Громова Н.И.

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН; ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2): 26-30

Просмотров : 33

Загрузок :

Как цитировать

Громова Н. И. Применение аналогов нуклеотидов для лечения больных с хроническим гепатитом В. Доказательная гастроэнтерология. 2013;(2):26-30.

Авторы:

Громова Н.И.

Отделение вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН; ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Все авторы (1)

По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире более 2 млрд человек контактировали с вирусом гепатита В (HBV). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что из них почти у 400 млн человек развивается

хроническая HBV-инфекция [1]. У пациентов, инфицированных HBV, повышен риск развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Хроническая HBV-инфекция характеризуется двумя вариантами течения - HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным. В России более 80% пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) имеют HBeAg-негативный вариант заболевания. Важным критерием прогноза при HBV-инфекции, а также эффективности противовирусной терапии (ПВТ) является уровень вирусной нагрузки. Высокая вирусная нагрузка (более 20 000 МЕ/мл) служит фактором риска развития ЦП и ГЦК, а также в сочетании с повышением уровня трансаминаз является показанием к проведению ПВТ. Эффективность применяемых в настоящее время методов лечения ХГВ, к сожалению, остается низкой. В отличие от хронического гепатита С (ХГС) при лечении хронической HBV-инфекции отсутствуют критерии стойкого вирусологического ответа (ВО) ПВТ. Эффективным считается лечение, позволяющее достичь нормализации уровня трансаминаз и подавления репликации вируса в течение длительного времени, поскольку это ведет к уменьшению выраженности гистологических изменений в ткани печени и замедлению прогрессирования болезни. Идеальная цель ПВТ - элиминация HBsAg, свидетельствующая о стойкой ремиссии заболевания и повышении показателей выживаемости. Однако проблемой лечения больных ХГВ является высокая частота рецидивов заболевания после прекращения ПВТ [2, 3].

Для лечения больных с ХГВ применяются как препараты интерферона (ИФН), обладающие иммуномодулирующей и противовирусной активностью, так и аналоги нуклеот(з)идов (АНК), оказывающие противовирусное действие.

Преимущества АНК заключаются в пероральном приеме, хорошей переносимости и возможности применения при компенсированном и декомпенсированном ЦП, недостатки - в развитии резистентности вируса к применяемым препаратам за счет мутаций гена ДНК-полимеразы и отсутствие определенной длительности курса лечения. Так, по данным Y. Liaw и соавт. [4], а также A. Lok и соавт. [5], через 12 мес лечения ламивудином (зеффикс) устойчивость к препарату развивается у 23% больных, а через 5 лет - у 70% пациентов [4, 5]. Появление YMDD-мутации ведет к увеличению уровня ДНК HBV и повышению активности трансаминаз, что получило название «вирусологического прорыва». Необходимость преодоления резистентности HBV привела к появлению новых АНК - адефовира (гепсера), телбивудина (себиво), энтекавира и тенофовира (вирид). Результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах противовирусного действия этих препаратов над ламивудином, а также о более редком развитии к ним устойчивости возбудителя ХГВ [6, 7].

Так, T. Chang и соавт. [8] провели сравнительный анализ эффективности лечения 709 больных ХГВ (HBeAg-позитивных) препаратами энтекавир (n=354) и ламивудин (n=355) в течение 96 нед. Из пациентов, получавших лечение в течение 2-го года (энтекавир, n=243; ламивудин, n=164) неопределяемого уровня вирусной нагрузки (ДНК HBV менее 300 коп/мл) достигли 74% больных в группе энтекавира и 37% - в группе ламивудина. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) нормализовалась у 79 и 68% пациентов соответственно, кумулятивная частота сероконверсии по HBeAg составила 31 и 25%. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод о благоприятном клиническом профиле и высоком барьере вирусной устойчивости препарата энтекавир [8].

В многоцентровом рандомизированном исследовании GLOBE продемонстрированы более высокая эффективность 2-летнего курса лечения телбивудином (себиво) и низкая частота формирования устойчивости к этому препарату по сравнению с ламивудином при аналогичном курсе лечения [9].

E. Manesis и соавт. [10], а также A. Korevaa и соавт. [11] изучали возможность количественного определения уровня HBsAg для прогноза течения HBV-инфекции и оценки эффективности ПВТ. M. Brunetto и соавт. [12] изучали связь между снижением уровня HBsAg и стойким ответом у HBeAg-негативных больных ХГВ (n=386), получавших в течение 48 нед монотерапию пегилированным (ПЕГ) ИФН-α2a (n=127) или комбинированное лечение ПЕГ-ИФН-α2a и ламивудином (n=137), или монотерапию ламивудином (n=122). Критериями стойкого ответа через 6 мес после окончания лечения были уровень ДНК HBV менее 400 коп/мл или активность АЛТ ниже 30 ЕД/л. В течение 3 лет после окончания лечения ответ оценивался на основании уровня ДНК HBV менее 400 коп/мл и клиренса HBsAg. Уровень HBsAg до лечения различался в зависимости от генотипа возбудителя и был наибольшим у больных с генотипами А и D (4,11 и 3,85 log10 МЕ/мл соответственно). К концу лечения выявлено снижение уровня HBsAg на 1 log10 в группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α2a, снижения уровня HBsAg у пациентов, получавших только ламивудин, не наблюдалось. В двух группах больных, получавших ПЕГ-ИФН-ИФН-α2a, к концу лечения доля пациентов со снижением уровня HBsAg до значения менее 100 МЕ/мл составила 21 и 17% соответственно, тогда как у пациентов, получавших монотерапию ламивудином, только 1%. Кроме того, в случаях, когда уровень HBsAg к концу лечения был менее 10 МЕ/мл или снижался более чем на 1 log, была выявлена корреляция со стойким клиренсом HBsAg. Авторы сделали вывод о том, что мониторинг уровня HBsAg в ходе ПВТ позволяет прогнозировать ответ на лечение и оптимизировать стратегию терапии.

С целью оценки эффективности лечения больных ХГВ АНК нами проведен сравнительный анализ результатов ПВТ 30 пациентов, получавших энтекавир и другие АНК (ламивудин, адефовир и тенофовир).

Материалы и методы

Исследуемая группа состояла из 23 мужчин и

7 женщин, средний возраст которых составил 50,53±16,77 года. На основании медицинской документации и данных анамнеза была определена средняя длительность заболевания - 13,21±6,96 года. Средняя длительность наблюдения за пациентами составила 7,47±4,70 года.

Обследование пациентов включало клинические и биохимические анализы крови, исследование белков и белковых фракций, уровня α-фетопротеина, серологические маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа (ИФА), количественное определение уровня HBsAg, определение ДНК HBV (качественно и количественно) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной системы. С целью определения уровня фиброза печени 18 больным были проведены биопсия или фиброэластометрия печени. Вирусологические исследования крови выполняли в лаборатории вирусных гепатитов Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН и в Центре молекулярной диагностики НИИ эпидемиологии.

Критериями исключения из исследования были ВИЧ-инфекция, микстинфицирование (HCV+HBV) и аутоиммунный гепатит.

Статистическую обработку данных выполняли с применением программы Statistica 7.0.

Результаты

Среди эпидемиологических факторов заболевания в большинстве случаев (53,33%, n=16) пациенты указывали только на посещение стоматолога

1 раз и более. У 26,67% (n=8) больных в анамнезе были операции или роды. Переливания крови или ее компонентов получали 4 (13,33%) больных.

У 1 (3,33%) пациента в анамнезе были указания на татуировки или пирсинг, еще 1 (3,33%) больной связывал свое заболевание со случайными половыми связями. Пациентов, получавших наркотические препараты, не было (рисунок).

Рисунок 1. Эпидемиологические факторы заболевания в группе больных с хронической HBV-инфекцией (n=30).

У 13 (43,33%) больных сопутствующих заболеваний выявлено не было, что, вероятно, обусловлено средним возрастом пациентов, составившим 50,53 года. У остальных пациентов зарегистрированы преимущественно заболевания желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

При количественном определении ДНК HBV средняя вирусная нагрузка была высокой и составила 113 млн коп/мл. У всех пациентов в крови обнаруживался HBsAg и не выявлено антител к нему. Абсолютное большинство пациентов (27 человек) были HBeAg-негативными, и только у 3 (10%) в крови обнаружен HBeAg. При обследовании пациентов на маркеры HDV-инфекции у 4 (13,33%) больных ХГВ выявлены РНК HDV и анти-HDV.

Больные с ХГВ были разделены на 2 группы в зависимости от проводимой ПВТ: пациенты 1-й группы (n=11) получали энтекавир (0,5 мг/сут), пациенты 2-й группы (n=19) - другие АНК (большинство - 17 человек - зеффикс по 100 мг/сут, 1 пациент - адефовир по 10 мг/сут и 1 пациент - тенофовир 300 мг/сут). Продолжительность курса лечения составляла 48-208 нед (в среднем - 107 нед).

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и клинико-лабораторным данным (табл. 1).

На фоне ПВТ у 25 больных (83,33%) получен ВО, о чем свидетельствовали исчезновение ДК HBV в крови методом ПЦР, а также нормализация уровня трансаминаз (табл. 2).

При этом ВО достоверно чаще развивался в 1-й группе больных ХГВ, получавших энтекавир.

Определяли уровни HBsAg до начала лечения, во время курса ПВТ и после его окончания. Снижение уровня HBsAg на 1 log и более на фоне ПВТ имело место у 5 пациентов из группы больных, получавших энтекавир, и у 4 пациентов, получавших другие АНК (табл. 3).

Таким образом, у больных ХГВ на фоне противовирусной терапии АНК уровень HBsAg в 2 раза чаще снижался у пациентов, получавших энтекавир.

Лечение было закончено у 20 пациентов, из них 3 на терапию «не ответили», у 16 пациентов после окончания лечения репликация ДНК HBV возобновилась. Устойчивый ВО (снижение ДНК HBV до неопределяемого уровня в течение 24 нед и более после окончания лечения, сероконверсия по HBsAg) получен лишь у 1 больного ХГВ, которому ПВТ (энтекавир 0,5 мг/сут) была назначена через 29 нед после начала острого гепатита В в связи с продолжающейся репликацией HBV и сохраняющимся HBsAg в крови. Этому пациенту 48-недельный курс лечения проводили после перенесенного в желтушной форме острого гепатита В при формировании ХГВ (табл. 4).

Частота развития побочных эффектов лечения в сравниваемых группах была низкой и не имела статистической достоверности.

Таким образом, у абсолютного большинства пациентов после окончания лечения АНК развивается рецидив заболевания. В связи с этим целью назначения АНК является не эрадикация возбудителя, а снижение его репликации до неопределяемого уровня в течение максимально длительного периода времени, поскольку это позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов заболевания.

Заключение

Несмотря на то что на фоне лечения АНК у большинства больных ХГВ был достигнут ВО, сопровождавшийся нормализацией уровня трансаминаз, после отмены противовирусной терапии устойчивого ВО удалось добиться лишь в одном случае у пациента молодого возраста после курса лечения, проведенного в период формирования ХГВ. Снижение уровня HBsAg на фоне лечения чаще наблюдалось у больных ХГВ, получавших энтекавир. У большинства пациентов после окончания лечения развивался рецидив заболевания. Тем не менее больным ХГВ с высокой активностью и высоким уровнем вирусной нагрузки показана ПВТ АНК с целью подавления репликации ДНК HBV и предотвращения прогрессирования заболевания, учитывая риск формирования ЦП и ГЦК. Продолжительность такого курса лечения остается неопределенно длительной.

Таким образом, полученные нами данные - высокая частота развития ВО на фоне ПВТ, благоприятный профиль безопасности АНК, удобная

пероральная форма приема препаратов - позволяют рекомендовать больным ХГВ с высоким уровнем вирусной нагрузки и высокой активностью заболевания ПВТ с использованием АНК длительно, под контролем лабораторных признаков формирования резистентности возбудителя.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail