+HCV) и циррозом печени смешанной этиологии (HCV + аутоиммунный гепатит). Оба пациента получали комбинированную терапию препаратами прямого противовирусного действия (софосбувир + даклатасвир) без рибавирина в течение 6 мес. Пациент с циррозом печени, ассоциированным с микст-инфекцией, получал дополнительно энтекавир в дозе 1 мг/сут в течение 12 мес, а пациент с циррозом печени смешанной этиологии — азатиоприн 50 мг/сут в течение 6 мес.

По частоте генотипов вирусного гепатита С в группе субкомпенсации цирроза печени больные распределились следующим образом: 1а — 9 пациентов, 1b — 17 пациентов, 2а — 2 пациента, 3а — 2 пациента, 3b — 1 пациент.

При проверке распределения полученных данных с использованием критерия Колмогорова—Смирнова нормальному распределению соответствовали показатели возраста пациентов, количества лейкоцитов и тромбоцитов, концентрации альбумина, креатинина, Na, индексы MELD, MELD-Na, индекс массы тела, индекс коморбидности Charlson, которые анализировались с помощью параметрической статистики.

Все остальные показатели (степень печеночной энцефалопатии, частота женского пола, индекс Child—Turcotte—Pugh) не соответствовали нормальному распределению, для их анализа использовались непараметрические методы статистики (U-критерий Манна—Уитни, χ2 Пирсона).

В табл. 1, 2

Таблица 1. Сравнительная характеристика показателей у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания трансплантации печени (нормальное распределение полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD.
Таблица 2. Сравнительная характеристика показателей пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания трансплантации печени (отсутствие нормального распределения полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й; 75-й процентили) или в виде абсолютных и относительных (%) частот.
представлены данные демографических, клинических, лабораторных показателей, индексов (индекс массы тела, коморбидности) у больных с рекомпенсацией (n=10) и субкомпенсацией цирроза печени (n=32).

Нами проведено сравнение показателей функции печени и индексов в динамике терапии (сравнение данных, полученных на момент включения в лист ожидания, и данных, полученных после терапии). В табл. 3 представлена

Таблица 3. Сравнительная характеристика лабораторных показателей пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени до и после проведенного лечения (нормальное распределение полученных результатов) Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения M±SD.
динамика показателей, имеющих нормальное распределение. На рис. 1 показана
Рис. 1. Индекс MELD в динамике терапии у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени. Вертикальная черта на боксплоте — медиана значений, верхняя от медианы часть боксплота представлена 75% квартилями, нижняя — 25% квартилями, размах значений (минимум — максимум) представлен 95% ДИ.
динамика показателя MELD, а на рис. 2 ***
Рис. 2. Индекс Child—Turcotte—Pugh в динамике терапии у пациентов с рекомпенсацией и субкомпенсацией цирроза печени. Приведены средние значения индекса, размах значений (минимум — максимум) представлен величинами стандартного отклонения.
динамика показателя Child—Turcotte—Pugh.

У больных с рекомпенсацией цирроза печени показатели количества лейкоцитов, тромбоцитов, концентрации альбумина в плазме крови, Na в крови оказались статистически значимо выше, чем у больных с субкомпенсацией цирроза печени на момент включения пациентов в лист ожидания трансплантации печени. Показатели международного нормализованного отношения, щелочной фосфатазы, креатинина, билирубина, индексов MELD и MELD-Na, индекса коморбидности Charlson у больных с рекомпенсацией цирроза печени на момент включения в лист ожидания также были статистически значимо ниже тех же показателей у больных с субкомпенсацией цирроза печени. Больные группы «рекомпенсация» были статистически значимо моложе больных группы «субкомпенсация».

Таким образом, группа больных с рекомпенсацией цирроза печени, ассоциированного с HCV, представлена лицами, статистически значимо отличающимися по возрасту, имеющими меньшие индексы коморбидности, MELD и MELD-Na. По рекомендациям EASL (European Association for the Study of Liver), лечение пациентов в период ожидания трансплантации печени имеет две цели: предупреждение инфицирования трансплантата посредством достижения эрадикации HCV из организма и стабилизацию или улучшение функции печени перед трансплантацией [25]. Следует подчеркнуть, что терапия HCV-инфекции у больных с декомпенсированным циррозом печени проводилась в специализированном центре, с тщательным мониторированием показателей функции печени, с сохранением доступа больных к трансплантации печени в случае прекращения терапии, вызванного возможным ухудшением или декомпенсацией во время ее проведения, что также соответствует рекомендациям EASL [25]. У 90% наших больных с рекомпенсацией цирроза печени перед проведением терапии препаратами прямого противовирусного действия индекс MELD был менее 20 баллов, лишь у 1 (10%) пациента он превышал 20 баллов. Это также соответствует рекомендациям EASL по лечению пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, в период, предшествующий ее трансплантации. В рекомендациях отмечено, что терапия больным с индексом MELD менее 18—20 баллов должна быть проведена до трансплантации печени, инициирована как можно раньше в целях завершения полноценного курса лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа с оценкой влияния на функцию печени, поскольку значительное улучшение может обусловить делистинг пациентов в отдельных случаях [25].

На момент включения в лист ожидания у 56,25% пациентов с субкомпенсацией цирроза печени индекс MELD был менее 20 баллов, у 34,38% — от 20 до 24 баллов, у 9,38% — от 25 до 31 балла. Тем не менее мы приняли решение о проведении терапии пациентам, инфицированным HCV, основываясь на допущении в рекомендациях EASL [25]. В этом документе указано, что «ожидающие трансплантацию печени пациенты с декомпенсированным циррозом печени без гепатоцеллюлярной карциномы, с индексом MELD, равным или более 18—20, могут быть подвергнуты терапии до трансплантации, в случае если время ожидания трансплантации превышает 6 мес» [25]. Это положение полностью соответствует ситуации в нашем центре, поскольку дефицит донорской печени обусловливает длительное нахождение пациентов в листе ожидания трансплантации.

Поскольку рекомендованные режимы терапии препаратами прямого противовирусного действия, основанные на комбинации софосбувира и ингибиторов NS5A (софосбувир+ледипасвир и софосбувир+велпатасвир), не зарегистрированы и, соответственно, не разрешены к применению в России, мы воспользовались рекомендациями EASL-2018 [25]. Данные рекомендации позволяют в отсутствие возможности применения этих комбинаций воспользоваться приемлемой доступной опцией — комбинацией софосбувира с даклатасвиром [26].

Мы строго придерживались рекомендаций EASL-2018 и EASL-2016 не использовать ингибиторы протеаз в терапии декомпенсированных заболеваний печени [25, 26], поскольку известно токсическое влияние этого класса современных средств на функцию печени [27].

Ранее, до включения в лист ожидания, несколько пациентов обеих групп в нашем исследовании были пролечены в других клиниках комбинациями препаратов — пегилированного интерферона и софосбувира, интерферона и рибавирина. Поскольку у данных пациентов на момент включения их в лист ожидания трансплантации печени развился рецидив инфекции, мы подвергли их повторному лечению комбинацией софосбувир + даклатасвир в сочетании с рибавирином, получив устойчивый вирусологический ответ во всех случаях.

Наиболее сложной с точки зрения терапии была группа больных с субкомпенсацией цирроза печени, поскольку у большинства пациентов определялась микст-инфекция или комбинация HCV и аутоиммунных заболеваний.

Мы считаем, что развитие рекомпенсации цирроза печени у 10 (23,8%) из 42 больных обусловлено не только достижением устойчивого вирусологического ответа у пациентов обеих групп, но и комбинированной терапией, включавшей назначение мочегонных средств и карведилола, лечение печеночной энцефалопатии. К не менее важным компонентам комбинированной терапии следует отнести и наложение TIPS, а также проведение азигопортального разобщения по оригинальной методике, эндоскопического лигирования вен пищевода.

Мониторирование основных параметров функции печени в ходе лечения показало положительную динамику показателей у больных с рекомпенсацией цирроза печени и отсутствие таковой у больных с субкомпенсацией. Так, у больных с рекомпенсацией цирроза печени противовирусная терапия обусловила развитие устойчивого вирусологического ответа в 100% случаев, что сопровождалось статистически значимым снижением индексов MELD, индекса Child—Turcotte—Pugh. Помимо этого, у больных данной группы отмечено статистически значимое снижение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, международного нормализованного отношения, Na, повышение уровней тромбоцитов и лейкоцитов в крови. У некоторых больных с субкомпенсацией индекс MELD незначительно снизился, у некоторых — остался без изменений или даже повысился, что в целом не обусловило его существенного изменения у пациентов этой группы после проведенной терапии.

Наши данные сходны по своим основным результатам с зарубежными исследованиями. Так, с помощью программы «раннего доступа» в Великобритании пролечены пациенты с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, имеющие 1-й генотип. Использовались 2 режима терапии препаратами прямого противовирусного действия: софосбувир + ледипасвир и софосбувир + даклатасвир в течение 12 нед с назначением или без назначения рибавирина [12]. После 12 нед терапии в режиме софосбувир + ледипасвир без рибавирина у 85% пациентов развился устойчивый вирусологический ответ; при использовании того же режима с добавлением рибавирина — у 91%. После использования комбинации софосбувир + даклатасвир без рибавирина в течение 12 нед развитие устойчивого вирусологического ответа отмечено в 50% случаев, использование того же самого режима с добавлением рибавирина обусловило развитие устойчивого вирусологического ответа в 88% случаев. Однако у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных генотипом 3 HCV, устойчивый вирусологический ответ достигнут только в 60% случаев после 12 нед терапии препаратами софосбувир + даклатасвир без рибавирина. В случае использования того же самого режима в сочетании с рибавирином устойчивый вирусологический ответ достигнут в 71% случаев [12]. Это исследование «реальной клинической практики» показало, что примерно у 30% пациентов после 12 нед терапии индекс MELD улучшился (снизился), примерно у такого же количества — остался без изменений и еще у такого же количества — ухудшился (увеличился). Последовавший после окончания терапии 12-недельный период мониторирования показал статистически значимое снижение эпизодов декомпенсации в этот период у пациентов, пролеченных препаратами прямого противовирусного действия, по сравнению с непролеченными, за исключением подгруппы пациентов, у которых базовый индекс MELD был равен или более 15 баллов. Уровень новой декомпенсации функции печени у пациентов с рекомпенсацией цирроза печени был статистически значимо ниже у пролеченных пациентов, чем у непролеченных (4 и 10% соответственно) [12]. Последующее долгосрочное наблюдение за пациентами этих же групп подтвердило клиническую эффективность анти-HCV-терапии у больных с декомпенсированным циррозом печени [6].

Ряд исследований проведены с целью определить, как влияет достижение устойчивого вирусологического ответа в период до трансплантации печени на возможность делистинга пациентов. В многоцентровом европейском исследовании реальной клинической практики пациентам с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, назначена терапия препаратами прямого противовирусного действия с медианой в 52 (33—67) нед. Трансплантация проведена 40% пациентов, 20% пациентов покинули лист ожидания трансплантации печени (делистинг), и 13% остались в листе ожидания трансплантации печени. Авторы отметили, что делистинг более вероятен при низком уровне показателя MELD; динамика этого показателя эволюционировала с 15,5 до 14 баллов (p=0,0008) в течение 24 нед от начала лечения [16]. Пациенты с делистингом наблюдались в течение последующих 58 нед как минимум. У 30,9% пациентов с делистингом средние значения индексов Child—Turcotte—Pugh и MELD оказались 5,5 и 9 баллов соответственно. Повторно включены в лист ожидания трансплантации 4 пациента (релистинг); у 3 из 4 пациентов развилась гепатоцеллюлярная карцинома, у 1 — асцит. У 13% из 70 пациентов с трансплантацией печени наступила смерть [28]. Сходные результаты получены во французском когортном исследовании, включающем 18 центров трансплантации, с периодом наблюдения до 68 (12—95) нед. Авторы установили, что 18% пациентов выведены из листа ожидания (делистинг), у 16% констатировано улучшение [29]. В испанском исследовании у 24% пациентов развилось клиническое улучшение после терапии препаратами прямого противовирусного действия, обусловившее делистинг; индекс MELD у этой когорты пациентов до начала терапии был менее 20 баллов [30].

В нескольких исследованиях показано, что элиминация HCV из организма пациентов с декомпенсированным циррозом печени и портальной гипертензией привела к снижению уровня фиброза и портальной гипертензии [31—33], статистически значимому снижению градиента HVPG (hepatic venous pressure gradient) [13, 33]. Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, препаратами прямого противовирусного действия (омбитасвир + паритапревир + дасабувир + рибавирин) привело к развитию устойчивого вирусологического ответа в 91% случаев, развитию рекомпенсации цирроза печени в 51% случаев [34]. Эти данные в целом подтверждают наши выводы о возможности развития рекомпенсации после успешного проведения антивирусной терапии у больных с декомпенсированным циррозом.

Таким образом, достижение рекомпенсации больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, является реальной целью терапии. Однако развитие статуса «рекомпенсация цирроза печени» предполагает длительное динамическое наблюдение за этой когортой пациентов. Установлено, что у некоторых пациентов через 2 года после достижения рекомпенсации возможна повторная декомпенсация или даже развитие гепатоцеллюлярной карциномы, что является основанием для релистинга [28]. В настоящее время мы мониторируем состояние наших пациентов с развившейся рекомпенсацией и делистингом — до настоящего времени не выявлены случаи развития гепатокарциномы или повторной декомпенсации.

Мы полагаем, что развитие рекомпенсации цирроза печени вследствие комбинированной терапии у наших пациентов связано и с тем обстоятельством, что исходно (на момент включения пациентов в лист ожидания) у пациентов этой группы показатели MELD были статистически значимо ниже, чем у пациентов с субкомпенсацией цирроза печени. Установлено, что низкие показатели MELD при включении пациентов в лист ожидания увеличивали вероятность развития рекомпенсации, а высокие показатели MELD, напротив, снижали вероятность ее развития для больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, получавших противовирусную терапию, и с декомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии [11, 16]. Следует отметить, что достижение устойчивого вирусологического ответа у больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV, не всегда коррелирует с развитием улучшения (рекомпенсации). Так, в исследовании SOLAR лечение декомпенсированного цирроза печени, ассоциированного с HCV, препаратами прямого противовирусного действия (комбинация препаратов софосбувир и ледипасвир ± рибавирин) в течение 12 и 24 нед обусловило улучшение показателей MELD у 60% пациентов, а у 20% вызвало ухудшение и увеличение индекса MELD [35, 36]. Улучшение показателей MELD у больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с HCV (53% пациентов с Child—Turcotte—Pugh B градации и 27% пациентов с Child—Turcotte—Pugh С градации), под влиянием терапии (комбинация софосбувира, даклатасвира и рибавирина) в течение 12 нед показано в исследовании ALLY-1 [37].

Результаты нашего исследования показали, что у некоторых больных с декомпенсированным циррозом печени, ассоциированным с вирусом гепатита C, есть условия для развития рекомпенсации цирроза печени и последующего делистинга. Это обстоятельство очень важно для центров пересадки печени, так как во всем мире и в России существует проблема донорских органов. Следовательно, делистинг пациентов позволяет в условиях дефицита органа для пересадки печени сделать ее тем пациентам, у которых нет шансов на развитие рекомпенсации или субкомпенсации. Безусловно, развитие рекомпенсации, субкомпенсации и декомпенсации со смертельным исходом позволяет предположить существование «критических точек возврата и невозврата». Развитие рекомпенсации предполагает сохранение структурных изменений, вызванных циррозом печени, и требует последующего динамического контроля состояния пациентов вне листа ожидания. В случае развития декомпенсации или гепатоцеллюлярной карциномы таких больных необходимо повторно включать в лист ожидания трансплантации печени.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.К., В.П.

Сбор и обработка материала — В.К., Е.П., М.К.

Статистическая обработка — Е.П., В.П.

Написание текста — Е.П., В.П.

Редактирование — В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Коробка В.Л. — https://orcid.org/0000-0003-3205-4647

Пак Е.С. — https://orcid.org/0000-0002-9552-2666

Пасечников В.Д. — https://orcid.org/0000-0003-2280-3931; e-mail: passetchnikov@mail.ru

Кострыкин М.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-8310-8732

Автор, ответственный за переписку: Пасечников В.Д. — e-mail: passetchnikov@mail.ru

Коробка В.Л., Пак Е.С., Пасечников В.Д., Кострыкин М.Ю. Развитие рекомпенсации у больных HCV-ассоциированным декомпенсированным циррозом печени после терапии современными препаратами прямого противовирусного действия. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(4-5):11-21. https://doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05111

Литература

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail