В середине 70-х годов прошлого столетия были сформулированы основные положения диффузной нейроэндокринной системы организма, обнаружены и охарактеризованы новые семейства нейропептидов. Из этих семейств наиболее интересным и перспективным в свете дальнейшего изучения оказалось семейство опиоидных пептидов (ОП). ОП принято называть нейропептиды, взаимодействующие со специфическими опиатными (опиоидными) рецепторами (ОР) [1, 2]. ОР представляет собой комплекс с молекулярной массой 1,5·105 Да, состоящий из белка и кислых липидов, в интактной мембране он соединен с аденилциклазой [3].

Система ОР гетерогенна и состоит из ряда популяций рецепторов с различной специфичностью. К наиболее охарактеризованным типам относятся рецепторы мю (µ), дельта (δ), каппа (κ), в меньшей степени ― рецепторы орфано, эпсилон, лямбда. У некоторых рецепторов обнаружены подтипы, например, κ1 и κ2. Наиболее изученными ОП являются энкефалины (лейцин- и метионин-энкефалины), эндорфины, динорфины, дерморфины и ряд других. Число фиксируемых в организме ОП постоянно расширяется. Обнаруженные О.П., их рецепторы и лиганды объединены в единую опиоидную систему, назначение которой ― поддержание оптимального статуса гомеостаза [4].

Накоплено огромное количество информации о биологических и фармакологических эффектах, присущих ОП [1, 5]. Эти пептиды обладают как центральными эффектами (психоневрологические и поведенческие реакции), так и возможностью оказывать влияние на периферические центры и органы, включая органы пищеварения. Высокое содержание опиоидов установлено в эндокринных клетках слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в надпочечниках, в ганглиях вегетативной нервной системы, ОР всех типов определены в многочисленных нервных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также в мембранах гладкомышечных клеток пищеварительной системы. Гастроинтестинальные эффекты опиоидов, как правило, опосредованы δ-рецепторами и в меньшей степени ― μ-рецепторами [1]. Связь О.П. с соответствующими рецепторами оказывает выраженное и разнонаправленное действие на моторику пищеварительного канала. Активация κ-рецепторов приводит к угнетению моторной активности в результате блокады возбуждающих нейронов энтеральной нервной системы и к значительному аналгезирующему эффекту при висцеральных болевых реакциях. Μ- и δ-рецепторы оказывают стимулирующее влияние на моторику в результате блокады тормозных нейронов нервной системы ЖКТ [6].

В отношении результатов экспериментов по изучению влияния ОП на органы ЖКТ и их функциональных ответов необходимо подчеркнуть, что они, с одной стороны, многочисленны, но с другой ― во многом противоречивы. Расхождения результатов экспериментов и их трактовки, как правило, объясняются высокой гетерогенностью О.Р. Так, до настоящего времени нет четкой цельной картины о направленности секреторной реакции желез желудка на введение О.П. Известный польский физиолог S. Konturek демонстрировал в своих опытах на собаках стимулирующие свойства различных пептидов на желудочную секрецию [7], однако в наших экспериментах на собаках с изолированным желудком по Павлову и с фистулами желудка по Басову, а также на животных с денервированными желудочками по Генденгайну фиксировали достоверное угнетение желудочной секреции в ответ на введение лейцин-энкефалина [1]. Ингибирующее действие на желудочную секрецию нами наблюдалось и при введении собакам других пептидов [8]. Полученные эффекты блокировались специфическим антагонистом ОР — налоксоном, что указывало на опосредованность этих реакций О.Р. Подтверждение ингибирующих свойств ОП на желудочную секрецию можно найти в работах зарубежных авторов. Имеются данные, свидетельствующие о снижении уровня гастрина при введении животным лейцин-энкефалина [1]. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы в условиях введения опиоидов изучалась достаточно подробно. Можно говорить, что при центральном введении морфин и эндогенные опиоиды угнетают базальную секрецию, а при внутривенном введении фиксируется угнетение экзокринной секреции, стимулированной как гормональными стимулами, так и пищей [9]. При стимуляции ОР пропульсивная активность желудка снижается, а тонус других отделов желудка и двенадцатиперстной кишки повышается, что сказывается на снижении скорости эвакуации и пассажа содержимого желудка. Предполагается, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника и снижая его пропульсивную активность. За счет стимуляции центральных и периферических рецепторов опиоиды снижают секрецию воды и электролитов в кишечнике. Доказано участие эндогенных ОП в формировании ощущения голода и пищевого поведения.

В 70-е и 80-е годы прошлого века прогресс в области синтеза биологически активных пептидов был настолько стремителен, что создал основу для получения химическим путем не только самих эндогенных пептидов, но и их многочисленных аналогов. Эти аналоги часто обладают более избирательной биологической активностью, большей стабильностью и продолжительностью действия, чем природные соединения. Был разработан оригинальный аналог лейцин-энкефалина, получивший название даларгин [10, 11]. Он был синтезирован в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР (под руководством проф. М.И. Титова). В даларгине, в отличие от эндогенного лейцин-энкефалина, глицин заменен на Д-аланин, что ведет к замедлению расщепления пептида энкефалиназами, а к С-терминальной части молекулы энкефалина был добавлен аргинин. Положительно заряженный аргинин вводился для устранения проникновения даларгина в высшие отделы центральной нервной системы (ЦНС).

Произведенные замены послужили основанием для названия препарата ― Д-АЛа-нин-АРГИНин. В крови гексапептид даларгин расщепляется на несколько фрагментов, два из которых — N-терминальные пентапептид и тетрапептид — обладают опиоидноподобной структурой, а два других — D-Ala-Gly-Phe-Leu, а также Tyr-D-Ala-Gly — не имеют опиоидной активности. Время полураспада даларгина составляет около 2 мин. Даларгин является ОП периферического действия со своеобразным спектром действия на ОР висцеральных органов. Он преимущественно связывается с δ-рецепторами и в меньшей степени ― с μ-рецепторами. Даларгин практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает привыкания, физической зависимости и толерантности [10, 11]. Практически все фармакологические эффекты даларгина реализуются через опиоидные рецепторы, что подтверждается способностью антагониста ОР всех типов налоксона предупреждать или устранять эффекты гексапептида.

В ходе доклинических исследований даларгина были получены данные, указывающие на его высокие противоязвенные возможности. Этот гексапептид был тестирован на модели развития дуоденальных язв у крыс, вызванных цистеамином. Среди множества других протестированных соединений даларгин оказывал максимальное противоязвенное действие, блокируемое налоксоном, что свидетельствовало о взаимодействии пептида с периферическими рецепторами. При иммобилизационном стрессе у крыс даларгин уменьшал число эрозий и проявления воспаления в слизистой оболочке желудка. Несколько позднее были получены данные о целом ряде позитивных эффектов, которыми обладает гексапептид. Он умеренно ингибирует желудочную и панкреатическую секрецию, улучшает микроциркуляцию в зоне поражения, обладает иммуномодулирующими и антистрессорными свойствами.

Положительные качества пептида легли в основу создания лекарственного препарата. Первоначально даларгин предназначался для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Его эффективность была подтверждена в расширенных клинических испытаниях на базе шести медицинских центров, он демонстрировал высокий процент рубцевания гастродуоденальных язв в сравнительных испытаниях с блокаторами Н2-рецепторов гистамина и с плацебо [11, 12]. Побочные эффекты при внутримышечном введении пептида практически отсутствовали. В 90-е годы даларгин активно использовался клиницистами, однако отсутствие у препарата антиинфекционных свойств в отношении бактерии Helicobacter рylori (как и у других ОП) сдерживало его широкое применение. В последнее десятилетие он находит свое применение в лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, резистентных к терапии и с недостаточным эффектом от лечения другими средствами.

Еще одной патологией, при которой даларгин демонстрирует высокую терапевтическую активность, является панкреатит и наиболее его грозная форма ― панкреонекроз. В 90-е годы клиницисты стали широко применять препарат в лечении острых и хронических панкреатитов. Клиническое использование даларгина в панкреатологии основывается на большом объеме экспериментальных изысканий. В работах, выполненных на собаках с интактной поджелудочной железой, была показана способность даларгина угнетать базальную секрецию и ингибировать синтез ферментов железы. Одновременно на модели острого геморрагического панкреатита, вызванного введением в вирсунгов проток аутожелчи, было продемонстрировано улучшение в панкреас микроциркуляции, пептид ограничивал очаги некроза, ускорял резорбцию некротического материала, уменьшал протеолитическую, кининогеназную и антитрипсиновую активность [13]. При сравнительном изучении эффективности даларгина, контрикала, 5-фторурацила продемонстрировано, что только гексапептид вызывал положительные изменения в сыворотке крови собак (биохимические показатели) и приостанавливал деструкцию экзокринной паренхимы железы.

В ряде клинических исследований была подтверждена возможность использования пептидного лекарства в терапии различных форм хронического панкреатита, что позволило определить место даларгина в алгоритме лечения этого заболевания [14]. Наши собственные результаты указывают на возможность использовать даларгин в лечении обострения (отечная форма) хронического алкогольного панкреатита [15]. Еще более широкое применение получил гексапептид в абдоминальной хирургии для лечения острого панкреатита и панкреонекроза. Некоторые авторы считают, что опиоидный пептидный препарат по своей терапевтической активности не уступает аналогу соматостатина ― октреотиду, а в ряде работ продемонстрирована эффективность комбинированного применения даларгина и аналогов соматостатина (октреотид и сандостатин) при лечении острого панкреатита [16]. При лечении патологии кишечника при помощи даларгина известны следующие данные: пептид оказывает позитивное репаративное и иммуномодулирующее действие у больных с дистальными формами язвенного колита, а также может применяться при лечении аллергической колопатии.

В последние годы лекарства, взаимодействующие с ОР, стали достаточно широко использоваться в лечении патологии кишечника. Действие опия на моторику кишечника и его антидиарейное влияние известно с древних времен, и на протяжении веков средство находило применение в медицине. Известно, что опиаты замедляют прохождение кишечного содержимого, усиливая тонус мускулатуры кишечника, при этом эффекты морфина предотвращаются антагонистами ОР. В кишечнике различных животных имеется большое число ОР различных популяций, причем соотношение между μ- и δ-рецепторами существенно варьирует даже у отдельных видов животных. Была показана возможность образования лейцин- и метионин-энкефалинов в кишечнике. Известно, что ОП обладают отчетливым влиянием как на моторику кишечника, так и на процессы транспорта воды и электролитов. Сочетанием этих эффектов у агонистов ОР можно объяснить их антидиарейную активность; последняя складывается из увеличения тонуса гладкой мускулатуры (непропульсивной активности) и уменьшения объема внутрикишечной жидкости.

Давно известны синтетические препараты на основе опиатов: лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Лоперамид является агонистом периферических μ-рецепторов, он представляет собой производное фенилпиперидина. Для него характерно слабое проникновение через гематоэнцефалический барьер, отсутствие центральных побочных эффектов, включая наркотическое действие. Лоперамид в системах in vitro хорошо связывается с ОР тканей желудочно-кишечного тракта и мозга; этот эффект устраняется налоксоном [17]. Механизмом действия лоперамида представляется замедление моторики кишечника вследствие ингибирования пресинаптического освобождения ацетилхолина и угнетения II фазы мигрирующего моторного комплекса. Помимо этого, это опиоидное вещество повышает тонус анального сфинктера, уменьшает секрецию слизи в кишечнике [17]. Основными показаниями к применению лоперамида являются острая диарея (инфекционная, диарея путешественников, ятрогенная), хроническая диарея (при функциональных кишечных расстройствах, болезни Крона, язвенном колите), постоперационная (при илеостоме, после ваготомии). Средняя терапевтическая доза составляет 4—6 мг/сут. Антидиарейная эффективность и безопасность лоперамида неоднократно доказывалась в клинических испытаниях. Отсутствие у препарата выраженных центральных побочных эффектов, хорошая переносимость, достаточная длительность действия обеспечивают лоперамиду предпочтение при лечении диареи по отношению к другим агонистам ОР [18].

Другим известным агонистом ОР является дифеноксилат. Он также обладает отчетливым антидиарейным действием и в этом плане мало уступает лоперамиду, однако обладает достаточно большим количеством побочных реакций. В современных условиях наличие более безопасных антидиарейных средств отодвинуло в схемах терапии дифеноксилат на второй план.

В настоящее время внимание исследователей привлекает полный агонист ОР ― препарат тримебутин. Соединение имеет следующую структуру: 2-(диметиламино)-2-фенил-бутилэфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Тримебутин был впервые синтезирован во Франции в 1969 г. Его особенностью является то, что он обладает неспецифическим сродством одновременно к трем периферическим рецепторам (µ, κ, δ). Механизм его действия состоит в непосредственном влиянии на гладкомышечные клетки желудка при помощи рецепторов на миоцитах и в ганглиях метасимпатической нервной системы ЖКТ, регуляции нарушений моторной активности без влияния на ЦНС [6]. Отсутствие у тримебутина определенной селективности к какому-либо типу рецепторов определяет его возможность как угнетать, так и усиливать перистальтику кишечника. Препарат предотвращает повышение двигательной активности в ответ на прием пищи, что соответствует антидиарейному эффекту, однако при запорах оказывает стимулирующее действие на перистальтику. Тримебутин стимулирует эвакуаторную функцию желудка, он стимулирует секрецию ряда гормонов ЖКТ с прокинетическим действием, что также является одним из механизмов его действия на моторику пищеварительного канала. Обсуждаются обезболивающие эффекты тримебутина на висцеральные органы. Предполагается, что в основе его обезболивающего эффекта лежит влияние на антиноцицептивную систему организма, что может приводить к повышению порога болевой чувствительности, снижению восприимчивости рецепторов слизистой желудка к медиаторам воспаления [6].

Тримебутин используется преимущественно в лечении функциональной диспепсии, синдрома раздраженной кишки, диареи, кишечной непроходимости после операций [19]. В статье Э.П. Яковенко и соавт. [20] сообщается о купировании при помощи тримебутина симптомов функциональных и диспепсических расстройств у больных с функциональными нарушениями деятельности билиарной системы, побочные эффекты у пациентов в ходе исследования не возникали.

В ряду препаратов-агонистов ОР имеется еще ряд интересных и перспективных средств для использования в гастроэнтерологической практике. Агонистом κ-рецепторов является лекарственное средство федотозин. Показано, что ОП, стимулирующие κ-рецепторы, обладают противовоспалительным действием преимущественно за счет высвобождения цитокинов [21]. Этот опиоидный препарат способен оказывать обезболивающее действие во многом благодаря связи с нервными окончаниями волокон, входящих в состав блуждающего нерва и висцеральных нервных центров. Федотозин можно использовать в лечении синдрома раздраженного кишечника.

Продолжается поиск новых субстанций, взаимодействующих с О.Р. На основе эндогенного энкефалина разработано антидиарейное средство, получившее название нифалатид. Этот петапептид взаимодействует преимущественно с δ-рецепторами. Он демонстрирует клиническую эффективность в экспериментах на животных с хронической диареей. Синтезированы два препарата ― алвимопан и метилналтрексон, ― которые показали высокую эффективность при атонических запорах после операций на кишечнике [22]. Заметим, что в России эти средства не зарегистрированы. Высокоселективный κ-агонист U50488Н подавлял кишечную моторику у крыс, при этом селективный антагонист не оказывал влияния на моторику [23].

Ведутся клинические испытания препарата рацекадотрил (ацеторфан). Он представляет собой ингибитор энкефалиназы ― фермента, разрушающего энкефалиназы. При его использовании повышается уровень эндогенных энкефалинов. Это может положительно сказываться на водно-электролитных взаимоотношениях в тонкой кишке. Рацекадотрил способен оказывать только антисекреторное действие, не влияя на моторику кишечника, что определяет отсутствие запоров по окончании терапии [18]. Проведенные клинические испытания подтвердили эффективность и безопасность нового средства [24].

Применение лекарств, взаимодействующих с ОР, насчитывает уже не одно десятилетие, накоплен огромный научный материал, объясняющий эффекты опиоидных соединений и механизм их действия, получены убедительные клинические данные. Все это стимулирует на поиск новых агонистов ОР, потенциально безопасных и активных в лечении заболеваний пищеварительной системы, что приведет к расширению арсенала гастроэнтерологических средств.