Кайбышева В.О.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия; ГБУЗ «Городская клиническая больница №31», Москва, Россия

Федоров Е.Д.

Кафедра госпитальной хирургии №2 и научно-исследовательская лаборатория хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Михалева Л.М.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия

Эрдес С.И.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия ,

Лохматов М.М.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия ,

Тертычный А.С.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия ,

Иванова Е.В.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Никонов Е.Л.

ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Антишин А.С.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия ,

Шаповальянц С.Г.

Кафедра госпитальной хирургии №2 с научно-исследовательской лабораторией хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Основные положения рекомендаций Европейского общества по изучению эозинофильного эзофагита

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(3): 65-90

Просмотров : 94

Загрузок : 9

Как цитировать

Кайбышева В. О., Федоров Е. Д., Михалева Л. М., Эрдес С. И., Лохматов М. М., Тертычный А. С., Иванова Е. В., Никонов Е. Л., Антишин А. С., Шаповальянц С. Г. Основные положения рекомендаций Европейского общества по изучению эозинофильного эзофагита. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(3):65-90. https://doi.org/10.17116/dokgastro2018703165

Авторы:

Кайбышева В.О.

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия; ГБУЗ «Городская клиническая больница №31», Москва, Россия

Все авторы (10)

a:2:{s:4:"TEXT";s:111879:"

В ряду заболеваний, сопровождающихся хроническим воспалением слизистой оболочки пищевода, в странах Европы и США эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) уже несколько десятилетий занимает 2-е по распространенности место после гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). У детей и лиц молодого возраста ЭоЭ является главной причиной дисфагии и острых эпизодов вклинения пищи в пищевод.

Первые описания эозинофилии пищевода представил Р. Лэндрес (R. Landers) в конце 70-х годов XX века, а уже в начале 90-х годов ЭоЭ был выделен как отдельный клинико-морфологический синдром, отличающийся следующими особенностями: наличие клинических симптомов дисфункции пищевода (дисфагия, поперхивание во время еды, эпизоды острой обтурационной дисфагии), семейного анамнеза атопических заболеваний, эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода (более 15 эозинофилов в поле зрения при 400-кратном увеличении), разрешающейся на фоне элиминационных диет и противовоспалительной терапии [1—3].

С момента выделения ЭоЭ в отдельную нозологическую форму частота установления этого диагноза стала нарастать в экспоненциальной прогрессии, что привело к лавинообразному увеличению числа научных публикаций, посвященных проблеме ЭоЭ и значительному росту показателей распространенности этого заболевания. В дальнейшем накопленные данные о клинических, эндоскопических и гистологических особенностях нового заболевания нашли отражение в нескольких экспертных документах, которые в период 2007—2014 гг. были систематизированы и изданы в виде клинических рекомендаций европейских и американских научных обществ (2007, 2011, 2013, 2014) по диагностике и лечению ЭоЭ у детей и взрослых [4—7]. В Российской Федерации рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ЭоЭ вышли в свет в 2013 г.

В последние несколько лет изучение ЭоЭ достигло качественно нового уровня: было проведено и закончено несколько рандомизированных контролируемых исследований, опубликованы крупные систематические обзоры, показавшие необходимость пересмотра предшествующих рекомендаций. Кроме того, ни в одной из упомянутых выше клинических рекомендаций не проводилась оценка уровня доказательности и степени рекомендаций с использованием системы GRADE (Grading of recommendations assessment, development, and evaluation), являющейся на сегодняшний день необходимым инструментом при создании клинических рекомендаций.

В преддверии согласительного совещания по проблеме ЭоЭ в 2016 г. была создана рабочая группа, состоящая из 21 эксперта (гастроэнтерологи, педиатры, аллергологи), представляющих Европейское общество гастроэнтерологов (United European Gastroenterology; UEG), Европейское общество педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; ESPGHAN), Европейскую академию аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) и Европейское общество по изучению ЭоЭ (European Society of Eosinophilic Oesophagitis; EUREOS).

До начала работы согласительного совещания членами Европейской рабочей группы по изучению ЭоЭ был проведен детальный систематический обзор литературы, посвященной ЭоЭ, выделены основные проблемы, спорные вопросы и пункты, требующие пересмотра. 16 октября 2016 г. состоялось совещание экспертной рабочей группы по созданию новых рекомендаций по диагностике и лечению ЭоЭ, проходившее в виде голосования по системе GRADE.

Каждый пункт рекомендаций был оценен по уровню доказательности (высокий, умеренный, низкий, очень низкий) и степени рекомендаций по отношению к применению или, наоборот, неприменению. Рекомендация может быть сильной или слабой (применялось только для положений, относящихся к вопросам диагностики и лечения) [8]. Итогом работы экспертной рабочей группы стало создание рекомендаций по диагностике и лечению ЭоЭ у детей и взрослых (Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults), которые были опубликованы в 2017 г. [8].

Цель настоящей публикации — отражение современных рекомендаций по диагностике и лечению ЭоЭ, основанных на принципах доказательной медицины.

Положение 1. Определение

Эозинофильный эзофагит — хроническое иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся выраженным эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (дисфагия).

Уровень доказательности: не оценивался. Согласие участников: 100%.

Диагноз «эозинофильный эзофагит» может быть установлен только после исключения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией пищевода (паразитарные и грибковые инфекции, болезнь Крона, гиперэозинофильный синдром, ахалазия, системные заболевания соединительной ткани и т. д.). Изолированная эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки пищевода без ключевого симптома заболевания — дисфагии не может служить критерием ЭоЭ. Наряду с эозинофилами в процесс воспаления при ЭоЭ вовлечены различные субпопуляции лейкоцитов (лимфоциты, тучные клетки), эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и др. Указание же в названии заболевания на эозинофильный характер воспаления призвано подчеркнуть появление в слизистой оболочке пищевода нехарактерных для данного отдела пищеварительной трубки клеток лейкоидного ряда — эозинофилов.

Важно, что из дефиниции ЭоЭ исключен термин «антиген-опосредованное» заболевание, использовавшийся ранее. Согласно накопленным на сегодняшний день данным, не существует однозначного представления о том, что служит триггером развития эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода: воздействие пищевых и воздушных антигенов на иммуноскомпрометированный организм или же нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода, способствующее более глубокому проникновению экзогенных антигенов в толщу слизистой оболочки и инициации иммунного воспаления.

Более того, во многих работах было показано, что терапия больных ЭоЭ ингибиторами протонной помпы (ИПП), восстанавливая целостность эпителиального барьера, во многих случаях приводит не только к клинической, но и к гистологической ремиссии заболевания. По этой же причине эзофагеальную эозинофилию, разрешающуюся при терапии ИПП, решено больше не относить к отдельной нозологической форме, поскольку клинически, эндоскопически, гистологически и даже генетически она неотличима от ЭоЭ и, по всей видимости, является фенотипическим подтипом ЭоЭ [9, 10].

Положение 2. Развитие клинической и гистологической ремиссии при лечении ингибиторами протонной помпы у взрослых пациентов не исключает диагноз «эозинофильный эзофагит»: эзофагеальная эозинофилия, разрешающаяся на фоне антисекреторной терапии, является одним из фенотипических проявлений ЭоЭ, а не отдельным заболеванием. В клинических исследованиях у больных ЭоЭ, отвечающих и не отвечающих на терапию ИПП, были обнаружены однотипные клинические, гистологические и генетические особенности [8].

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%.

Последние несколько лет были ознаменованы большим количеством исследований, призванных внести ясность в проблему эозинофилии пищевода, разрешающейся в ответ на терапию ИПП. Авторы большинства работ показали отсутствие каких бы то ни было отличий в клинических проявлениях, эндоскопических, гистологических, функциональных (рН-метрия пищевода) и молекулярно-генетических особенностях у больных ЭоЭ и больных с эзофагеальной эозинофилией, отвечающей на терапию ИПП [9—20].

Ключевым пунктом, позволившим сделать вывод, что эзофагеальная эозинофилия, разрешающаяся на фоне терапии ИПП, является лишь одним из фенотипов ЭоЭ, стал генетический анализ. На сегодняшний день расшифровано несколько генетических аномалий, приводящих к развитию эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода: гены, ответственные за экспрессию веществ-хемоаттрактантов (гены эотаксина 3), «барьерных» молекул (desmoglein 1), генов, контролирующих ремоделирование тканей (periostin) и генов, ответственных за функционирование мастоцитов (carboxypeptidase A) [19]. Мутации в данных генах обнаруживаются с одинаковой частотой при обоих фенотипах ЭоЭ (отвечающем и не отвечающем на терапию ИПП).

Кроме того, в нескольких экспериментальных исследованиях in vitro однозначно показана противовоспалительная активность ИПП, проявляющаяся в снижении выраженности Th2-воспаления [16, 21]. Напомним, что иммунный ответ при ЭоЭ характеризуется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов Т-хелперами 2-го типа (Тh2) в ответ на воздействие пищевых и воздушных антигенов. Противовоспалительный эффект ИПП и глюкокортикоидов у больных с эозинофилией пищевода, разрешающейся при применении ИПП, оказался сопоставимым.

Опубликована серия наблюдений за тремя пациентами с клиническими и гистологическими критериями, удовлетворяющими диагнозу «эозинофильный эзофагит», у которых удалось достичь ремиссии заболевания при применении препарата вонопразан (калий-конкурентный блокатор секреции соляной кислоты), обладающего более мощным антисекреторным эффектом по сравнению с традиционными ИПП [22]. Полученные результаты заставили ученых еще раз задуматься о роли агрессивного кислого рефлюктата, нарушающего барьерную функцию слизистой оболочки пищевода в патогенезе ЭоЭ.

Положение 3. ЭоЭ и ГЭРБ — два патогенетически различных заболевания, которые (в связи с высокой распространенностью ГЭРБ) могут протекать как сопутствующие заболевания.

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%.

В случае наличия ГЭРБ и ЭоЭ у одного и того же пациента нельзя исключить потенцирующий эффект одного заболевания на течение и прогноз второго. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о возможном влиянии агрессивного кислотно-пептического рефлюктата, нарушающего барьерную функцию слизистой оболочки пищевода, что способствует более глубокому проникновению антигенов у больных с ЭоЭ.

Считается, что наличие патологических кислых рефлюксов усиливает степень эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода, способствует высвобождению мастоцитами медиаторов воспаления, а расширение межклеточных пространств при ГЭРБ приводит к взаимодействию антигенпрезентирующих клеток с пищевыми и воздушными экзоаллергенами. Благодаря этому значительная доля пациентов с клиническими и гистопатологическими особенностями, характерными для ЭоЭ, отвечают на антисекреторную терапию облегчением имеющихся у них симптомов и уменьшением степени эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [18]. Однако это всего лишь гипотеза, основанная на косвенных доказательствах (прежде всего на эффективности антисекреторных препаратов в лечении больных с ЭоЭ).

Существует и другая точка зрения, согласно которой предсуществующее эозинофильное воспаление вызывает повреждение барьерной функции слизистой оболочки пищевода, что впоследствии приводит к появлению симптомов ГЭРБ даже в ответ на физиологические рефлюксы. Доказательством тому служат результаты исследований, показывающие более низкий порог возникновения боли и изжоги (гиперчувствительность пищевода) при инфузии соляной кислоты в просвет пищевода больных ЭоЭ по сравнению со здоровыми добровольцами [23]. Наличие гиперчувствительности пищевода у больных ЭоЭ (как следствие воспаления и нарушения структурной целостности слизистой оболочки пищевода) может также служить объяснением быстрого купирования симптомов в ответ на прием ИПП, несмотря на эозинофильное воспаление, сохраняющееся в слизистой оболочке [24—27].

Положение 4. Данные о заболеваемости и распространенности ЭоЭ в мире отсутствуют. Статистику по этому заболеванию ведут только в США, Канаде и некоторых странах Европы (Испания, Швейцария и Дания), где после 2008 г. наблюдают лавинообразный рост распространенности ЭоЭ.

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%.

Согласно данным, опубликованным в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ЭоЭ, заболеваемость в перечисленных выше странах составляет 1—20 (в среднем 7) на 100 тыс. населения в год, распространенность — 13−49 на 100 тыс. населения [28—41].

Положение 5. При эндоскопическом обследовании взрослых пациентов с жалобами на дисфагию и с острыми эпизодами вклинения пищи в пищевод ЭоЭ выявляют у 23−50%. У больных с другими жалобами со стороны верхних отделов пищеварительного тракта ЭоЭ обнаруживают в среднем в 7% случаев.

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%.

В одном из ретроспективных исследований, проведенном среди жителей США, обратившихся к врачу для рутинной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) по поводу тревожащих их жалоб, диагноз ЭоЭ был установлен у 25 (6,5%) из 385 пациентов; 95% ДИ 4,3—9,4. Сравнительно невысокая распространенность ЭоЭ в данном случае обусловлена тем, что гистологическим критерием диагноза ЭоЭ считали обнаружение более 20 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения. Распространенность ЭоЭ увеличивалась до 7,3% при применении стандартного диагностического числа эозинофилов (более 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения) [42].

Распространенность ЭоЭ значительно различается у пациентов с различными симптомами: так, среди больных с рефрактерной изжогой ЭоЭ встречается нечасто (0,9—8%); у больных с некардиальной загрудинной болью — у 6%; у пациентов, жалующихся на затруднения при глотании и эпизоды вклинения пищи вероятность обнаружить ЭоЭ при проведении ЭГДС возрастает до 23—46% [43—54].

Данные о распространенности и заболеваемости ЭоЭ в детской популяции в мире, в том числе в России, отсутствуют. Статистические данные есть только в США, Канаде и других странах Европы. В основном данные предоставляют детские специализированные центры, в которых осуществляют эндоскопические исследования с взятием биопсийного материала. По данным Американской гастроэнтерологической ассоциации, распространенность ЭоЭ в США составляет 104 на 100 тыс. детского населения. Ежегодная заболеваемость ЭоЭ среди детского населения штата Огайо (США) в период с 2000 по 2003 г. составила 1 на 10 тыс. населения, а распространенность ЭоЭ среди детей в этот же период — 4 на 10 тыс. детского населения [34]. В одном из исследований при проведении ЭГДС у детей до 18 лет в связи с любыми показаниями ЭоЭ диагностировали у 2,3—6,8%, в среднем у 3,7% (95% ДИ 2,4—5,1) [40]. Среди детей, которым ЭГДС проводили по поводу боли в животе, ЭоЭ выявлен у 6% [55].

Положение 6. Возраст больных ЭоЭ: ЭоЭ встречается во всех возрастных группах, однако чаще у молодых лиц. Рост заболеваемости начинается в детском возрасте, с достижением пика распространенности к 30—50 годам.

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%

Согласно данным литературы [56], ЭоЭ обнаруживают не только у детей и лиц молодого возраста, но и у глубоких стариков (описаны случаи установления диагноза ЭоЭ у 100-летнего пациента с дисфагией). Однако большинство случаев ЭоЭ приходится на пациентов детского и подросткового возраста, а также на взрослых лиц до 50 лет (данные получены благодаря ретроспективному анализу) [29, 32—34, 57, 58].

Положение 7. Пол больных: мужчины страдают ЭоЭ в несколько раз чаще, чем женщины. Мужской пол является фактором риска ЭоЭ не только у взрослых, но и у детей.

Уровень доказательности: высокий. Согласие участников: 100%.

Соотношение мужчин и женщин среди больных ЭоЭ, составляющее 3:1 (по некоторым данным — 2:1), наблюдается у детей и взрослых [40, 56—61]. Связано это с генетическими особенностями заболевания: возникновение ЭоЭ среди прочих причин обусловлено мутацией в гене, кодирующем синтез рецептора к тимическому стромальному лимфопоэтину (TSLPR), расположенному в половых хромосомах Xp22.3 и Yp11, что и обусловливает бо́льшую подверженность мужчин данному заболеванию [62].

Ассоциация ЭоЭ с атопическими заболеваниями

Положение 8. Больные ЭоЭ значительно чаще страдают атопическими заболеваниями (атопический ринит, бронхиальная астма, экзема), чем лица в общей популяции. Однако нет четких доказательств патогенетической связи атопических заболеваний с ЭоЭ.

Уровень доказательности: умеренный. Согласие участников: 100%.

Систематический обзор 21 исследования с участием 53 592 взрослых и детей с ЭоЭ и 54 759 здоровых добровольцев показал, что больные ЭоЭ страдают аллергическим ринитом в среднем в 6 раз чаще (ОР 5,58; 95% ДИ 3,27—9,53). Бронхиальная астма (ОР 3,06; 95% ДИ 2,01—4,66) и экзема (OР 2,86; 95% ДИ 1,88—4,36) также оказались более распространены среди больных с ЭоЭ по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако в большинстве названных выше работ отсутствовали четкие критерии установления диагноза атопических заболеваний. С учетом низкого уровня доказательности полученных данных требуются дополнительные исследования [63].

Положение 9. ЭоЭ не является проявлением пищевой аллергии. Пищевая аллергия и ЭоЭ — патогенетически разнородные заболевания, в то же время больные ЭоЭ часто страдают пищевой аллергией, протекающей по типу гиперчувствительности немедленного типа (IgE-опосредованный механизм).

Уровень доказательности: высокий. Согласие участников: 100%.

На ранних этапах изучения патогенеза ЭоЭ существовала точка зрения, что эозинофильное воспаление в пищеводе возникает как проявление пищевой аллергии, разрешающейся на фоне элементных диет [64]. Данная гипотеза поддерживалась тем фактом, что до 50—60% больных с ЭоЭ имеют в анамнезе атопические заболевания и демонстрируют сенситизацию к различным пищевым или воздушным антигенам при проведении аллергологических тестов (сывороточный IgE, кожные скарификационные тесты) [65—67].

Известно также, что аллергические реакции на пищевые антигены у значительной доли больных ЭоЭ (15—43%) являются IgE-опосредованными и нередко протекают по типу анафилаксии [32, 65]. С другой стороны, существует целая когорта больных ЭоЭ, не страдающих атопическими заболеваниями, у которых не удается выявить сенситизацию к каким-либо пищевым или воздушным аллергенам.

Положение 10. ЭоЭ и целиакия — это два независимых, патогенетически разнородных заболевания.

Уровень доказательности: высокий. Согласие участников: 100%.

В 2013 г. были опубликованы результаты большого популяционного перекрестного исследования, убедительно показавшие отсутствие взаимосвязи между целиакией и ЭоЭ [70]. Кардинальные различия данных заболеваний были доказаны как на молекулярно-генетическом уровне (мутации в различных генах), так и клинически (неэффективность аглютеновой диеты при ЭоЭ) [70, 71].

Положение 11. ЭоЭ не имеет причинной или временно́й связи с развитием аутоиммунных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), атрезии пищевода, системных заболеваний соединительной ткани.

Уровень доказательности: высокий. Согласие участников: 100%.

Эозинофилия пищевода может наблюдаться не только при ЭоЭ (табл. 1),

Таблица 1. Заболевания, протекающие с эозинофилией пищевода [8]
но и при некоторых других заболеваниях (эозинофильный гастроэнтерит, гиперэозинофильный синдром, системные заболевания соединительной ткани, ВЗК и т. д.) [72, 73], однако перечисленные заболевания не имеют какой бы то ни было причинно-следственной связи с ЭоЭ. При ЭоЭ воспаление ограничено строго пределами пищевода. По сей день не существует данных, показывающих наличие у больных с ЭоЭ эозинофильного воспаления в других отделах ЖКТ [8].

Клиническая картина ЭоЭ

Положение 12. Клинические проявления ЭоЭ у взрослых больных включают дисфагию при приеме твердой пищи, эпизоды вклинения пищи в пищевод (эпизоды острой обтурационной дисфагии), загрудинную боль, не связанную с глотанием. Для детей раннего и среднего возраста более характерны жалобы на изжогу, отрыжку, срыгивание съеденной пищей, рвоту, боль в животе, частый отказ от пищи, задержка физического развития.

Уровень доказательности: высокий. Согласие участников: 100%.

Одним из самых частых (у 70—80%) и специфичных симптомов ЭоЭ у взрослых является дисфагия, особенно при приеме твердой пищи (потребность длительно пережевывать и обильно запивать пищевой комок водой для завершения глотка — «медленно едящие и много пьющие» пациенты), в связи с чем более 35% пациентов вынуждены значительно удлинять время приема пищи [74].

Эпизоды острой обтурационной дисфагии (вклинение пищи в пищевод) возникают у 33—54% взрослых больных. Дисфагия и вклинение пищи в пищевод у молодых мужчин служат главными предикторами ЭоЭ. Менее специфичными симптомами ЭоЭ у взрослых являются изжога, регургитация и загрудинная боль, возникающая при физической нагрузке [75—78].

Симптомы заболевания у детей несколько отличаются. Дети и подростки с ЭоЭ чаще демонстрируют многообразие неспецифических жалоб со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта: частый отказ от еды, тошноту, рвоту, боль в животе. Наиболее распространенными симптомами у детей с ЭоЭ являются ГЭРБ-подобные жалобы (изжога, регургитация, отрыжка). У детей старше 10 лет и подростков возможно появление жалоб на затруднение при глотании твердой пищи и застревание пищи в пищеводе [58, 74].

Положение 13. Для получения корректных гистологических результатов необходимо выполнять биопсию не менее чем в шести участках (преимущественно макроскопически измененных) проксимального и дистального отделов пищевода.

Уровень доказательности: умеренный. Степень рекомендации: сильная. Согласие участников: 100%.

Данные рекомендации обусловлены тем, что воспалительные изменения при ЭоЭ носят фокальный характер и захватывают в равной степени как дистальный, так и проксимальный участки пищевода. Биопсию необходимо проводить не только из макроскопически измененных участков слизистой оболочки пищевода, но и из нормальных участков, так как в них зачастую обнаруживают значительные гистологические изменения. Диагностическая чувствительность возрастает при увеличении числа биоптатов. Оптимальным числом биоптатов на сегодняшний день считают шесть (по три биоптата из дистального и проксимального отделов пищевода) [74, 79—86].

Нормальная эндоскопическая картина при ЭоЭ имеет место, по разным данным [57, 74, 87], у 5—32% больных, в связи с чем биопсию следует выполнять у пациентов с дисфагией даже в случае отсутствия изменений слизистой оболочки пищевода при визуальном осмотре.

Для дифференциальной диагностики с эозинофильным гастроэнтеритом при первом эндоскопическом обследовании должны быть взяты биоптаты из желудка и двенадцатиперстной кишки (при ЭоЭ в них не обнаруживают патологических изменений) [8, 74].

Положение 14. При гистологическом исследовании биоптатов из пищевода главным критерием установления диагноза ЭоЭ служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения (ув. 400) не менее 15.

Уровень доказательности: умеренный. Степень рекомендации: сильная. Согласие участников: 100%.

Введение определенного гистологического порога, выраженного в числе эозинофилов, инфильтрирующих участок слизистой оболочки пищевода размером 0,3 мм2, было обусловлено необходимостью разграничить ЭоЭ с другими заболеваниями, также протекающими с эзофагеальной эозинофилией. В первую очередь с ГЭРБ, при которой число эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения обычно не превышает 5 [88—95, 97].

Чувствительность и специфичность данного диагностического порога (15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения) составляют 100 и 96% соответственно [96].

Необходимо помнить, что у пациентов с клиническими особенностями, характерными для ЭоЭ, но получавших лечение антисекреторными препаратами или глюкокортикостероидами, нередко наблюдают менее 15 эозинофилов в поле зрения [74].

Высокая вариабельность числа эозинофилов в слизистой оболочке пищевода может также объясняться техническими особенностями микроскопов (разные размеры участка ткани, осматриваемого при высоком увеличении), различной технологией окраски и фиксации биоптатов. В связи с этим рассматривают вопрос о необходимости введения такого диагностического показателя, как плотность эозинофильной инфильтрации, которую определяют как число эозинофилов в 1 мм2 [88]. Немаловажным фактором для успешной диагностики ЭоЭ является взаимодействие лечащего врача и эндоскописта с морфологом [8].

Положение 15. В рутинной клинической практике для диагностики ЭоЭ достаточно гистологического исследования биоптатов, окрашенных гематоксилином и эозином. Использование других высокотехнологичных методик нецелесообразно.

Уровень доказательности: низкий. Степень рекомендации: слабая. Согласие участников: 100%.

Окраска биоптатов гематоксилином и эозином является вполне полноценной методикой для подсчета числа эозинофилов и идентификации других гистологических маркеров ЭоЭ. Использование иммуногистохимического исследования, электронной и конфокальной микроскопии для диагностики ЭоЭ оправдано только в научных целях [97—104].

Положение 16. При гистологическом исследовании биоптатов из пищевода дополнительными критериями ЭоЭ являются: наличие эозинофильных микроабсцессов, гиперплазии базального слоя эпителия, расширение межклеточных пространств, расположение эозинофилов в поверхностных слоях эпителия, удлинение сосочков собственной пластинки слизистой оболочки, фиброз собственной пластинки слизистой оболочки.

Уровень доказательности: низкий. Степень рекомендации: слабая. Согласие участников: 100%.

Эозинофильные микроабсцессы, гиперплазия базального слоя эпителия, расширение межклеточных пространств, расположение эозинофилов в поверхностных слоях эпителия, удлинение сосочков и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки не являются специфическими гистологическими особенностями ЭоЭ и встречаются при других заболеваниях, однако при ЭоЭ данные изменения наиболее ярко выражены.

Для стандартизации гистологической оценки биоптатов была разработана система балльной оценки (тяжесть и распространенность оценивается в диапазоне 0—3 балла) 8 наиболее характерных гистологических изменений, обнаруживаемых у больных с ЭоЭ (табл. 2). Данная шкала, получившая условное название «Оценочная шкала ЭоЭ-специфичных гистологических показателей» (EoE-specific histologic scoring system; EoEHSS), включает оценку плотности эозинофильной инфильтрации, гиперплазии базального слоя эпителия, наличия эозинофильных абсцессов, поверхностного расположения эозинофилов в слизистой оболочке, расширения межклеточных пространств, повреждения поверхностных слоев эпителия, наличия дискератоза, фиброза собственной пластинки слизистой оболочки [105].

Таблица 2. Система балльной оценки биоптатов при ЭоЭ Примечание. * — в норме в биоптатах пищевода интраэпителиальные эозинофилы отсутствуют, поэтому наличие любого количества интраэпителиальных эозинофилов рассматривается как патологическое изменение; балльная шкала эозинофильного воспаления основана на количестве эозинофилов в одном поле зрения при большом увеличении (ув. 400) — пиковое эозинофильное число, ПЭЧ — при оценке участка с наиболее выраженными воспалительными изменениями; ** — базальный слой плоского эпителия пищевода состоит из тесно расположенных мелких клеток, в норме его толщина составляет менее 15% от общей толщины эпителия; верхняя граница базального слоя определяется как уровень, на котором ядра базальных клеток отделены друг от друга расстоянием, равным или превышающим диаметр ядра базальной клетки; *** — интраэпителиальные скопления или агрегаты эозинофилов, в которых клетки образуют солидные структуры; эпителиальная архитектоника нарушена таким образом, что соседние эозинофилы не разделены эпителиальной тканью; ^ — эозинофильное поверхностное наслоение («пластообразование») — линейное распределение (расположение) как минимум трех эозинофилов в верхней трети многослойного эпителия слизистой оболочки пищевода параллельно поверхности; ^^ — расширенные межклеточные пространства — округлые перицеллюлярные пространства в плоском эпителии пищевода, в которых определяются межклеточные мостики (балльная шкала РМП основана на степени увеличения микроскопа, необходимой для обнаружения межклеточных мостиков); ^^^ — ППЭ — изменения тинкториальных свойств поверхностного эпителия, проявляющиеся усилением (более темный оттенок красного) окрашивания клеток поверхностного слоя эпителия при наличии или отсутствии эозинофильной инфильтрации (балльная шкала ППЭ основана на выраженности эозинофильной инфильтрации в поврежденном поверхностном эпителии); # — дискератоз — появление отдельных эпителиальных клеток с ярко-эозинофильной цитоплазмой и мелким округлым гиперхромным ядром (балльная шкала основана на количестве клеток с явлениями дискератоза); ## — ФСП — утолщение соединительнотканных волокон собственной пластинки слизистой оболочки; волокна собственной пластинки, расположенные по одиночке и имеющие диаметр менее размера ядер клеток базального слоя, рассматривались как нормальные; сцепленные друг с другом волокна обычного диаметра, а также волокна, имеющие диаметр, равный или превышающий размер ядер клеток базального слоя, рассматривались как патологичные (балльная шкала ФСП основана на степени утолщения волокон).
Таблица 2. Система балльной оценки биоптатов при ЭоЭ (окончание) Примечание. * — в норме в биоптатах пищевода интраэпителиальные эозинофилы отсутствуют, поэтому наличие любого количества интраэпителиальных эозинофилов рассматривается как патологическое изменение; балльная шкала эозинофильного воспаления основана на количестве эозинофилов в одном поле зрения при большом увеличении (ув. 400) — пиковое эозинофильное число, ПЭЧ — при оценке участка с наиболее выраженными воспалительными изменениями; ** — базальный слой плоского эпителия пищевода состоит из тесно расположенных мелких клеток, в норме его толщина составляет менее 15% от общей толщины эпителия; верхняя граница базального слоя определяется как уровень, на котором ядра базальных клеток отделены друг от друга расстоянием, равным или превышающим диаметр ядра базальной клетки; *** — интраэпителиальные скопления или агрегаты эозинофилов, в которых клетки образуют солидные структуры; эпителиальная архитектоника нарушена таким образом, что соседние эозинофилы не разделены эпителиальной тканью; ^ — эозинофильное поверхностное наслоение («пластообразование») — линейное распределение (расположение) как минимум трех эозинофилов в верхней трети многослойного эпителия слизистой оболочки пищевода параллельно поверхности; ^^ — расширенные межклеточные пространства — округлые перицеллюлярные пространства в плоском эпителии пищевода, в которых определяются межклеточные мостики (балльная шкала РМП основана на степени увеличения микроскопа, необходимой для обнаружения межклеточных мостиков); ^^^ — ППЭ — изменения тинкториальных свойств поверхностного эпителия, проявляющиеся усилением (более темный оттенок красного) окрашивания клеток поверхностного слоя эпителия при наличии или отсутствии эозинофильной инфильтрации (балльная шкала ППЭ основана на выраженности эозинофильной инфильтрации в поврежденном поверхностном эпителии); # — дискератоз — появление отдельных эпителиальных клеток с ярко-эозинофильной цитоплазмой и мелким округлым гиперхромным ядром (балльная шкала основана на количестве клеток с явлениями дискератоза); ## — ФСП — утолщение соединительнотканных волокон собственной пластинки слизистой оболочки; волокна собственной пластинки, расположенные по одиночке и имеющие диаметр менее размера ядер клеток базального слоя, рассматривались как нормальные; сцепленные друг с другом волокна обычного диаметра, а также волокна, имеющие диаметр, равный или превышающий размер ядер клеток базального слоя, рассматривались как патологичные (балльная шкала ФСП основана на степени утолщения волокон).

Применение шкалы EoEHSS позволяет верифицировать диагноз у пациентов, получающих противовоспалительную терапию на момент проведения биопсии.

Положение 17. Альтернативные неинвазивные методы диагностики (серологические тесты) обладают низкой специфичностью и чувствительностью в диагностике ЭоЭ. Минимально инвазивные методики (браш-биопсия) в предварительных исследованиях показали более высокую диагностическую ценность.

Уровень доказательности: умеренный. Степень рекомендации: сильная (к неприменению). Согласие участников: 100%.

Поскольку контроль за эффективностью терапии включает постоянные эндоскопические вмешательства с проведением множественных биопсий, перед учеными и клиницистами остро стоит вопрос поиска новых неинвазивных и малоинвазивных методов диагностики ЭоЭ и контроля за его активностью.

Надежды ученых долгое время возлагались на изучение показателей периферической крови. Так, эозинофилию в периферической крови наблюдают у 30—80% больных ЭоЭ. Более того, в нескольких исследованиях показано, что абсолютное число эозинофилов в периферической крови статистически значимо коррелирует со степенью эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода и заметно уменьшается в ответ на достижение гистологической ремиссии на фоне лечения ИПП или топическими стероидами [106—112]. Но эозинофилия периферической крови не является специфичной только для ЭоЭ, в связи с чем этот показатель необходимо оценивать с учетом возраста пациента, наличия аллергических заболеваний, времени года и других факторов, способных влиять на изменение числа эозинофилов в крови.

Методики, связанные с оценкой сывороточной концентрации других потенциальных биомаркеров ЭоЭ (сывороточный IgE, провоспалительные цитокины ИЛ-5 и ИЛ-13, главный основной белок, катионный белок эозинофилов, эозинофильный нейротоксин, эотаксин-3 и т. д.), также оказались непригодны для диагностики ЭоЭ и контроля за активностью воспалительного процесса. Несмотря на то что данные биологически активные вещества принимают непосредственное участие в патогенезе ЭоЭ, их уровень никак не коррелирует с активностью воспалительного процесса [110—115].

Обнадеживающие результаты были получены при использовании минимально-инвазивных эндоскопических методик, таких как String Test (заглатываемая пациентом нить длиной до 90 см, адсорбирующая протеолитические ферменты эозинофильных гранул с поверхности слизистой оболочки пищевода) и Cytosponge (желатиновая капсула с нитью, при разрушении которой в желудке высвобождается спонж, который в процессе вытягивания из желудка за нить позволяет получить микрообразцы ткани из пищевода). При анализе результатов, полученных с помощью малоинвазивных методов, удалось обнаружить корреляцию между повышенной концентрацией протеолитических ферментов эозинофилов (в нг/мл), адсорбированных на нить или в образцах ткани со степенью выраженности эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода [116, 117].

Еще одной инновационной методикой, с помощью которой возможно косвенно оценить активность воспалительного процесса и выраженность структурных изменений стенки пищевода, является метод EndoFLIP (functional lumen impedance planimetry). Метод основан на данных импедансоманометрии высокого разрешения, получаемых в период растяжения стенки пищевода внутрипищеводным баллоном. Использование EndoFLIP позволяет воссоздать наглядное изображение функциональной анатомии пищевода в ответ на контролируемое растяжение его с

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail