Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином

Препаратами «первой линии» комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) для лечения больных хроническим гепатитом С (ХГС) остаются стандартные и пегилированные интерфероны и рибавирин. В настоящее время используются два пегилированных интерферона пролонгированного действия - ПЕГ ИФН aльфа-2a - пегасис («Roche», Швейцария) и ПЕГ ИФН aльфа-2b - пегинтрон («MSD», США) [1, 2]. Средняя молекулярная масса этих соединений различна - 40 и 30 кДа соответственно; в связи с этим есть отличия в фармакокинетике препаратов. Дозирование препаратов интерферона и рибавирина также имеет свои особенности - доза пегасиса не зависит от массы тела пациента, тогда как доза пегинтрона назначается из расчета 1,5 мкг/кг массы тела больного в неделю подкожно. Назначение рибавирина зависит от веса пациента и генотипа возбудителя: при 1-м генотипе HCV доза рибавирина составляет 13-15 мг/кг массы тела в сутки per os, при 2-м и 3-м генотипах - 800 мг в сутки (2 таблетки по 200 мг 2 раза в день). Стандартная длительность курса комбинированной ПВТ составляет 48 нед при 1-м генотипе возбудителя и 24 нед при 2-м и 3-м генотипах HCV [3, 4].

Крупное многоцентровое исследование сравнительной эффективности лечения больных ХГС с 1-м генотипом HCV интерферонами альфа-2а и альфа-2b, проведенное в США, не выявило достоверных различий между исследуемыми препаратами и схемами их применения [4]. Вместе с тем, в других исследованиях (M. Rumi и соавт. и A. Ascione и соавт.) такие различия были обнаружены [5-8].

Основной задачей ПВТ при ХГС является устойчивая элиминация возбудителя после завершения курса лечения - устойчивый вирусологический ответ (УВО), который регистрируется при отсутствии РНК HCV в крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в течение 24 нед и более после окончания лечения при чувствительности метода <50 МЕ/мл. В настоящее время при оценке эффективности комбинированной противовирусной терапии учитываются различные варианты вирусологического ответа на лечение:

- быстрый вирусологический ответ (БВО) - авиремия после 4 нед лечения;

- ранний вирусологический ответ (РВО) - развитие авиремии через 12 нед лечения;

- отсутствие вирусологического ответа - снижение уровня РНК HCV менее чем на 2 log¹⁰ на 12-й неделе лечения.

Анализ темпов развития вирусологического ответа на лечение позволяет принять решение о продолжительности курса ПВТ у каждого больного индивидуально. Так, формирование БВО является предиктором развития устойчивого вирусологического ответа и позволяет в некоторых случаях сократить длительность курса лечения. Развитие вирусологического ответа позднее 12 нед лечения является основанием для увеличения продолжительности курса ПВТ до 72 нед. При отсутствии вирусологического ответа на лечение дальнейшее проведение ПВТ нецелесообразно [9, 10].

С целью оценки эффективности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С были проанализированы результаты лечения 207 пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а - пегасис («Roche», Швейцария) и альфа-2b («MSD», США). Для оценки функционального состояния печени были использованы биохимические тесты: определение уровня билирубина, белков и белковых фракций крови, щелочной фосфатазы, активности аланиновой, аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) кинетическим методом. Определение серологических маркеров вирусных гепатитов осуществляли методом ИФА; исследования крови на РНК HCV, ДНК HBV - методом ПЦР. Всем пациентам проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости. С целью оценки стадии фиброза 49 больным исследуемой группы выполнены фиброэластометрия или биопсия печени. Комплексное обследование пациентов применялось до начала лечения, на фоне ПВТ (на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 24-й, 36-й и 48-й неделях лечения), а также через

24 нед и более после окончания лечения.

Критериями исключения из исследования являлись ВИЧ-инфицирование и аутоиммунный гепатит. Для статистической обработки полученных данных применяли программный пакет Statistica 7.0.

Под наблюдением находились 207 больных хроническим гепатитом С, получивших курс комбинированной противовирусной терапии препаратами пегилированного интерферона и рибавирина. Исследуемая группа состояла из 132 мужчин и 75 женщин. Средний возраст больных составил 33,98 года (стандартное отклонение 9,14). По данным анамнеза и имевшейся медицинской документации определяли среднюю продолжительность заболевания, которая составила - 8,91 года (стандартное отклонение 5,79). Средняя длительность наблюдения за пациентами - 5,32 года (стандартное отклонение - 3,42).

Анализ этиологических факторов заболевания пациентов в исследуемой группе показал, что 65 (31,40%) больных имели в анамнезе оперативные вмешательства или роды (у женщин). Второй по частоте причиной инфицирования явилось употребление наркотиков, вводимых инъекционным способом у 54 (26,09%) пациентов. Все пациенты когда-либо получали стоматологическую помощь, но 46 (22,22%) человек отрицали какие-либо другие парентеральные вмешательства, кроме лечения зубов. Переливания крови и ее компонентов получали 29 (14,01%) больных, из них 4 пациентам проводился плазмаферез. У 10 (4,83%) больных в анамнезе имели место указания только на татуировку или пирсинг, 3 (1,45%) пациента связывали свое заболевание со случайными половыми контактами (рис. 1).

Клинические проявления заболевания у пациентов в изучаемой группе были выражены скудно. Так, при активном опросе 87 (42,03%) больных не предъявляли каких-либо жалоб, заболевание у них было выявлено случайно. Астенические симптомы (повышенная утомляемость, немотивированная слабость и др.) имели место у 79 (38,16%) пациентов. Жалобы на диспепсические явления (сниженный аппетит, горечь во рту, тяжесть, ощущение дискомфорта в правом подреберье и эпигастральной области) предъявляли 55 (26,57%) больных. Жалобы на боли в животе высказывали 28 (13,53%) человек, преимущественно пациенты с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта - холециститом, панкреатитом, гастродуоденитом. В результате углубленного, в том числе вирусологического, обследования у этих больных был выявлен хронический гепатит С.

Повышение билирубина отмечалось лишь в 1/5 случаев - 44 (21,26%) человека. У 8,2% больных изучаемой группы активность АЛТ была в норме, у 170 (82,13%) человек АЛТ в 2-4 раза превышала норму. Распределение больных в зависимости от активности АЛТ представлено на рис. 2.

При генотипировании HCV у 111 больных ХГС выявлен 1-й генотип возбудителя, у 96 пациентов - 2-й и 3-й генотип HCV. Уровень вирусной нагрузки у большинства больных - 148 (71,5%) человек - был менее 2 млн МЕ/мл, лишь у 59 (28,5%) пациентов вирусная нагрузка превышала это значение.

У 94 (45,41%) пациентов исследуемой группы индекс массы тела был выше нормы. Степень фиброза печени определяли у 49 пациентов исследуемой группы при биопсии печени или методом фиброэластометрии. У большинства пациентов - 34 (69,39%) человека - степень фиброза печени соответствовала 0-1 баллу по METAVIR. Лишь у 7 (14,29%) больных выявлен фиброз 3-4 балла. Распределение больных ХГС в зависимости от степени фиброза печени представлено на рис. 3.

С целью сравнительной оценки эффективности ПВТ ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином наблюдаемые больные хроническим гепатитом С были разделены на две группы. Пациенты 1-й группы (n=109) получали ПЕГ ИФН альфа-2а по 180 мкг 1 раз в нед подкожно, пациенты 2-й группы (n=98) получали ПЕГ ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг массы тела подкожно. В обеих группах интерферонотерапия сочеталась с приемом рибавирина в таблетках в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки. Длительность курса лечения зависела от генотипа вируса гепатита С и продолжалась 48 нед у пациентов с 1-м генотипом HCV и 24 нед у пациентов с 2-м и 3-м генотипом возбудителя. На фоне лечения проводился тщательный мониторинг эффективности и безопасности ПВТ - контрольное обследование пациентов выполнялось на 2-й, 4-й, 8-й, 12-й, 24-й, 36-й и 48-й неделях лечения. После окончания лечения наблюдение за больными осуществлялось в течение 24 нед и более, в среднем - 2,36 года (стандартное отклонение - 1,77).

Оценка эффективности лечения проводилась на основании формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО), который подтверждался нормализацией уровня аминотрансфераз и отсутствием РНК HCV в сыворотке пациента в течение 24 нед и более после окончания лечения.

Пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по полу, возрасту и числу пациентов с 1-м генотипом РНК HCV и уровню активности процесса в печени (табл. 1).

Эффективность ПВТ без учета генотипа возбудителя в группах больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b, составила 77,98 и 74,49% соответственно. Для определения достоверности различий полученных данных были применены непараметрические методы сравнения независимых выборок: Вальда-Вольфовица (W-W), Колмогорова-Смирнова (K-S) и Манна-Уитни (M-W). Достоверные различия эффективности лечения в сравниваемых группах получены статистическим методом W-W (p<0,001). Показатели эффективности ПВТ больных ХГС представлены в табл. 2.

Эффективность ПВТ у больных с 1-м генотипом HCV была закономерно ниже и составляла 66,07% в группе больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 60% в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Однако статистической достоверности различий эффективности лечения у пациентов с 1-м генотипом HCV не получено ни одним из трех использованных непараметрических методов сравнения (p>0,5) (табл. 3).

Эффективность ПВТ в группе больных с 2-м и 3-м генотипом HCV была значительно выше и составила 90,57% у больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, и 93,02% у больных, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b. Различия в эффективности лечения в сравниваемых группах оказались статистически достоверны (методом W-W p<0,0001) (табл. 4).

Поскольку в целом ряде исследований показано важное прогностическое значение сроков достижения вирусологического ответа, пациенты исследуемой группы были разделены на три подгруппы в зависимости от сроков исчезновения вируса на фоне ПВТ. Эффективность ПВТ у больных, достигших вирусологического ответа через 4 нед лечения, составила 89,51%. Тогда как в группе больных, у которых вирусологический ответ развился в период от 4-й до 12-й недели лечения, эффективность ПВТ была ниже - 63,64%. У пациентов с вирусологическим ответом, наступившим более чем через 12 нед комбинированной противовирусной терапии, эффективность лечения была существенно ниже - 10% (рис. 4).

Сроки достижения вирусологического ответа достоверно влияли на частоту рецидивов заболевания после окончания ПВТ и число случаев отсутствия ответа на лечение с обратной коррелятивной связью, что продемонстрировано на рис. 5 и 6.

Выбор лечебной тактики основывается на соотношении эффективности и безопасности используемого лекарственного препарата [10]. В связи с этим было проведено исследование частоты и выраженности побочных эффектов лечения ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b в сочетании с рибавирином у больных ХГС. На фоне ПВТ имели место характерные для применяемых препаратов побочные эффекты:

- гриппоподобный синдром, максимально выраженный в начале лечения и угасавший, как правило, через 3-4 нед ПВТ;

- поражение кожи и ее придатков (сухость и шелушение кожных покровов, ломкость и выпадение волос);

- изменения со стороны центральной нервной системы (эмоциональная лабильность, раздражительность, сниженное настроение, инверсия сна);

- диспепсические явления, снижение массы тела;

- цитопенический синдром.

Однако все побочные эффекты лечения подвергались обратному развитию в течение 1-2 мес после его завершения независимо от длительности курса ПВТ. Частота развития побочных реакций на фоне лечения в исследуемых группах представлена в табл. 5 и 6.

Таким образом, в группе больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения был более выражен цитопенический синдром и выше частота развития депрессии, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления. Использованные статистические методы исследования подтверждают достоверность полученных различий.

1. Эффективность противовирусной терапии больных ХГС без учета генотипа HCV была достоверно выше при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а по сравнению с ПЕГ ИФН альфа-2b.

2. Достоверных различий эффективности ПВТ больных ХГС с 1-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2а и альфа-2b не получено.

3. При лечении больных ХГС с 2-м и 3-м генотипом HCV ПЕГ ИФН альфа-2b эффективность лечения была достоверно выше, чем при использовании ПЕГ ИФН альфа-2а.

4. У больных ХГС, получавших ПЕГ ИФН альфа-2а, на фоне лечения отмечалось более выраженное угнетение психоэмоционального состояния и более значимый цитопенический синдром, тогда как у пациентов, получавших ПЕГ ИФН альфа-2b, был выше уровень гипертермии и чаще встречались диспепсические явления.