Введение
Хронический вирусный гепатит С (ХГС) относится к разряду социально значимых заболеваний и является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире. Это обусловлено прежде всего тяжелыми исходами этой инфекции в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Тяжелые последствия, развивающиеся вследствие вирусных гепатитов, приводят к потере трудоспособности, инвалидизации и смерти. В среднем цирроз печени формируется у каждого пятого больного через 20—25 лет, а на фоне цирроза у 5—10% больных развивается рак печени. Важно подчеркнуть, что наибольший удельный вес среди больных с ХГС приходится на возрастную группу 20—39 лет, т. е. на молодое трудоспособное население.
ХГС ассоциируется с тяжелым экономическим бременем для систем здравоохранения во всем мире. По данным группы отечественных авторов [1], этот показатель для России в 2015 г. составил 29 млрд руб. В 2012 г. группой американских исследователей были получены данные по оценке стоимости оказания медицинской помощи пациенту с ХГС в зависимости от стадии поражения печени (рис. 1).
Согласно одной из прогностических моделей, при сохраняющихся объемах медицинской помощи частота тяжелых исходов ХГС в виде цирроза печени, смерти от причин, связанных с заболеванием печени и случаев трансплантации, будет неуклонно нарастать с достижением пика к 2030 г. [3]. К указанному моменту времени в США в популяции пациентов с ХГС ожидается 38 600 случаев цирроза печени, 3200 случаев трансплантации печени и 36 100 случаев смерти от причин, связанных с поражением печени.
Необходимо также отметить, что в настоящее время работа по созданию вакцины от вируса гепатита С (ВГС) не увенчалась успехом в силу высокой изменчивости вируса и, следовательно, возможности специфической профилактики этого заболевания отсутствуют во всем мире.
С учетом вышесказанного высокоэффективное противовирусное лечение пациентов, страдающих ХГС, имеет ключевое значение как для предотвращения тяжелых исходов заболевания, облегчения экономического бремени, связанного с ним, так и для профилактики дальнейшего распространения ВГС среди населения различных стран мира.
В течение практически двух десятилетий, с начала 90-х годов и до 2011 г., единственной доступной схемой лечения пациентов с ХГС являлась либо монотерапия препаратами интерферона-альфа (ИФН), либо комбинация различных форм ИФН («короткого» или пегилированного) с рибавирином. На рис. 2 представлена
В РФ первые ПППД, относящиеся к ингибиторам протеазы NS¾A (телапревир и боцепревир), были зарегистрированы в 2011 г. Эти препараты позволили добиваться СВО более чем у 70% больных с генотипом 1 ВГС, но отличались проблемной переносимостью и использовались исключительно в комбинации с ПЭГ-ИФН и рибавирином [8]. В последующие годы в России регистрировали усовершенствованные ПППД следующих поколений, и в настоящее время в распоряжении практической медицины имеется обширный арсенал средств для лечения пациентов с ХГС. Так, при генотипе 1 ВГС может быть использована как интерферон-содержащая (ПЭГ-ИФН + рибавирин + симепревир), так и безинтерфероновая терапия (викейра пак, гразопревир, даклатасвир + асунапревир, софосбувир + симепревир). Для лечения пациентов, инфицированных генотипами 2 и/или 3 ВГС, пока используется комбинация ПЭГ-ИФН с рибавирином, что при длительности курса 24 нед позволяет добиться стойкого ответа примерно у 80% пациентов [9]. В то же время в последние годы появилась возможность использования безинтерферонового лечения таких больных. Прежде всего это комбинация софосбувира с даклатасвиром и новый пангенотипный препарат глекапревир/пибрентасвир. Важно подчеркнуть, что СВО при лечении ХГС является суррогатным маркером благоприятного клинического прогноза. Ранее это было убедительно показано в отношении интерферонотерапии [10]. Аналогичные данные получены и в отношении препаратов противовирусного действия (рис. 4).
С учетом значительных успехов, которые были достигнуты в лечении ХГС в последние годы, ВОЗ сформулирована задача — к 2030 г. практически элиминировать гепатит С в качестве актуальной проблемы мирового здравоохранения [12]. Целевыми показателями при этом служат снижение к 2030 г. заболеваемости на 90% (с 6—10 млн в 2015 г. до 900 тыс. в 2030 г.), смертности от ХГС — на 65%. Однако для достижения указанных целей принципиальное значение имеет максимально полный охват инфицированных лиц диагностической и лечебной помощью. В настоящее время вопросы выявления инфицированных лиц и охвата их терапией не решены во многих странах мира. В частности, американскими авторами была проведена работа по анализу уровня обследования и лечения инфицированных ВГС лиц. Анализ проводился отдельно по двум группам пациентов в зависимости от возраста: 1-я группу составило послевоенное поколение (48 лет —71 год) и 2-ю — молодые взрослые (до 48 лет). Были получены результаты, согласно которым в 2016 г. среди выявленных путем определения специфических антител инфицированных лиц определение РНК ВГС (ПЦР-диагностика) было проведено в 82,4 и 78,1% случаев, к специалисту обратились 23,4 и 9,2% больных с активной вирусной репликацией, лечение получили 32 и 22,6% из обратившихся за помощью пациентов 1-й и 2-й групп соответственно [13].
Столь невысокие показатели охвата диагностической и лечебной помощью объясняются как недостаточной мотивированностью пациентов, особенно среди лиц молодого возраста, так и ограниченными возможностями лекарственного обеспечения. С этой точки зрения очень показательны данные по США Z. Yanuossi и соавт., представленные на AASLD в 2018 г. В зависимости от штата доступ к терапии ХГС в рамках программы MEDICAID колеблется от 9% (штат Алабама) до 96% пациентов, нуждающихся в таком лечении. MEDICAID — это американская государственная программа медицинской помощи нуждающимся; осуществляется на уровне штатов при поддержке федеральных властей. Медицинская помощь оказывается лицам, имеющим доход ниже официальной черты бедности.
В Российской Федерации в настоящее время нет единой программы и стратегии по выявлению и лечению пациентов с ХГС, при том что Россия занимает пятое место в мире по числу инфицированных лиц [12]. Сравнение данных по заболеваемости ХГС по стране в целом, Центральному федеральному округу (ЦФО) и Москве свидетельствует о том, что в столице в течение многих лет отмечаются наиболее высокие показатели (рис. 5).
С учетом высокой актуальности ХГС для здравоохранения города Департаментом здравоохранения Москвы была инициирована программа лекарственного обеспечения москвичей, страдающих ХГС, практическая реализация которой началась в 2016 г. в рамках Государственной программы Москвы «Развитие здравоохранения Москвы (Столичное здравоохранение)» на 2012—2020 гг. Жители Москвы, страдающие ХГС, получают в качестве терапии наиболее современные противовирусные препараты. Работа проводится специалистами Центра по лечению хронических вирусных гепатитов, который является структурным подразделением «Инфекционной клинической больницы № 1». Ежегодно в Центр обращаются более 5 тыс. первичных больных; в регистре по учету пациентов с вирусными гепатитами состоят более 100 тыс. человек. При этом диагностическая и лечебная помощь оказывается в рамках ОМС, обеспечение льготных категорий противовирусными препаратами происходит из федерального бюджета, а москвичи, не имеющие права на социальную государственную помощь, получают противовирусную терапию, как указано выше, за счет средств городского бюджета.
Общее количество больных, обеспеченных противовирусным лечением в рамках программы по лекарственному обеспечению за период 2016—2018 гг., составило 6735 человек. Во всех случаях терапии были использованы дозы и схемы лекарственных препаратов, рекомендованные официальными инструкциями.
При назначении пациентам лечения в каждом случае должно быть учтено несколько факторов, которые могут так или иначе влиять на эффективность или переносимость противовирусного лечения по поводу ХГС. Прежде всего это генотип/субтип ВГС, стадия фиброза печени, предшествующая противовирусная терапия, наличие коинфекции ВИЧ, сопутствующие заболевания и их лечение. Ситуации, когда пациенты постоянно принимают различные препараты по поводу хронических заболеваний, нередки. Поэтому важно помнить о рисках межлекарственных взаимодействий, которые связаны с тем, что основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ, — печень, и что в метаболизме различных лекарственных препаратов часто участвуют одни и те же ферментативные системы. Лекарственные препараты, помимо того, что являются субстратом, могут также выступать в роли индукторов или супрессоров ферментативных систем, что в свою очередь сопровождается снижением или повышением концентрации одновременно принимаемых лекарств и может приводить либо к токсическим эффектам, либо к снижению их эффективности. Информация о возможности сочетания тех или иных препаратов с противовирусным лечением ХГС имеется в доступе онлайн (www.druginteractions.com) и постоянно обновляется.
С учетом новизны схем, применяемых в последние годы для лечения пациентов с ХГС, представляется актуальным анализ их эффективности и безопасности в условиях реальной клинической практики. У нас была возможность провести такой анализ с привлечением довольно многочисленных групп пациентов: викейра пак (n=642), викейра пак + рибавирин» (n=259), даклатасвир + асунапревир (n=745) и тройная терапия ПЭГ-ИФН + рибавирин + симепревир (n=896). Все указанные схемы применялись для лечения пациентов с генотипом 1 ВГС. Для лечения больных с генотипами 2 и 3 использовалась комбинация ПЭГ-ИФН + рибавирин, эффективность которой при применении в течение 24 нед составляет примерно 80%.
Распределение терапевтических схем в зависимости от субтипа ВГС и стадии фиброза представлено в табл. 1.
Эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ через 12 нед после окончания курса) пациентов с ХГС различными противовирусными препаратами представлена на рис. 6.
Эффективность лечения в различных группах пациентов зависела от их базовых характеристик, в частности наличия или отсутствия цирроза печени, а также ранее проведенной противовирусной терапии. Этот показатель превышал 90% у пациентов, получавших викейра пак (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) или комбинацию даклатасвир с асунапревиром. При отсутствии цирроза и у наивных, т. е. прежде не получавших противовирусной терапии больных схема викейра пак ± рибавирин позволила достигнуть СВО более чем в 95% случаев. Эффективность тройной терапии была максимальной у наивных пациентов (90,2%). Наиболее низкий показатель СВО (67,2%) был зафиксирован при использовании этой схемы у больных, прежде получавших противовирусное лечение.
Основные данные по переносимости противовирусного лечения представлены в табл. 2.
Отмена терапии в целом была редким событием. В частности, такая серьезная причина прекращения лечения, как декомпенсация цирроза печени, развившаяся на его фоне, отмечалась с частотой 0,3% при применении викейра пак ± рибавирин и тройной терапии. Наиболее часто (4,1%) в качестве причины отмены лечения выступало субъективно плохое самочувствие пациентов, развивавшееся на фоне тройной терапии. Какие-либо изменения в анализах крови (анемия, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов) приводили к отмене тройной терапии в 1,1% случаев.
Как указано выше, за период с 2016 г. по настоящее время отмечается снижение заболеваемости ХГС примерно на 10% ежегодно. Следует полагать, что ключевым фактором, определяющим такую динамику показателей заболеваемости, является реализация программы лекарственного обеспечения москвичей, страдающих ХГС.
Ближайшие перспективы работы в этой области связаны с регистрацией в РФ и внедрением в клиническую практику новых схем и комбинаций противовирусных препаратов [18—20]. Это позволит обеспечить дальнейшее повышение эффективности лечения больных ХГС.
Таким образом, в Москве в настоящее время осуществляется масштабная работа по обеспечению современными высокоэффективными лекарственными препаратами москвичей, страдающих ХГС. Работа проводится на базе специализированного Центра по лечению хронических вирусных гепатитов, являющегося структурным подразделением «Инфекционной клинической больницы № 1» Департамента здравоохранения Москвы. Состав имеющихся противовирусных схем позволяет обеспечивать эффективной помощью различные категории больных ХГС (с хронической почечной недостаточностью, циррозами, после трансплантации печени, при внепеченочных проявлениях гепатита). Достигнутые результаты соответствуют уровню ведущих мировых клиник и сопровождаются снижением заболеваемости ХГС в Москве.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.А.
Сбор и обработка материалов — Е.А., Н.П.
Написание текста — Е.А., Н.П.
Редактирование — С.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Нурмухаметова Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-5272-3436; e-mail: propeg1@mail.ru;
Блохина Н.П. — https://orcid.org/0000-0001-9629-4645;
Сметанина С.В. — https://orcid.org/0000-0001-9486-7278
Автор, ответственный за переписку: Нурмухаметова Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-5272-3436; e-mail: propeg1@mail.ru