Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Watanabe T.

Тактика лечения больных с узловой и желудочно-кишечной фолликулярными лимфомами: современное состояние и перспективы развития

Авторы:

Watanabe T.

Подробнее об авторах

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2012;(1): 24‑36

Просмотров: 422

Загрузок: 4

Как цитировать:

Watanabe T. Тактика лечения больных с узловой и желудочно-кишечной фолликулярными лимфомами: современное состояние и перспективы развития. Доказательная гастроэнтерология. 2012;(1):24‑36.
Watanabe T. Treatment strategies for nodal and gastrointestinal follicular lymphoma: Current status and future development. World J Gastroenterol 2010; 16(44):5543-5554. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2012;(1):24‑36. (In Russ.).

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:81924:"

Введение

Индолентная лимфома представляет собой медленно развивающуюся и распространяющуюся опухоль, в отличие от агрессивной лимфомы, которая характеризуется высокой скоростью роста и распространения (см. Определение индолентной лимфомы - Definition of Indolent Lymphoma. MedTerms: the medical reference for MedicineNet.com. http://www.medterms.com/script/main/hp.asp). Большинство индолентных лимфом, на долю которых приходится 30-35% всех подтипов неходжкинских лимфом (НХЛ), являются фолликулярными лимфомами (ФЛ) [1]. В настоящее время заболеваемость ФЛ в западных, азиатских и слаборазвитых странах невелика [2]. Так, в Японии ФЛ составляют всего 6,7% всех злокачественных лимфом [3], однако и в западных, и в азиатских странах заболеваемость ими быстро увеличивается [4].

У взрослых людей ФЛ часто определяется по системному увеличению лимфатических узлов. Патологически эти опухоли характеризуются наличием в нормальных фолликулах пролиферативных центроцитов среднего размера и крупных центробластов. Большинство ФЛ диагностируются на поздних стадиях (стадии III или IV по классификации Ann Arbor); больным с опухолью в бессимптомной фазе вряд ли можно предложить что-либо, кроме тактики выжидания [5-8]. В последние годы у лечения пациентов с запущенными ФЛ начинают использовать новые подходы, включая: 1) применение моноклональных антител - ритуксимаба, велтузумаба (новых гуманизированных антител к CD20) и эпратузумаба в сочетании с традиционной химиотерапией; 2) радиоиммунотерапию (ибритумомаб тиуксетан, меченный иттрием-90, и тозитумомаб, меченный йодом-131); 3) применение идиотипических вакцин. Использование этих методов существенно влияет на общую выживаемость (ОВ) больных.

После 2005 г., когда W. Hiddemann и соавт. [9] опубликовали обзорную статью по лечению ФЛ, не появилось ни одного нового обзора, специально посвященного современным методам терапии этой патологии. В настоящем сообщении обобщаются имеющиеся на настоящее время данные о лечении ФЛ. Обсуждаются новейшие публикации, в первую очередь появившиеся на протяжении последних 2 лет, в которых описываются разнообразные способы применения моноклональных антител и иммунотерапии для лечения этих опухолей, а также комбинации этих методов со стандартной химиотерапией и с использованием идиотипических вакцин. Последние представляют собой новые альтернативные препараты, применение которых только начинает внедряться в клиническую практику; в настоящее время завершается их испытание III фазы [10]. В случае успеха на основе этих препаратов будут созданы специализированные лекарственные средства для противораковой терапии, оптимизированные применительно к потребностям отдельных пациентов.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) чаще всего является тем местом, где формируются внеузловые НХЛ; опухоли такой локализации составляют 30-40% всех внеузловых НХЛ [11, 12]. Гистологические подтипы большинства первичных желудочно-кишечных (ЖК-) НХЛ представлены лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), или высокодифференцированной агрессивной В-клеточной лимфомой [13-16]. ЖК-ФЛ - редкая опухоль, составляющая примерно 2% всех ЖК-НХЛ [16-18]. Однако недавно, благодаря широкому использованию в Японии капсульной и двойной баллонной эндоскопии, число выявляемых первичных ЖК-ФЛ стало увеличиваться. В настоящем сообщении описываются подходы к лечению первичных ЖК-ФЛ, в отношении которых у специалистов еще не сложилось единого мнения.

Способ лечения определяется гистологическим подтипом и степенью заболевания

В настоящее время при выборе метода лечения ФЛ принимаются во внимание следующие факторы: 1) гистопатологические типы и степень малигнизации; 2) структуры, в которых сформировалась ФЛ (в первую очередь внеузловые); 3) стадия по классификации Ann Arbor.

Гистопатологические типы и степень малигнизации

Патологические подтипы ФЛ подразделяются по степеням (1-3а и 3b) в зависимости от количества центробластов в поле зрения. В классификации ВОЗ (2001) подтип 3b выделялся факультативно, на основании наличия или отсутствия остаточных центроцитов (соответственно подтипы 3a и 3b), но в настоящее время необходимость его идентификации общепризнанна [19]. Различают следующие степени малигнизации: степень 1 (от 0 до 5 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 2 (от 6 до 15 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 3 (более 15 центробластов в гистологическом поле зрения под большим увеличением); степень 3а (наличие центроцитов); степень 3b (пролиферирующие центробласты образуют сплошной слой, центроциты отсутствуют).

Некоторые авторы считают возможным использовать указанные гистологические степени в качестве достоверных прогностических факторов узловых ФЛ [20, 21]. Однако способ лечения выбирается не на основании перечисленных гистопатологических характеристик, а, прежде всего, исходя из стадии (тяжести) заболевания либо с учетом и стадии, и гистологической классификации [22].

Относительное количество опухолей со степенью малигнизации 1, 2 и 3 среди узловых ФЛ составляет 40-60, 25-35 и 20% соответственно [23], а среди ЖК-ФЛ - 84,4, 11,3 и 4,3% соответственно [24]. ЖК-ФЛ отличаются от узловых ФЛ значительным преобладанием опухолей степени 1 (до 85%). Доля опухолей I и II стадий достигает 66,3 и 26,9% соответственно, а в сумме опухоли стадии I и II (ранняя стадия) составляют 93,2%. Градация по степеням малигнизации сходна с градацией по стадиям опухоли; преобладают пациенты с ФЛ на ранних стадиях I и II со степенью малигнизации 1 и 2 (опухоли степени 1 и 2 объединяют в подгруппу ФЛ «низкой степени малигнизации») [22]. Если говорить о тактике лечения (особенно узловых ФЛ), то в первую очередь прибегают к лучевой терапии.

В последнее время наметилась тенденция отказываться от тактики выжидания даже при наличии у пациентов узловых и внеузловых ФЛ на ранних стадиях (I или II); вместо нее для увеличения продолжительности жизни назначают терапию ритуксимабом. Агрессивная терапия, главным образом на основе ритуксимаба, получает в Японии все большее распространение [25].

Поражения при ЖК-ФЛ имеют ограниченный характер. Для их лечения используют разнообразные подходы, включая хирургическую резекцию (в сочетании с адъювантной химиотерапией и ритуксимабом или только с ритуксимабом); в отсутствие клинической симптоматики прибегают к тактике выжидания либо назначают химиотерапию с ритуксимабом. Единый подход к лечению ЖК-ФЛ отсутствует, а мнения об использовании того или иного метода противоречивы [24]. У большинства пациентов с узловой ФЛ опухоль диагностируется на III или IV стадии [22], однако соотношение опухолей степени 1 и 2 составляет соответственно 50 и 30% от их общего числа (в сумме 80%) [23], т.е. градация по стадиям и степеням малигнизации опухолей различается. Число пациентов с ФЛ низкого риска или низкой степени (1 и 2) на III или IV стадии относительно велико. Стандартная терапия для ФЛ низкой степени малигнизации на поздних стадиях развития в настоящее время отсутствует [24], но в большинстве случаев предпочтение отдается классической химиотерапии в сочетании с ритуксимабом, поскольку было показано, что по сравнению с различными режимами традиционной химиотерапии такая комбинация обеспечивает бóльшую продолжительность жизни.

Подходы к лечению узловых ФЛ и ЖК-ФЛ можно суммировать следующим образом. В большинстве случаев последние имеют очаговую локализацию и диагностируются на ранних стадиях развития, когда характеризуются низкой степенью малигнизации. Напротив, узловые ФЛ почти всегда выявляются на поздних стадиях, а степень их малигнизации может быть либо низкой, либо высокой (соответственно 20 и 80% опухолей). При обсуждении выбора терапии узловых ФЛ и ЖК-ФЛ следует иметь в виду различия между этими состояниями, хотя в настоящее время для лечения ФЛ низкой и высокой степеней малигнизации на стадиях III и IV используются сходные режимы терапии.

Более того, клиническая картина ФЛ степени 1 и 2 и их реакция на терапию не различаются, поэтому небольшие различия по характеру лечения, назначаемого отдельными врачами, не имеют существенного значения [22].

Биологическая малигнизация - важный фактор, прямо связанный со степенью дифференцировки опухолевых клеток, скоростью их роста и инфильтрации окружающих тканей, а также склонностью к метастазированию; все эти показатели имеют прогностическое значение. В свете перечисленного следует обсудить следующие два вопроса. Во-первых, сколько на самом деле существует степеней малигнизации и как увязать гистологические различия между самими опухолевыми клетками с факторами, влияющими на выбор режимов терапии в зависимости от стадии развития опухоли? Во-вторых, действительно ли данный метод классификации ФЛ адекватен для этих опухолей? Ответов на эти вопросы пока нет, но они имеют очень большое значение для обсуждения тактики лечения ФЛ в будущем.

ФЛ степени 3b и большая диффузная В-клеточная лимфома (злокачественная лимфома с промежуточной степенью малигнизации) имеют сходные клинические характеристики. Клиническое течение этих заболеваний скорее напоминает течение агрессивной лимфомы, а не медленно растущих индолентных опухолей. В некоторых исследованиях были выявлены биологические различия между двумя подтипами ФЛ: в большинстве случаев структура ФЛ степени 3b на молекулярном уровне напоминает таковую большой диффузной В-клеточной лимфомы [26, 27]. Следовательно, при назначении и проведении лечения ФЛ степени 3b следует руководствоваться теми же соображениями, которые положены в основу терапии большой диффузной В-клеточной лимфомы. Учитывая различия в характере развития разных типов лимфом, ФЛ степени 3b следует рассматривать отдельно от других ФЛ.

Клинические стадии ФЛ

Клинические стадии узловых ФЛ определяют на основании классификации Ann Arbor [28], а стадии ЖК-ФД - с помощью классификации Ligano для опухолей ЖКТ [29].

Большинство индолентных лимфом, подобных ФЛ, диагностируется на поздних стадиях из-за их низкой активности и медленного роста; лишь в редких случаях регистрируется системное клиническое проявление этих опухолей.

Ввиду позднего выявления многих узловых ФЛ (на III и IV стадиях по классификации Ann Arbor) врачам не оставалось иного выбора, кроме тактики выжидания на всем протяжении бессимптомной фазы [5-7].

Однако рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) новых анти-CD20-антител показали, что комбинация традиционной химиотерапии с терапией ритуксимабом увеличивает продолжительность жизни по сравнению с достигаемой при использовании только обычной химиотерапии. Сейчас на смену выжидательной тактике в качестве стандартной терапии пришло сочетанное лечение моноклональными антителами и химиотерапий, которое назначается даже при обнаружении бессимптомных ФЛ. Уже на ранних стадиях узловых ФЛ (I и II) пациентам назначают ритуксимаб, чтобы увеличить продолжительность жизни. Так, в Японии недавно стали предписывать больным с узловыми ФЛ агрессивную терапию, главным образом с использованием ритуксимаба.

Лучевая терапия показана для лечения больных с ФЛ на стадии ограниченного поражения (IА). При этом пациентов предварительно обследуют для подтверждения наличия ФЛ I стадии путем сканирования с использованием позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ), с помощью которой не всегда удается выявить ФЛ, а также с помощью компьютерной томографии и изучения пунктатов либо аспиратов костного мозга.

При ФЛ на стадии ограниченного поражения (IА по классификации Ann Arbor) в дополнение к общей терапии можно назначить облучение очаговых поражений после 3 или 4 курсов химиотерапии.

Дополнительную лучевую терапию после химиотерапии проводят также в тех случаях, когда у больного сохраняется часть опухоли.

Химиотерапия показана пациентам с опухолью II стадии или более.

Классификация стадий ЖК-ФЛ по системе Lugano [29] представлена в табл. 1.

Эта система представляет собой модифицированный вариант классификации Ann Arbor для лимфом ЖКТ. По данным исследований S. Yamamoto и соавт. [24], из общего числа 193 случаев ЖК-ЛФ 128 (66,3%) были I стадии, а 52 (26,9%) - II стадии. Как ни странно, более 90% всех ЖК-ФЛ, описанных в англоязычной литературе, это локальные опухоли на ранних стадиях развития. S. Yamamoto и соавт. [24] считают, что это объясняется слабой способностью ЖК-ФЛ распространяться за пределы ЖКТ и большой долей опухолей степени 1. Кроме того, вероятность публикации и представления к публикации в англоязычной литературе наиболее высока для ЖК-ФЛ, исследование и успешное лечение которых облегчается благодаря их идентификации на ранних стадиях развития и отсутствию тяжелой клинической симптоматики. Это обусловливает избирательность публикации подобных случаев. Некоторые ЖК-ФЛ поражают лимфатические узлы. Такие опухоли классифицируются как стадия II-1 (поражение локальных лимфатических узлов) или II-2 (поражение отдаленных лимфатических узлов).

Характер распространения опухоли (одно- или многоочаговый) имеет большое значение для выбора методов лечения пациентов с ЖК-ФЛ.

Недавно S. Yamamoto и соавт. [24], M. Kodama и соавт. [30] и N. Higichi и соавт. [31] сообщили, что обнаружили (первично и вторично) дополнительные поражения в тонкой кишке более чем у 70% больных с ЖК-ФЛ, у которых ранее были выявлены поражения в других отделах ЖКТ, кроме тонкой кишки; эти поражения были выявлены с помощью капсульной и двойной баллонной эндоскопии. Больным с многоочаговым распространением опухоли назначают терапию ритуксимабом в сочетании с традиционной химиотерапией или без нее.

Лечение узловых фолликулярных лимфом

Традиционная терапия ФЛ

Все ФЛ подразделяются по патологическим характеристикам (от степени 1 до 3) в зависимости от количества центробластов. Такая система градации имеет большое значение для определения прогноза опухоли. Например, лимфома степени 3 характеризуется наиболее выраженной малигнизацией и быстрым ростом; тем не менее она хорошо реагирует на химиотерапию. В то же время лимфома степени 1 слабо малигнизирована и растет очень медленно, но пациент может умереть уже через 10 лет после установления диагноза; к тому же, такая опухоль не чувствительна к химиотерапии. Иными словами, прогноз для опухолей степеней 1 и 3 существенно различается [32-35].

При НХЛ, не ограничивающихся ФЛ, а также в других случаях с инвазией ЖКТ чрезмерно интенсивная химиотерапия повышает риск летальных осложнений, к числу которых относятся кровотечения из кишечника и его перфорация вследствие некроза опухоли. Возможность таких осложнений необходимо учитывать при планировании терапии. В то же время выбор в пользу мягкой химиотерапии или низкоинтенсивной лучевой терапии из-за наличия поражений ЖКТ может служить причиной недостаточно активного лечения системной лимфомы. Успех или неудача лечения зависит и от степени малигнизации опухоли, и от характера ее распространения.

Для лечения ЖК-ФЛ предложено несколько способов. Некоторые режимы для ФЛ степеней 1 и 2 включают применение либо только алкилирующего агента, либо комбинированной терапии несколькими лекарственными средствами, либо, наконец, использование высокодозной химиотерапии в сочетании с пересадкой кроветворных стволовых клеток костного мозга. Тем не менее полная ремиссия сохраняется на протяжении 5 лет после завершения терапии не более чем у 10% пациентов. Более того, несмотря на медиану продолжительности жизни от 7 до 10 лет, выживаемость прогрессивно уменьшается и приблизительно через 15 лет становится ниже, чем при агрессивной лимфоме [36]. Принимая во внимание субоптимальный эффект химиотерапии и очень медленное прогрессирование заболевания даже в отсутствие лечения, некоторые авторы предлагают начинать его только после появления первых симптомов, ограничиваясь до тех пор тщательным наблюдением больного. На ранних стадиях ФЛ (I и II) хорошие результаты дает лучевая терапия, обеспечивающая эффективность контроля 95% и выживаемость 40-52% в отсутствие прогрессирования заболевания на протяжении 10-летнего периода. В этих условиях лучевая терапия считается стандартным методом, поскольку она обеспечивает долгосрочное заживление или ремиссию. Однако вероятность применения лучевой терапии в клинических условиях очень невелика, даже в США [37]. Несмотря на проводящиеся исследования сочетанного воздействия облучением и ритуксимабом, данные о долгосрочных эффектах такой комбинированной терапии отсутствуют. В последнее время использование нацеленных на определенный вид молекул препаратов, таких как ритуксимаб, позволило значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с ФЛ. Наиболее перспективным режимом лечения системных ФЛ представляется проведение 6 циклов комбинированной терапии по схеме: ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) с ритуксимабом (Р-ЦДВП). Как показало РКИ III фазы, режим с ритуксимабом-ЦДВП позволяет значительно повысить выживаемость больных по сравнению с ЦДВП без ритуксимаба [38, 39].

Рандомизированные контролируемые исследования с применением ритуксимаба в сочетании с традиционной химиотерапий по сравнению с традиционной химиотерапией без ритуксимаба

В табл. 2 и 3

представлены сравнительные результаты, полученные в РКИ при оценке частоты реакции на терапию и ее устойчивости, выживаемости без прогрессирования заболевания, а также ОВ у пациентов, получавших традиционную химиотерапию с ритуксимабом или без него. Более подробно они обсуждаются ниже.

Исследования с применением ритуксимаба в сочетании с химиотерапией у ранее нелеченных больных с ФЛ. В нескольких исследованиях показано, что традиционная терапия в комбинации с ритуксимабом по-разному влияет на выживаемость ранее нелеченных пациентов с ФЛ (см. табл. 2).

Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы включало 321 пациента с ранее нелеченной ФЛ. Сравнивались результаты применения схемы, включающей циклофосфамид, винкристин и преднизолон (ЦВП), в комбинации с ритуксимабом (Р-ЦВП, n=162) или без него [40]. ОВ при применении схемы Р-ЦВП была выше, чем в случае применения схемы ЦВП (р=0,029; 4-летняя ОВ 83 и 77% соответственно).

В рандомизированном исследовании, проводившемся Германской группой по изучению лимфомы низкой степени злокачественности (German Low-Grade Lymphoma Study Group), пациентам с ранее не леченными ФЛ были предложены 6-8 циклов терапии по схеме ЦДВП (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон в сочетании с ритуксимабом (Р-ЦДВП, n=223) или без него (ЦДВП, n=205). Общая частота ответа на терапию составляла соответственно 96 и 90% (р=0,011); продолжительность ремиссии также была больше после терапии по схеме Р-ЦДВП (р=0,001). ОВ в течение первых 3 лет (с 6 случаями смерти) в группе пациентов, получавших Р-ЦДВП, была выше чем после ЦДВП (17 случаев смерти) (р=0,016) [38, 39].

В рандомизированном исследовании FL-2000 ранее не леченных больных с ФЛ, переводили либо на терапию по схеме циклофосфамид, адриамицин, этопосид и преднизолон (ЦАЭП с добавлением интерферона-α (ЦАЭП + ИФН-α) или ЦАЭП в комбинации с ритуксимабом и интерфероном (Р-ЦАЭП + ИФН-α). Выживаемость без развития осложнений на протяжении периода последующих наблюдений (медиана 5 лет) в обоих случаях достоверно различалась (37% после ЦАЭП + ИФН-α и 53% после Р-ЦАЭП + ИФН-α; р=0,001). Однако различия по ОВ на протяжении 5-летнего периода были статистически недостоверными [41].

М. Herold и соавт. [42] методом случайной выборки включали ранее нелеченных пациентов с прогрессирующей MALT-лимфомой, ФЛ или лимфомой из клеток мантии (ЛКМ) в одну из двух групп для лечения по схеме: митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон и ритуксимаб (Р-МХП) или МХП (181 и 177 пациентов соответственно). Все пациенты с полной или частичной ремиссией получали поддерживающую терапию интерфероном до первого рецидива. Пока авторы представили результаты первичного анализа эффективности терапии только у пациентов с ФЛ, которые составляли большинство (56%) включенных в данное исследование больных (n=201, из которых 105 получали Р-МХП, а 96 - МХП). Выживаемость в течение 4 лет среди пациентов, получавших Р-МХП, составила 87%, а среди получавших МХП -74% (р=0,0096).

Рандомизированные исследования ритуксимаба в сочетании с химиотерапией для лечения рецидивирующей или рефрактерной ФЛ. Рандомизированное исследование по оценке комбинированной терапии флударабином, циклофосфамидом и митоксантроном с добавлением ритуксимаба (Р-ФЦМ) или без него (ФЦМ) включало в общей сложности 65 пациентов с ФЛ, разделенных на две группы: 30 из них получали ФЦМ, а 35 - Р-ФЦМ. ОВ (полная + частичная реакции) составляла 94% в группе Р-ФЦМ по сравнению с 70% в группе ФЦМ. Эффективность терапии Р-ФЦМ, оценивавшаяся по выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS), была достоверно выше, чем среди пациентов, получавших только ФЦМ (р=0,0139) (см. табл. 3).

В другом исследовании 465 пациентов с рецидивирующими или рефрактерными ФЛ были рандомизированы для терапии ЦДВП или Р-ЦДВП. После этого пациенты, достигшие полной или частичной ремиссии, были подразделены на группы, в одной из которых они получали поддерживающую терапию ритуксимабом, а другая служила контролем. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в этих двух группах достоверно различалась (51,5 и 14,9 мес соответственно). Таким образом, поддерживающая терапия ритуксимабом повышает выживаемость без прогрессирования заболевания у больных с рецидивирующими или рефрактерными ФЛ после индукции Р-ЦДВП [44] (см. табл. 3).

Поддерживающая терапия ритуксимабом или интерфероном после лечения препаратами первого ряда

Вопрос о целесообразности поддерживающей терапии является дискуссионным. J. Hainsworth и соавт. [45] пришли к выводу, что поддерживающее лечение необязательно, поскольку терапия первого ряда ритуксимабом давала достаточно хороший эффект и в отсутствие поддержки. В то же время в ряде исследований показано, что ритуксимаб, применяемый в качестве поддерживающей терапии после традиционной химиотерапии, или интерферон в качестве поддерживающей терапии после традиционной химиотерапии в сочетании с ритуксимабом увеличивали продолжительность реакции и выживаемость без прогрессирования заболевания (табл. 4).

По наблюдению R. Forstpointner и соавт. [43, 46], поддерживающая терапия ритуксимабом давала хороший эффект после его использования в предшествующем периоде в комбинации с традиционной химиотерапией (достоверное увеличение продолжительности реакции у пациентов с ФЛ). Результаты рандомизированного исследования фазы III ECOG, опубликованные Н. Hochster и соавт. [47], также свидетельствуют об увеличении продолжительности жизни в отсутствие прогрессирования заболевания у пациентов с ранее нелеченной индолентной лимфомой на поздних (III-IV) стадиях, получавших поддерживающую терапию ритуксимабом после лечения циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном (из общего числа 311 больных у 282 имелась ФЛ). Среди пациентов только с ФЛ 3-летняя ОВ в условиях поддерживающей терапии ритуксимабом и без нее составляла соответственно 91 и 86% (отношение рисков 0,6; односторонний лог-ранговый критерий р=0,08). Наконец, М. Herold и соавт. [42] сообщали, что добавление ритуксимаба к терапии первого ряда с использованием МХП и последующее поддерживающее лечение интерфероном улучшало выживаемость больных с прогрессирующей ФЛ.

Применение новых противораковых препаратов в комбинации с ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ

В нескольких недавних публикациях сообщается о результатах клинических испытаний II фазы, в которых оценивалась эффективность комбинированной терапии новыми противораковыми препаратами и ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ.

J. Friedgerg и соавт. [48] наблюдали реакцию таких пациентов в исследовании фазы II нового противоракового средства, агониста Toll-подобных рецепторов-9 (ТПР-9), в сочетании с ритуксимабом. Как известно, агонисты ТПР-9 оказывают плейотропное действие как на врожденные, так и на приобретенные иммунные функции, усиливая экспрессию антигенов, повышая зависимую от антител клеточно-опосредуемую цитотоксичность и вызывая сдвиг Т-хелперного иммунного ответа по 1-му типу. Эти авторы отмечали клиническую реакцию у 48% больных при медиане общей продолжительности жизни без прогрессирования заболевания 9 мес. В многоцентровом исследовании II фазы, проводившемся В. Pro и соавт. [49], оценивалась эффективность комбинированной терапии с использованием облимерсена натрия (антисмыслового олигонуклеотида Bcl-2) и ритуксимаба у пациентов с рецидивирующими В-клеточными НХЛ. Общая выживаемость больных с рецидивирующими ФЛ составила в этом исследовании 60% (8 полных и 4 частичных ремиссии у 20 пациентов). Сочетание облимерсена натрия и ритуксимаба оказалось особенно эффективным у пациентов с индолентными НХЛ, включая ФЛ. Многоцентровое исследование II фазы, проводившееся К. Robinson и соавт. [50], включало пациентов с рецидивирующими индолентными В-клеточными лимфомами и ЛКМ, у которых отсутствовала резистентность к предшествующей терапии ритуксимабом. Эти больные получали лечение бендамустином в сочетании с ритуксимабом. Было установлено, что общая частота терапевтического ответа, медиана продолжительности реакции и медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания составляли соответственно 92% (полная реакция 41%), 21 и 23 мес. Авторы пришли к заключению о возможности назначения сочетанной терапии бендамустином и ритуксимабом пациентам с рецидивирующими индолентными ФЛ и ЛКМ.

Новые анти-CD20-антитела для лечения индолентной В-клеточной лимфомы

Препарат велтузумаб представляет собой гуманизированные анти-CD20-антитела, отличающиеся по структурно-функциональным свойствам от химерного ритуксимаба. F. Morschhauser и соавт. [51] проанализировали результаты многоцентрового исследования I/II фазы, проводившегося с целью определения эффективных доз велтузумаба для лечения рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной НХЛ. Объективная реакция была зарегистрирована у 24 (44%) из 55 пациентов с ФЛ, включая 15 (27%) с полной реакцией. Среди 6 пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны полная реакция отмечалась у 5 (83%). Авторы пришли к заключению, что велтузумаб является безопасным лекарственным средством и активен в таких же дозах, как ритуксимаб, включая дозы ниже обычно используемых в клинической практике. Это дает основание продолжать исследования данного препарата.

Новые антитела к иным мишеням помимо CD20

Эпратузумаб - гуманизированные анти-CD22-антитела, не конъюгированные с IgG1. J. Leonard и соавт. [52] предприняли международное многоцентровое исследование II фазы, которое включало пациентов с рецидивирующими ФЛ. Авторы наблюдали полную и продолжительную реакцию на сочетанную терапию эпратузумабом и ритуксимабом. Общая частота терапевтического ответа достигала 85% (13 больных, у которых потенциальный риск возникновения рецидива, оценивавшийся по международному прогностическому индексу для фолликулярных лимфом - FLIPI, составлял 0-1 балла). В то же время у 28 пациентов с промежуточным или высоким риском рецидива (FLIPI ≥2) общая частота терапевтического ответа равнялась 39%.

Инотузумаб озогамицин (СМС-544) - моноклональные анти-CD22-антитела, конъюгированные с калихеамицином, и ритуксимаб. А. Takeshita и соавт. [53] изучили действие СМС-544 - конъюгированных с калихеамицином моноклональных анти-CD22-антител, при их изолированном введении или в комбинации с ритуксимабом. Эффекты СМС-544 оценивались по количественным изменениям в его молекулярных мишенях: CD20, CD22, CD55 и CD59, в клетках, полученных от больных с В-клеточными злокачественными новообразованиями, или в клеточных линиях Dauji и Raji. Уменьшение CD55 и сохранение CD20 после инкубации с СМС-544 подтверждает целесообразность сочетанного применения СМС-544 и ритуксимаба [48]. Возможно, эти новые антитела также будут использоваться для лечения ФЛ.

Галиксимаб - химерные анти-CD80-антитела человека и приматов. Галиксимаб, представляющий собой химерные анти-CD80-антитела, состоящие из иммуноглобулинов человека и приматов, обладает эффективностью в отношении рецидивирующей ФЛ в отсутствие дополнительной терапии и хорошо переносится больными [54]. При его испытании I/II фазы в комбинации с ритуксимабом частота терапевтического ответа составила 64% с медианой продолжительности жизни без прогрессирования заболевания 12,1 мес [55]. В настоящее время проводится исследование III фазы, в котором сравнивается действие ритуксимаба в комбинации с галиксимабом или без него у пациентов с рецидивирующей ФЛ.

Другие потенциально возможные новые антитела к иным мишеням, кроме CD20, CD22 или CD80. В настоящее время проводятся либо завершаются исследования I/II фазы новых антител, включая CD52 (алемтузумаб), CD2 (MEDI-507 или сиплизумаб), CD30 (SGN-30 и MDX-060 или иратумумаб) и CD40 (SGN-40) [56], с участием пациентов с агрессивными лимфомами. Возможно, эти новые препараты в будущем войдут в клиническую практику для лечения ФЛ.

Радиоиммунотерапия ФЛ

В 2005 г. Kanzius с сотрудниками [57, 58] предложили новые системы и методы для радиочастотной гипертермии в сочетании с радиоиммунотерапией с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-9, и тозитумомаба, меченного йодом-131, для лечения больных с НХЛ, включая ФЛ.

Недавно появилось сообщение о проведении радиоиммунотерапии рефрактерных или рецидивирующих ФЛ с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90, и тозитумомаба, меченного йодом-131, которые получены на основе моноклональных анти-CD20-антител и сопряжены с радиоактивными изотопами. Ниже приводятся сведения о новейших публикациях по этому вопросу.

Меченный йодом-131 ритуксимаб для лечения индолентных В-клеточных лимфом (ФЛ и MALT-лимфом).

Т. Illidge и соавт. [59] оценивали новый протокол, согласно которому пациенты с индолентными В-клеточными лимфомами (ФЛ и MALT-лимфомами) получали 4 еженедельных инфузии 375 мг ритуксимаба на 1 м2 поверхности тела с последующим двукратным введением ритуксимаба, меченного йодом-131 (которому предшествовало введение немеченого ритуксимаба в дозе 100 мг/1 м2). Общая частота терапевтического ответа составляла 94%, а частота полной реакции - 50%. Медиана времени до начала прогрессирования заболевания достигала 20 мес, что значительно больше, чем после последней химиотерапии (р=0,001).

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для терапии ранее нелеченных ФЛ. S. Jacobs и соавт. [60] опубликовали данные испытания, включавшего пациентов с ранее нелеченными ФЛ, которым назначали Р-ЦДВП (три цикла ЦДВП и 4 дополнительных еженедельных цикла ритуксимаба). Частота полной реакции на Р-ЦДВП по данным компьютерной и позитронно-эмиссионной томографии составляла соответственно 40 и 46%. Этот показатель еще больше увеличивался после включения в терапию ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90 (до 82 и 89% соответственно).

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для лечения поздних стадий ФЛ после ремиссии. F. Morschhauser и соавт. [61] описали эффективную стабилизацию первой ремиссии у пациентов с поздними стадиями ФЛ, которая достигалась применением ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90. Действие этого препарата не сопровождалось неожиданными токсическими эффектами. Он на 2 года увеличивал продолжительность ремиссии без прогрессирования заболевания и одновременно повышал частоту переходов от частичной к полной ремиссии, независимо от характера индукционной терапии первого ряда.

Меченный иттрием-90 ибритумомаб тиуксетан для лечения рецидивирующих и рефрактерных индолентных В-клеточных лимфом (включая ФЛ). К. Tobinai и соавт. [62] сообщают о безопасности и высокой эффективности радиоиммунотерапии с использованием ибритумомаба тиуксетана, меченного иттрием-90, у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными индолентными В-клеточными лимфомами (включая мелкие лимфоцитарные и лимфоплазмоцитарные лимфомы, лимфомы клеток мантии, фолликулярные и MALT-лимфомы, а также лимфомы маргинальной зоны селезенки). Пациенты с перечисленными новообразованиями предварительно получали терапию на основе ритуксимаба. Общая частота терапевтического ответа и частота полной реакции составляли соответственно 83 и 68%, а медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания - 9,6 мес.

Идиотипическая вакцина

Идиотипические вакцины предназначены для активной иммунизации пациентов против их собственного идиотипа опухолевых клеток. Эти вакцины индуцируют более эффективную и устойчивую противоопухолевую реакцию, чем пассивная инфузия антиидиотипических антител [10]. Полагают, что вакцинотерапия с использованием антител против характерного опухолевого идиотипа для конкретного пациента, имеющего ФЛ, может индуцировать противоопухолевый эффект, повысить частоту терапевтического ответа и увеличить выживаемость. Эти надежды подкрепляются возможностью разработать индивидуальный оптимизированный режим терапии для каждого пациента. Клинические исследования I/II фазы, цель которых - выяснить перспективы применения идиопатических вакцин для лечения ФЛ, проводятся уже на протяжении последних 20 лет. Результаты 10 из них были опубликованы; они свидетельствуют о терапевтической эффективности этих препаратов [63-71]. В частности,

S. Inoges и соавт. [69] показали, что у большинства пациентов с ФЛ, пролеченных идиопатическими вакцинами, после второй ремиссии увеличивалась выживаемость без прогрессирования заболевания. Столь обнадеживающие результаты исследований I и II фаз создали основу для перехода к исследованием III фазы (Biovest, Genitope и Favrille). В настоящее время эти испытания практически завершены, а их результаты проанализированы (табл. 5).

Несмотря на то что на ранних стадиях испытаний рассматриваемые вакцины, казалось бы, обеспечивали значительное увеличение продолжительности жизни без прогрессирования заболевания, в исследованиях III фазы этот эффект отсутствовал [10].

A.A. McCormick и соавт. [72] недавно приготовили рекомбинантные идиопатические вакцины растительного происхождения против фолликулярной В-клеточной лимфомы, адаптированные к специфическим потребностям отдельных пациентов. В проведенных этими авторами исследованиях I фазы более чем у 70% пациентов развились клеточные и гуморальные иммунные реакции, а у 47% - антигенспецифические реакции [72]. Было бы чрезвычайно интересно получить результаты исследований II и III фаз.

Способы лечения желудочно-кишечных фолликулярных лимфом

Недавно S. Yamamoto и соавт. [24] опубликовали обзор случаев заболевания ЖК-ФЛ в Японии. Эта основательная работа помогает в известной мере устранить существующие противоречия относительно выбора методов терапии ЖК-ФЛ.

Хотелось бы обобщить материалы этого обзора, сконцентрировав внимание на основных его положениях, касающихся пациентов с ЖК-ФЛ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail