Деменция — это утрата ранее приобретенных когнитивных навыков, связанная с органическим поражением головного мозга. Причинами деменции могут быть внешние или внутренние воздействия на ткань головного мозга (травма, интоксикация, метаболические, сосудистые нарушения, наследственные заболевания и др.), морфологически проявляющиеся процессами нейродегенерации. Клинически деменция чаще всего встречается при болезни Альцгеймера, сосудистых нарушениях в головном мозге и при хронической алкогольной интоксикации. К наиболее распространенным видам деменции без выявленного на данный момент ключевого этиологического фактора относятся болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви и группа лобно-височных деменций [1]. Другие виды деменции, не связанные с какими-либо заболеваниями, встречаются крайне редко и многие из них описаны относительное недавно.

Лобно-височная деменция (ЛВД) — термин-зонт для обозначения группы заболеваний, морфологически проявляющихся фронтотемпоральной лобарной дегенерацией (ФТЛД) с образованием в нейронах и клетках глии аномальных белковых включений и развитием характерной психоневрологической симптоматики [2]. После болезни Альцгеймера и сосудистой деменции группа ЛВД, несмотря на свою относительную редкость, занимает по частоте 3-е место в мире, а среди деменций с ранним началом (до 65 лет) является самой распространенной [3].

История изучения ЛВД

Первые клинико-морфологические сведения о ЛВД в период с 1892 по 1906 г. представлены чешским неврологом Арнольдом Пиком, описавшим несколько пациентов с деменцией, сопровождавшейся поведенческими расстройствами и прогрессирующей афазией. При аутопсии у этих пациентов была выявлена асимметричная атрофия лобных и передних частей височных долей головного мозга [4]. В 1911 г., используя окраску азотнокислым серебром, Алоис Альцгеймер представил микроскопическую характеристику случаев, описанных Пиком, указав на наличие особых аргирофильных включений в нейронах, и предложил их называть «тельца Пика», а крупные вакуолизированные нейроны со сдвинутым на периферию ядром — «нейроны Пика» [2]. Термин «болезнь Пика» появился в 1926 г., морфологически при этом описывали локальную атрофию лобных и/или височных долей с микроскопическими признаками, характеризующимися гибелью нейронов и пролиферацией глии в поверхностных слоях коры пораженных долей, а также наличием нейронов Пика и телец Пика, которые обнаруживались далеко не всегда [4]. Активное развитие иммуногистохимии в конце XX века позволило идентифицировать новые варианты включений в нейронах и глии при локальной корковой атрофии и диагностировать таким образом случаи без специфических гистологических признаков [2]. Достижения психоневрологии, генетики и нейровизуализации стали основой для выделения отдельной группы ЛВД, в структуру которой, кроме других сходных нозологических единиц, сопровождающихся деменцией, была включена болезнь (деменция) Пика [2, 4].

Структура группы лобно-височных деменций

Структура ЛВД (рис. 1) создает своего рода «триптих» — проявляется тремя основными клиническими синдромами, тремя базовыми гистологическими признаками и тремя ключевыми генетическими мутациями [5].

Рис. 1. «Триптих» основных клинических, морфологических и генетических проявлений ЛВД и связи между ними.

пвЛВД — поведенческий вариант лобно-височной деменции; авППА — аграмматический вариант первичной прогрессирующей афазии; свППА — семантический вариант первичной прогрессирующей афазии (семантическая деменция). Морфологические и генетические признаки описаны в тексте.

Клинические синдромы ЛВД

Клинические синдромы представлены поведенческим вариантом ЛВД — пвЛВД, семантическим и аграмматическим вариантами первичной прогрессирующей афазии — соответственно свППА и авППА. В случаях сочетания бокового амиотрофического склероза с деменцией (БАС-деменция), а также деменции, связанной с синдромами атипичного паркинсонизма (кортикобазальная дегенерация и прогрессирующий супрануклеарный паралич), указанные клинические состояния также входят в группу ЛВД [5, 6]. С точки зрения современной нейровизуализации показано, что каждый из указанных клинических синдромов ЛВД отражает повреждение конкретной нейронной сети с ее дальнейшим распространением по остальным нейронным сетям. С этим связано возможное сочетание разных синдромов у одного пациента, особенно в финальных стадиях заболевания. Например, к пвЛВД со временем может присоединиться свППА, и наоборот [7, 8].

Гистологические признаки ЛВД

В основе вышеуказанных клинических синдромов лежит ФТЛД, которую гистологически можно разделить на 3 основных класса протеинопатий — это наличие в нейронах и/или глиальных клетках тау-протеина, ДНК/РНК связывающего белка TDP-43 и белка FUS. Каждый из этих классов имеет различные подтипы, основанные на морфологии и топографическом распределении белковых включений, связанных с заболеванием [9]. Стоит отметить, что при деменции Пика скопления тау-белка (тельца Пика) содержат 3 повтора, связывающие микротрубочки (3R-тау), тогда как, например, при прогрессирующем супрануклеарном параличе или кортикобазальной дегенерации данные скопления тау обнаруживаются в астроцитах и представлены четырьмя повторами (4R-тау) [10]. Кроме того, таупатии выявляются при семейной форме ЛВД с мутациями в гене MAPT на хромосоме 17. Описаны и другие формы таупатий, которые включают хроническую травматическую энцефалопатию, болезнь аргирофильных зерен, глобулярную глиальную таупатию и др. [11].

Хотя таупатии при ЛВД были описаны первыми, не менее значимыми являются скопления белка TDP-43 в нейронах, выявляемые примерно в половине случаев ФТЛД. Учитывая особенности распределения в ткани мозга и различную субклеточную локализацию скоплений TDP-43, выделены 4 основных подтипа: A, B, C и D, которые отражают клинико-морфологические корреляции и, возможно, имеют разный патогенез [12].

В небольшом проценте случаев ЛВД выявляются цитоплазматические, а иногда и внутриядерные включения в нейронах, состоящие из белка FUS. Как и в случае с TDP-43, при FUS выделяют гистологические подтипы (aFTLD‐U, NIFID/NIBD, BIBD и FUS NOS) [13]. Любопытно, что в отличие от БАС-FUS, который всегда является результатом мутации FUS, генетический анализ у большинства пациентов с ЛВД-FUS не выявляет никаких признаков мутаций в гене FUS [11]. Пациенты с ЛВД-FUS имеют пвЛВД или ЛВД-БАС, как правило, значительно моложе, у них более быстрое прогрессирующее клиническое течение с атрофией стриатума, а также с атрофией в типичных областях коры, связанных с ЛВД [14].

Генетические мутации при ЛВД

Примерно в 40% случаев ЛВД имеет семейный анамнез, что свидетельствует о большой роли генетического фактора. Аутосомно-доминантный тип наследования отчетливо установлен примерно у 13% пациентов [6]. Идею о том, что ЛВД и БАС находятся в едином нозологическом спектре, дополнительно подтверждают семейные формы ЛВД и БАС, при которых пациенты часто имеют общие мутации в одних и тех же генах [15]. Было обнаружено, что различные генетические мутации, включая 3 наиболее распространенных гена: MAPT, GRN и экспансия гексануклеотидного повтора ((GGGGCC)n HRE) в гене C9orf72, обусловливают развитие в том числе семейной ЛВД [5].

Мутации в гене MAPT встречаются примерно в 10% случаев ЛВД и ведут к развитию таупатии. Обычно эти мутации характеризуются высокой пенетрантностью, аутосомно-доминантным типом наследования и более быстрым развитием ЛВД. Клинически при MAPT мутации наиболее часто выявляется пвЛВД с синдромом атипичного паркинсонизма [16]. Мутации в гене GRN, который кодирует белок програнулин, встречаются в 5—20% семейных и в 1—5% спорадических случаев ЛВД. Пенетрантность мутации GRN прямо пропорциональна возрасту пациента. Так, в возрасте старше 70 лет она составляет практически 90%. При данной мутации в нейронах выявляются тау-негативные и убиквитин-позитивные включения, основной компонент которых TDP-43. Клинически мутация наиболее часто проявляется авППА и нередко сопровождается атипичным паркинсонизмом [17].

Третьей основной и самой частой генетической причиной семейной ЛВД (более половины случаев) является экспансия гексануклеотидного повтора в гене C9orf72, при которой возможно сочетание семейной ЛВД с БАС, а также наличие семейного БАС без ЛВД. Основным гистологическим признаком будет наличие белка TDP-43 и нейрональных включений DRP-дипептидов (dipeptide repeat protein) [15, 18]. Клинически это обычно пвЛВД с высокой частотой галлюцинаций и психозов, а также с возможным нарушением эпизодической памяти, что может создавать трудности в дифференциальной диагностике с болезнью Альцгеймера [19].

Другие редкие генетические формы ЛВД включают мутации в генах валозинсодержащего белка (VCP), SQSTMI (ген белка p62), оптиневрина (OPTN), убиквилина 2 (UBQLN2) и БАК-связывающей киназы 1 (TBK1). Хотя в совокупности таких случаев численно немного, однако они дают важные ключи к патогенезу, поскольку связаны с протеинопатией TDP-43 и все имеют функции в системах метаболизма белка клетки [6].

Выявлено, что белковые продукты GRN и C9orf72 наряду с продуктами других второстепенных генов, по-видимому, также являются компонентами метаболизма клеточного белка. Следовательно, есть основания полагать, что ЛВД является отражением дисфункции лизосомных/протеасомных систем, приводящей к неспособности удалять потенциально нейротоксичные белковые агрегаты (в первую очередь TDP-43 и тау-протеин), которые в конечном итоге подавляют способность нейронов к функционированию. Распространение белковых агрегатов по различным нейронным путям может объяснять разные клинические фенотипы и паттерны прогрессирования заболевания [9].

Следует также отметить, что на данный момент четкие корреляции между клиническими формами заболевания, морфологической картиной и генетическими вариантами изучены недостаточно, за исключением афазических форм, при которых корреляции в последнее время вполне определены [5].

Нарушение нейротрансмиссии при ЛВД

В нейронах и синапсах наблюдается сниженная регуляция белкового обмена, а в клетках глии она, наоборот, повышена, что указывает на возможную активацию эксайтотоксических эффектов в ткани головного мозга при ЛВД [20]. Было показано, что основными факторами, способствующими изменению возбудимости и эксайтотоксичности нейронов при БАС/ЛВД, является стойкая активация рецепторов NMDA и AMPA [21]. Данное явление возникает из-за снижения уровней переносчиков астроцитарного глутамата, а также изменения состава и функции самих рецепторов NMDA и AMPA, что способствует избыточному притоку ионов натрия и кальция, приводя к гибели нейронов [21]. D-серин, являясь основным коагонистом NMDA рецепторов, играет ключевую роль в поддержании нейронной пластичности, нарушение которой ярко выражено при ЛВД [22]. Синтез D-серина осуществляется сериновой рацемазой из L-серина как самими нейронами, так и клетками глии. Уменьшение уровня D-серина при замедлении метаболизма в нейронах приводит к снижению нейронной пластичности и когнитивных процессов, а повышение его уровня при активации глии — к эксайтотоксичности и последующей гибели нейронов и нейродегенерации. В конечном счете любое изменение уровня D-серина неблагоприятно, и его лекарственная коррекция может использоваться как способ патогенетической терапии ЛВД [22]. Следует отметить, что лечение ЛВД затруднено, так как такие противодементные препараты, как мемантин, и ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы, применяемые для лечения болезни Альцгеймера, эффекта не оказывают [6].

Деменция Пика

Деменция Пика относится к группе 3R-таупатий и клинически чаще всего проявляется пвЛВД с выраженной прогрессирующей социальной дезадаптацией (агрессивное асоциальное поведение, сексуальная расторможенность, гипероральность), возможным развитием синдрома Клювера — Бьюси или «лобной психики» [23]. В небольшом проценте случаев развиваются афазические формы (авППА и свППА), при которых лобно-височная атрофия менее выражена [23]. Как и для ЛВД в целом, для деменции Пика характерно раннее начало (до 65 лет) и небольшое преобладание женщин в структуре заболеваемости, а длительность заболевания составляет от 2 до 17 лет [24]. На аутопсии выявляется атрофия лобных и височных долей с сохранением структуры затылочных и теменных долей. При нейровизуализации атрофированные лобные и височные доли выглядят как «острие ножа», а сама атрофия приводит к расширению боковых желудочков [24]. Отмечается также атрофия гиппокампа и амигдалы в отличие от атрофии неостриатума, которая выявляется далеко не всегда [24]. Отложение 3R-тау-протеина обычно начинается с лобно-височных долей и гиппокампа, затем происходит его накопление в подкорковых ядрах, стволе мозга, теменных долях и только позднее — в затылочных долях. На основании этих данных и клинической картины D.J. Irwin и соавт. [8] в 2016 г. разработали четырехэтапную последовательную схему прогрессирования патологического процесса при деменции Пика. На ранних стадиях заболевания существуют расхождения в зонах накопления 3R-тау-протеина между пвЛВД и афазическими формами ЛВД. При пвЛВД накопление тау происходит преимущественно в префронтальной и височной коре, в то время как при афазических формах в основном поражается левая нижняя лобная, орбитофронтальная и островковая кора. Позже патологический процесс в обеих группах распространяется на двигательные области и теменные доли [8].

Типичными диагностическими микроскопическими признаками деменции Пика являются округлые аргирофильные включения в нейронах (тельца Пика), которые представляют собой скопления 3R-тау-протеина [24]. Тельца Пика выявляются в первую очередь в гранулярных клетках зубчатой извилины гиппокампа, а также в пирамидных нейронах и нейронах подкорковых ядер [24, 25]. Кроме телец Пика, выявляются клетки Пика — вакуолизированные вследствие дистрофических изменений нейроны со сдвинутым на периферию ядром, встречающиеся при многих патологических процессах в нервной системе. Дополнительно выявляются атрофия и гибель нейронов, глиоз с формированием губчатости коры, шиповидные астроциты и шаровидные включения в олигодендроглиоцитах [25].

В связи с относительной редкостью деменции Пика и отсутствием значимых патолого-анатомических публикаций в отечественной литературе за последние 25 лет, приводим клиническое наблюдение с результатами морфологического исследования.

Клиническое наблюдение деменции Пика с фатальным исходом

Пациентка Х., 55 лет, изначально не имевшая каких-либо психических расстройств и интеллектуальной недостаточности, наблюдалась у психиатра в течение 4 лет. Со слов ухаживающих и родственников, за это время произошли прогрессирующее интеллектуальное снижение с развитием асоциального поведения, формирование выраженной агрессии по отношению к окружающим и потеря гигиенических навыков. Госпитализирована с аффективно-поведенческой симптоматикой на фоне выраженного интеллектуально-мнестического снижения. При клиническом обследовании выявлены признаки хронической нормохромной анемии легкой степени (эритроциты 3,8 млн, гемоглобин 107 г/л) и синдром цитолиза (АЛТ 45 ед., АСТ 48 ед.). Результаты остальных обследований без значимых изменений. В отделении пациентка вела себя агрессивно, а после 2 нед госпитализации стала разговаривать сама с собой и испытывать слуховые обманы. Терапия противодементными препаратами и нейролептиками значимого эффекта не давала. За 3 нед до смерти пациентка все время проводила в постели, лежа в позе эмбриона, функции тазовых органов не контролировала. Обнаружена дежурным врачом без признаков дыхания и пульса, констатирована биологическая смерть.

Клинический диагноз

Основное заболевание: деменция Пика, церебральная кахексия. Осложнения: гипостатическая пневмония, отек головного мозга. Сопутствующие заболевания: хронический гепатит, хронический холецистит, хронический панкреатит, хроническая нормохромная анемия.

Указанный клинический диагноз был подтвержден на аутопсии. При осмотре умершей выражена кахексия. Ткань головного мозга в области подкорковых ядер правильного анатомического строения, масса головного мозга 855 г. Отмечается атрофия гиппокампа, коры лобных и базальных отделов височных долей, при этом указанная атрофия несколько более выражена в правом полушарии. Кора затылочных и теменных долей без признаков атрофии (рис. 2). Желудочки мозга резко расширены, со следами прозрачного ликвора. Анатомическая структура мозжечка и продолговатого мозга сохранена. Артерии основания головного мозга с единичными желтовато-белесоватыми атеросклеротическими бляшками без признаков стеноза.

Рис. 2. Атрофия лобной и височной долей при относительной сохранности теменной и затылочной долей головного мозга.

При гистологическом исследовании в ткани головного мозга выявляется умеренный периваскулярный и перицеллюлярный отек. Кора лобных и височных долей с протяженными участками губчатой структуры, отмечается дистрофия нейронов с потерей отростков и наличием зерен липофусцина в цитоплазме. Встречаются крупные нейроны со светлой цитоплазмой и эксцентрично расположенными ядрами (нейроны Пика). Во многих нейронах определяются аргирофильные тельца Пика. Стенки артериол умеренно гиалинизированы (рис. 3—6).

Рис. 3. Выраженные спонгиоформные изменения (губчатость) в коре лобных долей головного мозга.

Окраска гематоксилином и эозином, ×10.

Рис. 4. Крупный нейрон с эксцентрично расположенным ядром (нейрон Пика), выраженный перицеллюлярный отек.

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 5. Аргирофильные тельца Пика в нейроне.

Импрегнация азотнокислым серебром по Бильшовскому, ×900.

Рис. 6. Аргирофильное тельце Пика в нейроне.

Импрегнация азотнокислым серебром по Бильшовскому, ×900.

В ткани легких альвеолы расширены, межальвеолярные перегородки утолщены за счет отека, сосуды полнокровны, определяются умеренный перибронхиальный фиброз и слабая инфильтрация кониофагами с угольным пигментом. В просветах большинства альвеол серозный экссудат со скоплениями макрофагов, нейтрофилов и нитей фибрина.

При гистологическом исследовании ткани печени отмечено, что ее трабекулярная структура сохранена, центральные вены с венозным полнокровием, а гепатоциты с признаками гиалиново-капельной дистрофии. В портальных трактах умеренный фиброз и очаговая лимфоцитарная инфильтрация. В остальных органах и тканях значимых морфологических изменений выявлено не было. На основании клинических данных и морфологического исследования материалов аутопсии был сформулирован патолого-анатомический диагноз.

Основное заболевание: фронтотемпоральная лобарная дегенерация, поведенческий вариант (по клиническим данным) деменции Пика: нейроны Пика, тельца Пика, спонгиоформные изменения коры головного мозга с атрофией в лобных и височных долях, вентрикулодилатация.

Осложнения: двусторонняя полисегментарная очагово-сливная серозно-гнойная пневмония. Отек легких. Отек головного мозга. Венозное полнокровие внутренних органов. Церебральная кахексия.

Сопутствующие заболевания: хронический неспецифический гепатит. Хронический панкреатит, хронический холецистит. Хроническая нормохромная анемия (эритроциты 3,8 млн, гемоглобин 107 г/л).

Данное наблюдение представляет собой редко встречающуюся форму деменции, с дебютом в пресенильном трудоспособном возрасте и быстропрогрессирующим течением, тяжелыми поведенческими нарушениями и летальным исходом. Морфологическим субстратом патологического процесса является ФТЛД (атрофия лобных и передних отделов височных долей, расширение желудочков головного мозга) с формированием в нейронах коры головного мозга свойственных данному варианту ФТЛД аргирофильных телец Пика, состоящих из 3R-тау-протеина. Неуклонное прогрессирование заболевания привело к формированию церебральной недостаточности, кахексии и осложнилось двусторонней очагово-сливной серозно-гнойной пневмонией, которая явилась непосредственной причиной смерти.

Обсуждение

Несмотря на редкость представленной патологии, ее начало в трудоспособном возрасте, тяжелая клиническая симптоматика и быстропрогрессирующее течение, завершающееся летальным исходом, а также патогенетическая связь с другими нейродегенеративными заболеваниями требуют поиска новых подходов к лечению ЛВД. Как было указано выше, лечение, применяемое при других видах деменций, при ЛВД неэффективно, а возможность применения терапии, направленной на конкретные звенья патогенеза, до сих не определена.

Морфологически определяемые аномальные белковые включения в нейронах, возможно, и не являются непосредственной причиной как нейродегенеративных протеинопатий в целом, так и ЛВД в частности, но элиминация этих включений представляется основным терапевтическим подходом и может стать основой для таргетной терапии. В настоящее время наиболее перспективной и оптимальной стратегией удаления аномальных белковых агрегатов из клеток считается активация лизосомно-аутофагической системы [26]. В ряде экспериментальных работ [27] было показано, что генетическая абляция у мышей рецептора аутофагии p62 приводит к выраженной таупатии с накоплением тау-олигомеров, вызывает нейровоспаление и гибель нейронов. При этом есть данные о более высокой уязвимости к тау-протеинам именно возбуждающих нейронов: BCL2-ассоциированный атаноген 3 (BAG3) как фасциллятор аутофагии наблюдался больше в тормозных нейронах, чем в возбуждающих [28]. Существует мнение, что p62 как ключевой рецептор аутофагии в ЦНС мышей устраняет токсичность олигомеров тау-протеина и осуществляет таким путем нейропротекцию [27]. Относительно TDP-43 имеются данные, что его скопления в клетках обладают способностью подавлять процессы аутофагии, а это также ведет к развитию нейровоспаления и гибели нейронов [26]. В роли активаторов аутофагии на животных моделях и в пилотных клинических испытаниях определенную эффективность проявляют уже такие ранее известные препараты, как иммунодепрессант рапамицин, антиэстрогенный препарат тамоксифен, ингибитор тирозинкиназы босутиниб и некоторые другие [26].

Кроме лизосомно-аутофагической системы, поддержание метаболизма белков в клетке осуществляется системой эндоплазматического ретикулума и убиквитин-протеазной системой. Благодаря слаженной работе данных систем не происходит чрезмерного образования дисфункциональных белков [26]. При этом некоторые исследуемые лекарственные препараты обладают смешанным механизмом действия, воздействуя на разные этапы метаболизма белков в клетках нервной системы. Например, колхицин повышает экспрессию шаперонов белка теплового шока (способствует клиренсу агрегатов TDP-43), усиливает аутофагию и моделирует динамику образования стрессовых гранул, участвующих в элиминации аномальных белковых агрегатов [29]. С помощью высокопроизводительных фармакологических скринингов было выявлено положительное, и судя по всему, также смешанное действие сердечного гликозида дигоксина на протеинопатию TDP-43, и уже начато его клиническое испытание на больных БАС [30]. Применяемый более 50 лет противогельминтный препарат никлозамид также показал свою эффективность на мышиной модели FUS протеинопатии [31].

Несмотря на интенсивные поиски препаратов для лечения ЛВД/БАС, к настоящему времени клинические испытания в основном проводятся только для некоторых из изученных при других заболеваниях лекарственных средств. К сожалению, даже для многих из них не доказана эффективность в первых фазах клинических испытаний, а применение принципиально новых препаратов находится на стадиях исследования на клеточных и животных моделях [26].

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ №23-13-00038

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.