Danese S.

Colombel J.-F.

Reinisch W.

Rutgeerts P.J.

Изменение стратегий терапии после 10-летнего клинического применения инфликсимаба в лечении болезни Крона

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2): 22-34

Просмотров : 121

Загрузок : 2

Как цитировать

Danese S., Colombel J. -F., Reinisch W., Rutgeerts P. J. Изменение стратегий терапии после 10-летнего клинического применения инфликсимаба в лечении болезни Крона. Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2):22-34.

Авторы:

Danese S.

Все авторы (4)

a:2:{s:4:"TEXT";s:86447:"

Введение

Болезнь Крона (БК) - прогрессирующее заболевание, которое может быть представлено тремя фенотипами: воспалительным, стенозирующим и пенетрирующим [1]. Сначала у большинства пациентов с БК развивается воспаление слизистой оболочки кишечника, однако со временем у многих из них формируются стриктуры или свищи/фистулы как результат неконтролируемого прогрессирования воспалительного процесса в кишечнике [2]. На протяжении 20 лет у 88% пациентов развиваются стриктуры (18%) и свищи/фистулы (70%) [2].

Клиническое течение БК характеризуется выраженной гетерогенностью, а скорость ее прогрессирования значительно варьирует среди пациентов.

У 43% заболевание начинается с очень тяжелой первой атаки, сменяющейся появлением относительно редких симптомов на протяжении последующих десяти лет [3]. Однако у 51% (19%) больных БК носит хроническое течение или имеет рецидивирующий/перемежающийся характер (32%) [3]. Наблюдая исходную группу из 373 пациентов с БК, Р. Munkholm и соавт. [4] показали, что у 45% из этих больных с активной формой заболевания в первые годы после возникновения оно сохраняется как активное хроническое состояние в течение последующего времени (период отдаленного наблюдения составлял 8 лет). Из этих пациентов у 50% течение заболевания носило перемежающий характер, и только спустя 8 лет у 5% пациентов отмечалась ремиссия БК.

Конечной целью лечения БК является устранение ее первопричины и восстановление нормальной функции кишечника. Это предполагает подавление воспалительного процесса и создание условий для полного заживления слизистой оболочки. Последнее приводит к уменьшению частоты и тяжести осложнений, при которых требуется госпитализация и хирургическое вмешательство. Эти цели достигаются с помощью адекватной терапии [5-7].

Когда следует начинать анти-ФНО-терапию

Возможность повлиять на клиническое течение БК в долгосрочной перспективе существует на начальных стадиях заболевания, когда преобладают воспалительные изменения в кишечнике. Поэтому всем пациентам со стероидорезистентной, стероидозависимой БК, а также пациентам, рефрактерным к иммуносупрессантам, пациентам, не переносящим стандартное лечение, показана анти-ФНО-терапия. При сложных свищах в дополнение к анти-ФНО-терапии используют хирургический дренаж. Эффективность такого комбинированного лечения по сравнению с монотерапией зависит от клинических характеристик пациента. При этом следует иметь в виду возможный риск при назначении иммуносупрессоров, особенно у детей, молодых людей и лиц пожилого возраста [8]. Пациентам, не отвечающим на терапию первого ряда, а именно при стероидорезистентной и стероидозависимой БК, назначают тиопурины азатиоприн (АЗА) и 6-меркаптопурин (6-МП) [9-11]. Биологическую терапию у пациентов с БК, которые раньше не получали тиопурины, лучше начинать с комбинации анти-ФНО-препарата и АЗА с целью индукции ремиссии и заживления слизистой оболочки на протяжении года. До сих пор неизвестно, улучшает ли сочетанная терапия с использованием каждого из анти-ФНО-препаратов исход заболевания [8].

В настоящее время используются два варианта анти-ФНО-терапии для лечения пациентов с БК (табл. 1)

[12,13]. Инфликсимаб был лицензирован в качестве средства для внутривенной инфузии в США (1988) и в Европе (1999). Современная терапия инфликсимабом разработана на основании результатов его клинических исследований. Этот лекарственный препарат широко используется в Европе для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК): люминальной и свищевой форм БК у взрослых пациентов, люминальной формы БК у детей и для лечения язвенного колита у взрослых [12]. В 2007 г. в Европе и США был зарегистрирован адалимумаб (для подкожных инъекций).

На протяжении последнего десятилетия продемонстрирована терапевтическая эффективность анти-ФНО-препаратов у различных групп больных, включая пациентов с разной продолжительностью заболевания и с разной терапией в предшествующие годы [5, 14-23]. Данные, полученные в разнообразных клинических исследованиях анти-ФНО-препаратов, открывают возможность для оптимизации способов лечения БК и поднимают планку задач ее терапии. Теперь очевидно, что лечение БК должно не просто устранять симптомы заболевания, а способствовать изменению его клинического течения. Исследования анти-ФНО-терапии расширили наше понимание как целей лечения БК, так и путей их достижения (табл. 2) [24, 25].

Все большее значение придается заживлению слизистой оболочки кишечника, поскольку, как показали некоторые исследования, оно ассоциируется с уменьшением частоты госпитализации, хирургических вмешательств и отдаленных рецидивов. Для достижения этих целей требуются как оперативный, так и длительный контроль воспалительного процесса, а также адекватное ведение больных с активным использованием биологической терапии на ранних стадиях заболевания.

Было предпринято клиническое исследование с участием больных БК, ранее не получавших биологическую и иммуносупрессаторную терапию (SONIC). Это исследование включало пациентов с БК умеренной степени тяжести при средней продолжительности 2,3 года, которые до включения в него не получали АЗА. Данное исследование показало, что у больных, ранее не принимавших иммуносупрессанты, эффективность монотерапии инфликсимабом или сочетанной терапии инфликсимабом и АЗА превосходит эффективность монотерапии АЗА [16]. Следует отметить, что наилучшие результаты в исследовании SONIC были получены у пациентов с высокой начальной интенсивностью воспалительного процесса - с высокими концентрациями С-реактивного белка (СРБ) и/или тяжелыми поражениями слизистой оболочки кишечника [16]. Результаты рассматриваемого исследования задают новые ориентиры лечения БК и вносят глубокие изменения в клиническую практику.

Практические соображения, например, предпочтение больными альтернативного лекарственного препарата или способа его применения, могут привести к выбору адалимумаба в качестве средства начальной анти-ФНО-терапии БК [26]. В Консенсусе Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) констатируется, что при лечении неосложненной БК «все существующие в настоящее время способы анти-ФНО-терапии имеют одинаковую эффективность и сходные побочные эффекты, поэтому их выбор диктуется доступностью, способом применения, предпочтениями пациентов, стоимостью и действующими в данной стране нормативами» [27]. Качественная оценка предпочтений больных ревматоидным артритом показывает, что молодые пациенты больше полагаются на самостоятельное применение предписанного лекарственного средства, отдавая предпочтение удобным подкожным инъекциям, тогда как представители старшего поколения предпочитают инфузию в условиях клиники как более безопасную [28]. Решение должно приниматься на основе индивидуального подхода к больным с учетом предпочтений как пациента, так и врача [10, 27].

В данной статье представлен обзор результатов клинических испытаний инфликсимаба и описывается доказательный алгоритм лечения люминальной и сложной свищевой форм БК, разработанный на основании клинических данных и экспертных оценок. Обсуждается клиническое и практическое значение исследования SONIC применительно к лечению БК.

Выявление пациентов с неблагоприятным течением БК (включая его свищевую форму)

Лечение пациентов с БК должно проводиться с учетом прогностических факторов прогрессирования заболевания. Согласно Консенсусу ЕССО по лечению БК ее клиническое течение можно прогнозировать на основании клинических симптомов при постановке диагноза (включая возраст и перианальные свищи), которые необходимо принимать во внимание также при выборе начальной терапевтической тактики [27]. В нескольких исследованиях было подтверждено, что молодой возраст (моложе 40 лет) и наличие перианальных свищей могут служить предикторами неблагоприятного исхода заболевания и/или инвалидизации [29-31]. Перианальные свищи - наиболее распространенные и часто встречающиеся типы свищей [32]. Они с трудом поддаются лечению, ухудшают качество жизни (КЖ) больного и повышают риск тотальной резекции [32, 33]. Перианальные свищи подразделяются на простые и сложные. Первые характеризуются поверхностным расположением и имеют единственное наружное отверстие, не сопровождаются болезненными явлениями или флюктуациями, свидетельствующими об абсцессе, наличии ректовагинального свища или аноректальной стриктуре. Все другие разновидности свищей относятся к категории сложных [34].

Лечение осложненной свищевой формы БК

Клинические данные о терапии инфликсимабом. Клиническое исследование по оценке эффективности инфликсимаба в новом режиме длительного

лечения пациентов со свищевой формой БК (ACCENT II) продемонстрировало эффективное действие этого препарата при данной форме заболевания. Включенные в это рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование 306 взрослых пациентов с БК, имевшие один или несколько дренирующих абдоминальных или перианальных свищей, при продолжительности заболевания по меньшей мере 3 мес, были рандомизированы для введения инфликсимаба в дозе 5 мг на 1 кг массы тела в начале исследования (0-я неделя), спустя 2 и 6 нед. Ответили на введение инфликсимаба (закрытие 50% дренирующих свищей) 195 (65%) из 282 пациентов. Спустя 14 нед эти пациенты были произвольно распределены на группы для получения поддерживающих доз плацебо (n=99) или поддерживающей терапии инфликсимабом (n=96). Пациенты, которые исходно не реагировали на инфликсимаб (n=87), также были разделены на группы для получения поддерживающих доз инфликсимаба (n=43) или плацебо (n=44) вплоть до 54-й недели после начала исследования [35]. Начиная с 22-й недели получавших плацебо пациентов и утративших ответ на терапию переводили на инфликсимаб (5 мг/кг), а пациентов, ранее получавших 5 мг/кг инфликсимаба, - на этот же препарат в дозе 10 мг/кг [35]. Главным критерием оценки было время до утраты ответа на инфликсимаб у пациентов, реагировавших на 14-й неделе и включенных в рандомизацию [35].

У пациентов, получавших поддерживающую терапию инфликсимабом, время до утраты ответа на терапию было достоверно больше, чем у получавших плацебо. Медиана времени до утраты ответа на терапию для получавших инфликсимаб пациентов составляла более 40 нед по сравнению с 14 нед в группе плацебо (р<0,001). В целом 62% пациентов, получавших плацебо, утрачивали реакцию по сравнению с 42% пациентов, получавших инфликсимаб [35]. К 54-й неделе число пациентов, у которых уменьшилось количество свищей, среди получавших инфликсимаб было достоверно больше, чем в группе плацебо: соответственно 46 и 23% (р=0,001). Сходная эффективность отмечалась у пациентов с полной ремиссией (отсутствие дренирующих свищей) - 36 и 23% соответственно (р=0,009) [35].

Уменьшение необходимости в хирургическом лечении и госпитализациях. Исследование ACCENT II показало также, что терапия инфликсимабом значительно уменьшает частоту госпитализаций и хирургических вмешательств у больных со свищевой формой БК. Вероятность госпитализации у пациентов, получавших инфликсимаб, была более чем в 2 раза ниже, чем в группе принимавших плацебо (соответственно 8,6 и 18,9% для всех рандомизированных пациентов) и 7,3% против 18,2% для реагировавших на 14-й неделе (в обоих случаях р=0,009) [35]. Не менее важно, что регулярное введение инфликсимаба сопровождалось уменьшением среднего числа всех хирургических операций и процедур (резекция кишечника, хирургическое лечение свищей, наложение и/или ревизия стомы) на 50% по сравнению с группой плацебо (р<0,01 для всех рандомизированных пациентов и p<0,05 для реагировавших на терапию) [33]. Кумулятивное число хирургических операций и процедур пациентов, получавших инфликсимаб, на протяжении периода исследования увеличивалось значительно медленнее, чем в группе плацебо [33].

Рекомендации по лечению, основанному на принципах доказательной медицины. Исследование ACCENT II дало четкие доказательства эффективности инфликсимаба при лечении свищевой формы БК. Его результаты в сочетании с имеющимся клиническим опытом свидетельствуют о том, что терапию инфликсимабом в сочетании с АЗА или 6-МП в дозах 2-2,5 мг/кг или без них необходимо начинать сразу после установления диагноза заболевания (рис. 1).

Рисунок 1. Алгоритм лечения больных с осложненной свищевой формой болезни Крона (БК).
Однако предварительно следует рассмотреть целесообразность хирургического лечения с возможным дренированием абсцесса и наложением лигатуры.

Стратификация факторов риска у пациентов с люминальной формой БК

Вскоре после установления диагноза пациентов подразделяют по факторам риска прогрессирования заболевания. К сожалению, авторы анализируемых исследований не придерживались единых критериев, поэтому приходится тратить много времени и усилий, чтобы выявить клинические, серологические и генетические предикторы прогрессирования заболевания. L. Beaugerie и соавт. идентифицировали факторы на момент установления диагноза, на основании которых можно прогнозировать инвалидизирующее течение БК на ближайший пятилетний период. Эти авторы определяют «инвалидизирующее заболевание» как наличие, по меньшей мере, одного из критериев его клинической тяжести: два курса стероидной терапии или более, стероидозависимость, госпитализация, хроническая (суммарно более 12 месяцев на протяжении 5 лет) симптоматика, потребность в иммуносупрессантах или в хирургическом лечении [29]. Частота развития инвалидизирующего заболевания среди 1123 пациентов на протяжении пятилетнего периода отдаленных наблюдений составила 85,2% [29]. Для группы, включавшей 302 пациентов, были определены следующие 3 независимых фактора риска инвалидизирующего течения заболевания: потребность в стероидной терапии на ранних стадиях заболевания, возраст моложе 40 лет и наличие перианальных поражений [29]. Было установлено, что вероятность инвалидизирующего течения заболевания значительно увеличивалась при наличии 2 факторов риска или более [29]. В отличие от рассматриваемого исследования, во многих других не использовалось понятие «инвалидизирующее заболевание». Если L. Beaugerie и соавт. включали в число критериев этого состояния потребность в иммуносупрессивных лекарственных средствах, то другие авторы использовали для его характеристики такие показатели, как стероидозависимость [30], стеноз/непроходимость [36] или смертность [37]. Исходя из имеющегося клинического опыта, следует относить к группе повышенного риска пациентов со следующими характеристиками: наличие распространенной формы воспалительного заболевания кишечника, тяжелого заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта или прямой кишки и перианальных поражений, а также молодой возраст.

Лечение больных с люминальной формой БК

Исторически лечение больных с люминальной формой БК основано на тактике последовательного увеличения интенсивности терапии, при которой его начинают, используя наименее токсичные препараты и добавляя в отсутствие их эффекта другие лекарственные средства. На практике это означает, что сначала используют производные 5-аминосалициловой кислоты (5-AСК), затем последовательно переводят больного на кортикостероиды, иммунодепрессанты, анти-ФНО-терапию и, наконец, проводят хирургическое лечение. Инфликсимаб назначают только пациентам с рефрактерной БК, не реагирующим на стероидную терапию или иммунодепрессанты [24]. Между тем многие больные, которые остаются на традиционной терапии, на протяжении длительного времени продолжают получать малоэффективные препараты, и у них сохраняется активное заболевание. Такой неконтролируемый воспалительный процесс нередко приводит к повреждению слизистой оболочки [24].

Становится все более очевидным, что обычная терапия - далеко не оптимальный подход к лечению БК, поскольку он имеет много ограничений. Кортикостероиды позволяют контролировать клиническую симптоматику лишь на протяжении короткого периода, но не обеспечивают длительную ремиссию заболевания, и от них приходится отказываться [24]. Немаловажно также, что кортикостероиды не позволяют сохранять ремиссию; только у 25% больных, получающих кортикостероиды, ремиссия сохраняется лишь в течение года, даже если они применяются в сочетании с иммуносупрессаторами [27]. Кроме того, они не способствуют излечению слизистой оболочки, а их применение на протяжении длительного периода сопровождается нежелательными явлениями в виде увеличения массы тела, развития катаракты, гипергликемии, остеопороза и повышенного риска развития инфекций. Все это диктует необходимость ограничить использование кортикостероидов [27] и избегать повторных курсов лечения этими средствами. У некоторых пациентов в качестве второго препарата можно использовать АЗА. Однако медленное начало терапевтического действия этого лекарственного средства препятствует его применению в качестве монотерапии при активной БК [27]. Кроме того, он оказывает лишь ограниченное влияние на слизистую оболочку.

Накоплено большое количество данных, свидетельствующих о том, что применение иммунодепрессантов и анти-ФНО-терапии улучшает клинический исход заболевания. Это было наглядно продемонстрировано в исследованиях инфликсимаба. Специалисты все более сходятся во мнении, что успех лечения больных с умеренно-тяжелой или тяжелой активной люминальной формой БК зависит от использования тактики ускоренного нарастания интенсивности терапии. Применение иммунодепрессантов и анти-ФНО-терапии на ранних стадиях заболевания приводит не только к быстрой ремиссии, но и к ее поддержанию, уменьшает объем стероидной терапии и способствует заживлению слизистой оболочки. Достижение этих целей открывает возможности для воздействия на клиническое течение БК и, таким образом, для уменьшения риска развития ее тяжелых осложнений, при которых требуется госпитализация или хирургическое лечение больного.

Для больных с ограниченным поражением илеоцекальной области при БК альтернативой лекарственному лечению служит хирургическое вмешательство. Данные для оценки преимуществ того или другого подхода должно дать проводящееся в настоящее время в Голландии контролируемое рандомизированное исследование, в котором сравнивается эффективность лапароскопической илеоцекальной резекции и терапии дистального илеита с использованием инфликсимаба при БК. После завершения этого исследования станет ясно, позволяет ли хирургическое лечение отказаться от использования фармакологических средств и устраняет ли симптоматику заболевания на более длительный период, чем анти-ФНО-терапия. Ожидается, что результаты исследования будут опубликованы в 2012 или 2013 г. [38].

Однако для пациентов с люминальной формой БК необходимо прежде всего оценить факторы риска прогрессирования заболевания. В случае выявления таковых может потребоваться терапия более интенсивная, чем в их отсутствие.

Клинические данные о терапии инфликсимабом при люминальной форме БК. Исследование ACCENT I продемонстрировало эффективность инфликсимаба при люминальной форме БК. Данное исследование включало 573 пациента с активным заболеванием (индекс активности БК, или индекс Беста - CDAI, 220-400 баллов), которые получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в виде однократной инфузии. Ответ на инфузию отмечен у 58% больных [39]. Спустя 2 нед этих пациентов рандомизировали для последующих однократных инфузий (5 мг инфликсимаба на 1 кг массы тела с последующей инфузией плацебо на 0-й, 2-й и 6-й неделях) или регулярной поддерживающей терапии (инфликсимаб в дозах 5 мг/кг либо 10 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях, а затем каждые 8 нед) [39]. Спустя год ремиссия без применения стероидов достигалась у 29% пациентов, получавших регулярную терапию инфликсимабом, по сравнению с 9% в группе, получавшей тот же препарат в форме эпизодических инфузий (р=0,004) [39]. Частота развития устойчивого клинического ответа в первом случае была выше, чем во втором [39]. Исследование ACCENT I показало, что регулярное введение инфликсимаба каждые 8 нед более эффективно, чем его эпизодическая инфузия, и дало материал для обоснования режима терапии этим препаратом. Кроме того, было показано, что регулярное лечение уменьшает необходимость госпитализации и повышает эффективность заживления слизистой оболочки. Одновременно была подтверждена целесообразность постепенного увеличения дозы инфликсимаба. Почти у 90% пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг и утративших ответ на терапию, ответ восстановлен после перевода на более высокую дозу (10 мг/кг). В свою очередь у 80% пациентов группы 10 мг/кг, утративших реакцию на терапию, она восстанавливалась после перевода на инфликсимаб в дозе 15 мг [5].

Важно отметить, что терапевтическое исследование воспалительных поражений пищеварительного тракта (GETAID) также продемонстрировало преимущества раннего начала терапии БК инфликсимабом в сочетании с АЗА у ранее не получавших АЗА пациентов по сравнению с монотерапией АЗА. Пациенты (n=113) со стероидозависимой активной БК были подразделены на 2 группы, одна из которых включала больных, не реагировавших на предшествовавшую терапию АЗА/6-МП, а другая - больных, которые ранее не получали АЗА/6-МП [15]. Те и другие были рандомизированы для получения 5 мг/кг инфликсимаба или плацебо на 0-й, 2-й и 6-й неделях в отсутствие поддерживающей терапии. На протяжении 52-недельного исследования все пациенты получали стабильные дозы АЗА и 6-МП. Главным критерием оценки была клиническая ремиссия (CDAI <150 баллов) без стероидной терапии. К 12-й неделе ремиссии достигли достоверно больше пациентов, получавших инфликсимаб в комбинации с АЗА/6-МП, чем получавших только АЗА и 6-МП (соответственно 75 и 38%; p<0,001). Число больных в состоянии ремиссии в этих группах на 24-й неделе составляло соответственно 57 и 29% (р=0,003) [15]. У пациентов, ранее не получавших АЗА/6-МП, инфликсимаб приводил к клинической ремиссии чаще, чем у пациентов, получавших такую терапию, но не реагировавших на нее. Это подтверждает целесообразность раннего начала терапии инфликсимабом у больных с БК.

Важным результатом исследования GETAID является то, что в ходе его уменьшалось число больных, получавших АЗА и достигавших ремиссии к 12-й неделе без стероидной терапии. Это наблюдение свидетельствует об отсутствии «эффекта перекрывания» и подтверждает, что у пациентов данной категории инфликсимаб не может служить «мостом» для перевода их на лечение иммуносупрессаторами. Оно показывает также, что АЗА не может поддерживать эффект, достигнутый с помощью инфликсимаба, и что регулярная поддерживающая терапия инфликсимабом дает у этих больных более выраженный эффект [15]. Х. Treton и соавт. оценили последствия отмены терапии АЗА после достигнутой с ее помощью долгосрочной (медиана 68,4 мес) ремиссии БК в группе из 66 больных. Главным критерием оценки в этом исследовании служили клинические рецидивы заболевания; они показали, что отмена АЗА ассоциировалась с высокой частотой рецидивов независимо от продолжительности ремиссии в условиях терапии [40].

Важно выяснить, следует ли продолжать сочетанное введение инфликсимаба и АЗА или последний можно отменить. Последствия отмены иммуносупрессора у больных в состоянии ремиссии после комбинированной терапии оценивались в открытом рандомизированном контролируемом исследовании. Больные с контролируемым течением заболевания продолжительностью более 6 мес, получавшие инфликсимаб в дозе 5 мг/кг и иммуносупрессивные препараты, были рандомизированы для продолжения иммуносупрессивной терапии или ее отмены. Все пациенты получали регулярную поддерживающую терапию инфликсимабом на протяжении 100 нед [41]. Было установлено, что продолжение иммуносупрессивной терапии по истечении 6 мес не дает дополнительных преимуществ по сравнению с регулярной терапией инфликсимабом [41]. Это наблюдение было подтверждено G. Lichtenstein и соавт. в исследовании, цель которого состояла в оценке результатов сочетанной терапии иммуносупрессатором и инфликсимабом, полученных в испытаниях ACCENT I и АCCЕNТ II. Кроме того, эти авторы показали, что назначение иммуносупрессаторов в дополнение к поддерживающей терапии инфликсимабом не повышало эффективность последней [42]. В отличие от этих исследований, в одном из недавних испытаний оценивалось сочетанное действие иммуносупрессантов (АЗА или метотрексата) в комбинации с регулярным введением инфликсимаба у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника на протяжении полугодовых периодов [43]. Было показано, что комбинированная терапия с использованием иммунодепрессантов уменьшала активность заболевания у пациентов с ВЗК, позволяла понизить скорость повышения дозы инфликсимаба и устраняла необходимость применения другого биологического средства [43]. В настоящее время причины преимущества комбинированной терапии еще не установлены. Возможно, дело в особенностях фармакокинетики или наличии аддитивного эффекта. Для окончательного ответа на этот вопрос, а также для выяснения необходимой продолжительности комбинированной иммуносупрессивной терапии и сроков отмены АЗА требуются дополнительные исследования.

Рекомендации по лечению, основанному на принципах доказательной медицины. Пациенты с люминальной формой БК и факторами риска прогрессирования заболевания нуждаются в тщательном врачебном наблюдении. Для их лечения необходимо агрессивное вмешательство; хорошие результаты дает ускоренная терапия с использованием на ее ранних стадиях анти-ФНО-препаратов в сочетании с АЗА в дозе 2-2,5 мг/кг или без него.

Алгоритм лечения больных с люминальной формой БК отражен на рис. 2.

Рисунок 2. Алгоритм лечения больных с люминальной формой болезни Крона (БК) с факторами риска. Здесь и на рис. 3, 4 * - нормальный уровень C-реактивного белка, клиническая ремиссия в отсутствие стероидной терапии, заживление слизистой оболочки.
Сначала все они должны получать стероидную терапию в сочетании с АЗА/6-МП. Этот подход дает наилучшие результаты у детей [44], тогда как его эффективность у взрослых больных не доказана. В случае достижения ремиссии дозы стероидов уменьшают, постепенно переходя на монотерапию АЗА. Если у пациента развивается отдаленный рецидив (после 6 мес), то стероидную терапию назначают повторно и спустя 4 нед оценивают реакцию на нее. Если же рецидив возникает раньше (в пределах 6 мес), вскоре после начальной ремиссии под воздействием терапии стероидами в сочетании с АЗА/6-МП, то начинают лечение инфликсимабом в комбинации с этими препаратами либо без них.

В отсутствие ремиссии в течение 4 нед после начала стероидной терапии в сочетании с АЗА/6-МП начинают вводить инфликсимаб с АЗА и 6-МП либо без них. После достижения устойчивой ремиссии продолжительностью 6-12 мес (нормальный уровень CРБ, клиническая ремиссия без применения стероидов с заживлением слизистой оболочки) некоторых пациентов можно перевести на монотерапию инфликсимабом.

Влияние результатов исследования SONIC на алгоритм лечения больных БК

Результаты, полученные в недавно опубликованном исследовании SONIC, вносят радикальные изменения в тактику лечения больных с люминальной формой БК, позволяя использовать преимущества терапии инфликсимабом [16]. Данные этого исследования изменяют подходы к терапии люминальной БК в клинической практике, а также обусловливают необходимость коррекции рекомендаций ECCO и Европейской группы по лечению болезни Крона (EPACT). Больные (n=508) с ранней, умереннотяжелой и тяжелой формами БК, которые раньше не получали ни иммуносупрессаторы, ни биологические препараты, были рандомизированы на следующие группы: АЗА (2,5 мг/кг в капсулах) в сочетании с инфузией плацебо; инфузия инфликсимаба (5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях, а затем каждые 8 нед) в сочетании с плацебо в капсулах; инфузии инфликсимаба (5 мг/кг) в сочетании с АЗА (2,5 мг/кг в капсулах). Общая продолжительность исследования составляла 54 нед [16]. Эндоскопию проводили в начале и на 26-й неделе исследования.

Важным результатом исследования SONIC является доказательство преимущества инфликсимаба перед монотерапией АЗА как средства достижения клинической ремиссии заболевания в отсутствие стероидной терапии. На 26-й неделе исследования такая ремиссия отмечена у значительно большего числа пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом (44,4%) или комбинированную терапию инфликсимабом и АЗА (56,8%), чем у пациентов, получавших монотерапию АЗА (30,6%) (при сравнении монотерапии инфликсимабом с монотерапией АЗА р=0,009; при сравнении комбинированной терапии инфликсимабом и АЗА с монотерапией АЗА р<0,001) [16]. Следует отметить, что в данном исследовании эффективность индукции ремиссии без применения стероидов с помощью комбинированной терапии, включавшей инфликсимаб, была выше эффективности монотерапии инфликсимабом (р=0,022). Эти эффекты сохранялись до 50-й недели [16]. Таким образом, исследование SONIC показало, что терапия БК с использованием инфликсимаба у пациентов, ранее не получавших АЗА, более эффективна, чем монотерапия АЗА.

Другой важный результат рассматриваемого исследования - демонстрация более выраженного благотворного действия инфликсимаба на заживление слизистой оболочки по сравнению с монотерапией АЗА. Полное заживление слизистой оболочки под воздействием монотерапии инфликсимабом (30%; р=0,023) или комбинированной терапии инфликсимабом с АЗА (44%; р<0,001) происходило чаще, чем при монотерапии АЗА (17%) [16]. Хотя в исследовании SONIC не оценивалось влияние на исходы заболевания (т.е. частоту госпитализаций и хирургических вмешательств), заживление слизистой оболочки является общепризнанным критерием эффективности инфликсимаба, так как ассоциируется с улучшением исхода.

Исследование SONIC показало также, что терапия на основе инфликсимаба давала хорошие результаты у больных с исходно высокой активностью воспалительного процесса (о которой свидетельствовали повышенные уровни CРБ в крови и выявляемые при эндоскопии поражения слизистой оболочки). У пациентов с исходной концентрацией CРБ 0,8 мг/100 мл или более, не получающих стероидную терапию, значительно чаще развивалась клиническая ремиссия под воздействием монотерапии инфликсимабом (47,5%; р=0,004) или его комбинации с АЗА (63,5%; р<0,001), чем после монотерапии АЗА (27,6%) [16]. Преимущества инфликсимаба перед монотерапией АЗА отмечались также у больных с поражениями слизистой оболочки кишечника перед началом лечения, но не в их отсутствии [16]. Этот эффект был особенно выражен у пациентов с исходно высоким уровнем CРБ и тяжелым поражением слизистой оболочки, среди которых 68,8% получали терапию инфликсимабом с АЗА и 56,9% монотерапию инфликсимабом при клинической ремиссии на 26-й неделе по сравнению с 28% (р<0,001), получавшими монотерапию АЗА [16]. Это означает, что уровень CРБ и тяжесть поражения слизистой оболочки можно использовать для выявления пациентов с наибольшей вероятностью положительного исхода при лечении БК на основе инфликсимаба.

Результаты исследования SONIC меняют традиционный алгоритм лечения БК. Они свидетельствуют о том, что раннее начало терапии инфликсимабом у пациентов, которые ранее не получали АЗА, значительно эффективнее улучшает исход заболевания и его клиническую симптоматику по сравнению с монотерапией АЗА, вызывая устойчивую ремиссию без стероидной терапии и полное заживление слизистой оболочки. Более того, позитивное действие инфликсимаба наиболее сильно выражено у пациентов с признаками активного заболевания (высокие концентрации CРБ и поражения слизистой оболочки кишечника). Хотя основное внимание в настоящем обсуждении уделяется влиянию исследования SONIC на алгоритм лечения БК, результаты исследования нарастающей («Step Up») по сравнению с нисходящей («Top down»)интенсивностью терапии (SUTD) [17] также подтверждают целесообразность раннего начала лечения БК. Таким образом, в этом исследовании оценивалась эффективность иммуносупрессивной (АЗА в дозе2,5 мг/кг в сочетании с трехкратной инфузией 5 мг/кг инфликсимаба) и традиционной (последовательное лечение кортикостероидами, иммунодепрессантами и инфликсимабом) терапии у нелеченных пациентов с недавно диагностированной БК.

У больных, получавших комбинированную иммуносупрессивную терапию в ранние сроки заболевания, эффективность заживления слизистой оболочки была выше, что подтверждает выраженное положительное действие инфликсимаба на слизистую оболочку кишечника при БК.

Рекомендации по лечению, основанному на принципах доказательной медицины. Исследование SONIC показало, что лечение пациентов с люминальной формой БК анти-ФНО-препаратами следует начинать гораздо раньше. Рекомендуемый алгоритм лечения таких больных (в отсутствие факторов риска) показан на рис. 3.

Рисунок 3. Алгоритм лечения люминальной формы болезни Крона (БК) без факторов риска. Здесь и на рис. 4 * - выбор моно- или комбинированной терапии определяется наличием факторов риска.
Лечение начинают с введения стероидов, дозу которых в случае достижения ремиссии постепенно уменьшают, а затем отменяют (верхняя часть рис. 3). Если у пациента развивается отдаленный рецидив (спустя 6 мес после отмены стероидов), то стероидную терапию назначают повторно и спустя 4 нед оценивают реакцию на нее. Если же рецидив возникает раньше (в пределах 6 мес после отмены стероидов), то используют два варианта лечения: 1) начинают введение инфликсимаба в сочетании с АЗА/6-МП в дозе 2-2,5 мг/кг или без этих препаратов (если у пациента имеются поражения слизистой оболочки и повышена концентрация CРБ); 2) назначают стероиды в сочетании с АЗ/6-МП в дозе 2-2,5 мг/кг, а затем (если возникает рецидив) переходят на терапию инфликсимабом с АЗА/6-МП в дозе 2-2,5 мг/кг (нижняя часть рис. 3).

Если в течение 4 нед после начала стероидной терапии ремиссия не развивается (см. нижнюю часть рис. 3), начинают терапию инфликсимабом в комбинации с АЗА/6-МП. Во всех случаях после достижения устойчивой ремиссии на протяжении 6-12 мес (т.е. при нормальном уровне CРБ, клинической ремиссии в отсутствие стероидной терапии и при

заживлении слизистой оболочки) некоторых больных, особенно преклонного возраста, можно перевести на монотерапию инфликсимабом. Молодым мужчинам с БК желательно назначать монотерапию инфликсимабом, а не комбинированное лечение из-за опасности возникновения гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы. Несмотря на чрезвычайную редкость, это заболевание является очень тяжелым и в большинстве случаев заканчивается смертью. Описаны 36 больных, 20 из которых лечили инфликсимабом в комбинации с тиопурином, а у остальных 16 использовали монотерапию тиопурином. На фоне терапии инфликсимабом в сочетании с тиопурином 4 пациента дополнительно получали адалимумаб, а один больной получал инфликсимаб в комбинации с адалимумабом и натализумабом. Группа пациентов, чей пол был известен (n=31), включала только 2 женщин [45]. Таким образом, по соображениям безопасности не следует назначать лечение инфликсимабом в сочетании с АЗА молодым мужчинам. Перед началом лечения инфликсимабом или любым другим биологическим средством необходимо оценить

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail