Легочный альвеолярный протеиноз, ассоциированный с персистенцией вируса SARS-CoV2

Альвеолярный протеиноз — редкое заболевание легких, характеризующееся накоплением в альвеолах белково-липидных комплексов вследствие нарушения утилизации сурфактанта альвеолярными макрофагами [1, 2]. Частота от 2 до 4 случаев на 1 млн взрослого населения [1, 3].

Представляем наблюдение легочного альвеолярного протеиноза у пациентки с перенесенной коронавирусной пневмонией в анамнезе.

В октябре 2022 г. в клинику поступила пациентка 42 лет с жалобами на одышку в покое. В анамнезе полисегментарная вирусно-бактериальная пневмония в декабре 2020 г. с отрицательным результатом ПЦР-теста на SARS-CoV2. Одышка в покое и при незначительной физической нагрузке появилась впервые, постепенно нарастая в течение 3 нед до госпитализации. На момент поступления аускультативно дыхание ослаблено в обоих легких во всех отделах, сатурация снижена до SpO₂ 70—72% при дыхании атмосферным воздухом. В анализах крови были обнаружены антитела к коронавирусу IgG к SARS-CoV2 в значении 62,09 (референсное значение менее 10), IgM к SARS-CoV2 00,47 (референсное значение менее 2); отмечено повышение Д-димера в крови до 0,71 (0,00—0,50); C-реактивного белка до 58,8 (0,0—3,0); фибриногена до 5,17 г/л (2,0—3,93); лактатдегидрогеназы до 363,10 ЕД/л (0—247). При компьютерной томографии обнаружено негомогенное снижение прозрачности легочных полей за счет субтотального уплотнения междолькового интерстиция обоих легких с появлением феномена «матового стекла», признаки очагового пневмофиброза (рис. 1, а, б). Было заподозрено интерстициальное заболевание легких, проведена видеотрахеобронхоскопия, в процессе которой для гистологического исследования взято 5 кусочков ткани. При гистологическом исследовании ткани легкого часть альвеол содержит зернистые эозинофильные массы в просветах. При проведении PAS-реакции массы окрашиваются в малиновый цвет. Были выявлены гиперплазия пневмоцитов II типа, хронический бронхиолит, фокусы плоскоклеточной метаплазии альвеолярного эпителия. Часть межальвеолярных перегородок была утолщена за счет умеренно выраженного фиброза и лимфоцитарной инфильтрации. По результатам гистологического исследования был поставлен диагноз: «легочный альвеолярный протеиноз» (рис. 2). Учитывая перенесенную двустороннюю полисегментарную пневмонию в анамнезе и высокие титры вирусспецифических антител IgG, было принято решение провести иммуногистохимическое исследование с антителами к Spike-белку и Nucleocapside SARS-CoV-2 на парафиновых срезах ткани легкого. Получено позитивное окрашивание различной интенсивности цитоплазмы пневмоцитов II типа, макрофагов и клеток эндотелия сосудов (рис. 3). Также наблюдали позитивное окрашивание эозинофильных масс в просвете альвеол (рис. 4).

Рис. 1. МСКТ легких.

Утолщение внутрилобулярных и межлобулярных перегородок и области помутнения наподобие «матового стекла».

Рис. 2. Легочный протеиноз. Микроскопическая картина биоптатов легкого.

а—в — PAS-позитивные белково-липидные массы в просвете альвеол; г — в просвете альвеол белково-липидные массы, эпителий бронха с фокусами плоскоклеточной метаплазии, пневмоциты II типа с явлениями гиперплазии; д, е — в просвете альвеол белково-липидные массы, пневмоциты II типа гиперплазированы.

а—в — PAS-реакция, ×100; г—е — окраска гематоксилином и эозином; г, д — ×200, е — ×400.

Рис. 3. Ткань легкого. Иммуногистохимическое исследование с антителами к Nucleocapside SARS-CoV-2.

а, б — позитивное окрашивание эндотелия сосудов и цитоплазмы отдельных пневмоцитов II типа; в, г — позитивное окрашивание цитоплазмы пневмоцитов II типа и макрофага. Иммуногистохимическая реакция, ×400.

Рис. 4. Ткань легкого. Иммуногистохимическое исследование с антителами к Spike-белку SARS-CoV-2.

а — позитивное окрашивание цитоплазмы пневмоцитов II типа в фокусе плоскоклеточной метаплазии; б — позитивное окрашивание цитоплазмы пневмоцитов II в фокусе плоскоклеточной метаплазии и в белково-липидных массах в просветах альвеол. ×400.

Легочный сурфактант, состоящий из фосфолипидов (90%) и белков (10%), синтезируется пневмоцитами II типа. Катаболизм сурфактанта осуществляется путем поглощения и рециркуляции пневмоцитами II типа и/или альвеолярными макрофагами. В норме созревание моноцитов крови в альвеолярные макрофаги, обеспечивающие деградацию сурфактанта, происходит под действием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Накопление в альвеолах белково-липидных комплексов при легочном альвеолярном протеинозе происходит вследствие нарушения метаболизма сурфактанта (нарушение соотношения синтеза /утилизации сурфактанта) [4—6]. Некоторые эксперты считают, что легочный альвеолярный протеиноз — синдром, объединяющий гетерогенные заболевания, проявляющиеся накоплением элементов сурфактанта в альвеолярном пространстве вследствие ряда причин, в зависимости от которых выделяют различные его формы [1]. Генетическая форма обусловлена мутациями генов, кодирующих структуру α- и β-субъединиц рецептора ГМ-КСФ. При аутоиммунной форме (ранее называвшейся идиопатической) у пациентов обнаруживают повышенные титры антител к ГМ-КСФ. Вторичная форма возникает как нарушение функциональной активности альвеолярных макрофагов вследствие основного заболевания, в число которых входит ряд гематологических заболеваний, иммунодефицитных состояний, опухоли. Помимо этого, этиологическими факторами могут быть ингаляции поллютантов и инфекционные заболевания (таблица).

Причины вторичного легочного протеиноза [1]

Детальное изучение анамнеза, результатов клинико-лабораторных и гистологического исследований, а также проведенных иммуногистохимических реакций позволили сделать выводы, что в ткани легкого пациентки обнаруживается персистенция SARS-CoV2 в ключевых клетках — пневмоцитах II типа и макрофагах, что подтверждается обнаружением белков вируса при иммуногистохимическом окрашивании. Вероятно, имелось иммунопатологическое действие вируса с искажением толерантности и выработкой аутоантител к ГМ-КСФ, что в свою очередь могло привести к нарушению процессов созревания моноцитов в альвеолярные макрофаги с последующей неадекватной утилизацией ими компонентов сурфактанта. Более того, очевидным представляется прямое цитопатическое действие вируса на пневмоциты II типа и макрофаги, вследствие чего возникло нарушение метаболизма сурфактанта: в частности, гиперплазия пневмоцитов II типа позволяет предположить возможное увеличение продукции сурфактанта наряду с нарушением адекватной его утилизации макрофагами (рис. 5). Возможно, имелся синтез сурфактанта с включениями вирусной РНК, что создало препятствия для захвата составляющих сурфактант-компонентов альвеолярными макрофагами. Подтверждением нашей гипотезы служит обнаружение частиц вирусной РНК в составе эозинофильных масс в просвете альвеол.

Рис. 5. Схема патогенеза развития легочно-альвеолярного протеиноза вследствие COVID-ассоциированной пневмонии.

В крови больной обнаружены изменения, которые позволяют говорить о последствиях перенесенной коронавирусной инфекции, что наряду с персистенцией в ключевых клетках белков вируса дает возможность в данном случае рассматривать SARS-CoV2 как этиологический фактор вторичного легочного альвеолярного протеиноза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.