Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Каабак М.М.

Отделение трансплантации почки Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Соловьева С.Е.

Отдел хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Москва, Россия

Фёдоров Д.Н.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Пиголкин Ю.И.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Диссеминированный комбинированный мелкоклеточный рак с поражением трансплантатов после пересадки почек от умершего донора двум больным

Журнал: Архив патологии. 2017;79(6): 53-59

Просмотров : 94

Загрузок :

Как цитировать

Должанский О. В., Каабак М. М., Соловьева С. Е., Фёдоров Д. Н., Пиголкин Ю. И. Диссеминированный комбинированный мелкоклеточный рак с поражением трансплантатов после пересадки почек от умершего донора двум больным. Архив патологии. 2017;79(6):53-59. https://doi.org/10.17116/patol201779653-59

Авторы:

Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Все авторы (5)

По данным Российского диализного общества, общее число больных, получивших гемо- и перитонеальный диализ в 2015 г., составило 31 500 человек. В листе ожидания трансплантации почки при этом состояло 4167 потенциальных реципиентов [1].

В 2015 г. в Российской Федерации (РФ) было выполнено 945 трансплантаций почек (755 от умерших доноров, 190 от живых доноров) — это 6,5 трансплантации на 1 млн населения. [1]. Даже в странах, менее экономически развитых, чем Россия, пересадки почки более доступны: на 1 млн жителей Белоруссии приходится 18 подобных операций, в Шри-Ланке — 15, в Иране — 30, в Турции — 33. В США проводится 40,6 трансплантации почек на 1 млн человек (около 17 тыс. операций в год) [1, 2].

С учетом острой нехватки доноров в РФ происходит расширение критериев посмертного донорства. Органы нередко пересаживают от умерших лиц пожилого возраста. При отборе органов не оцениваются клинические данные и причина смерти донора.

В связи с этим после пересадки почки увеличивается риск развития онкологических заболеваний реципиентов. Подобная статистика в России не ведется. По данным мировой литературы, частота передачи злокачественной опухоли от донора составляет 1—2 случая на 10 тыс. трансплантаций [3, 4].

Приводим собственные наблюдения диссеминированного комбинированного мелкоклеточного рака с поражением почечного трансплантата.

Больному 56 лет, страдающему хронической почечной недостаточностью (реципиент № 1), 26 мая 2015 г. в одном из лечебных учреждений РФ была выполнена аллотрансплантация правой почки от умершего донора. После операции больному проводилась иммуносупрессивная терапия препаратами: програф, майфортик, преднизолон. При плановой пункционной биопсии трансплантата почки 26 февраля 2016 г. выявлен рост опухоли. По данным МРТ от 9 марта 2016 г. выявлено множественное опухолевое поражение трансплантата (максимальный размер до 4,5 см), VII и VIII сегментов печени (максимальный размер до 6 см), костей таза и поясничного отдела позвоночника. Отмечалось увеличение забрюшинных лимфатических узлов (лимфатические узлы по ходу общей подвздошной артерии до 2,5 см, парааортальные лимфатические узлы в области ножек диафрагмы до 2 см). При мультиспиральной компьютерной томографии от 9 марта 2016 г. в III сегменте левого легкого выявлен единственный очаг размером до 0,8 см.

Иммуносупрессивная терапия отменена сразу после выявления опухоли. 28 марта 2016 г. больному выполнена трансплантатэктомия и биопсия печени.

При макроскопическом исследовании определялся трансплантат почки размером 12,5×7×6 см с крупнобугристой поверхностью и множественными узлами под капсулой диаметром от 0,5 до 1,2 см. На разрезе в области лоханки выявлен узел размером 7,6×3,3×3 см, распространяющийся на клетчатку ворот с нечеткими контурами. В различных отделах коркового и мозгового слоя почки выявлены множественные, сливающиеся между собой узлы диаметром от 0,5 до 2 см. На разрезе образования имели серо-розовый цвет и плотную консистенцию (рис. 1).

Рис. 1. Комбинированный мелкоклеточный рак трансплантата почки (макроскопическая картина). В области лоханки определяется узел серо-розового цвета размером 7,6×3,3×3 см, распространяющийся на клетчатку ворот, с нечеткими контурами. В различных отделах коркового и мозгового слоя почечного трансплантата множественные, сливающиеся между собой узлы диаметром от 0,5 до 2 см.

Фрагмент печени размером 3,2×2,2×2,5 см представлен множеством сливающихся между собой серых плотных узлов диаметром от 0,5 до 1,8 см.

При микроскопическом исследовании узлы почечного трансплантата и печени состояли из плотно упакованных мелких округлых, овальных и веретеновидных клеток с гиперхромными ядрами без визуализации ядрышек. Размеры клеток составляли 10—15 мкм (в 2—3 раза больше, чем лимфоцит) (рис. 2, а,

Рис. 2. Комбинированный мелкоклеточный рак с поражением трансплантата почки и печени. а — в корковом и мозговом слое почечного трансплантата определяется злокачественная опухоль, состоящая из мелких округлых клеток с базофильными ядрами; б — в ткани печени злокачественная мелкокруглоклеточная опухоль с формированием солидных и трабекулярных структур; в — краш-феномен в виде склеенных цепей базофильного материала, ядерных «струй» и «потоков»; г — гигантские многоядерные и остеокластоподобные клетки с дегенеративными изменениями ядер в виде «чернильных пятен», в правой части рисунка отмечаются выраженные некротические изменения опухоли; д — в почечном трансплантате определяется крупноклеточный компонент опухоли, клетки в 4—5 раз больше лимфоцитов с широкой эозинофильной цитоплазмой, визуализацией ядрышек; е — некротические изменения опухоли и феномен Аззопарди с инкрустацией стенки кровеносных сосудов гематоксилинофильным ядерным материалом; а—е — окраска гематоксилином и эозином; a—е — ×200; б — ×100.
б).

Опухолевые клетки имели высокую митотическую активность, митотический индекс равнялся 25—40/2 мм2. В некоторых участках наблюдался краш-феномен в виде склеенных цепей базофильного материала, ядерных «струй» и «потоков» (см. рис. 2, в). В опухоли отмечались выраженные некротические изменения.

Помимо мелких клеток, выявлены гигантские многоядерные и остеокластоподобные клетки с дегенеративными изменениями ядер в виде «чернильных пятен» (см. рис. 2, г), а также крупные клетки в 4—5 раз больше, чем лимфоцит, с менее выраженным ядерно-цитоплазматическим соотношением, эозинофильной цитоплазмой, визуализацией ядрышек (см. рис. 2, д). Эти клетки были диффузно распределены среди мелких клеток либо формировали солидные, палисадообразные и трабекулярные структуры. Крупноклеточный и гигантоклеточный компонент составлял 30—40% опухоли.

Опухоль поражала корковый и мозговой слой почки, прорастала в лоханку и паранефральную клетчатку. Отмечался феномен Аззопарди (см. рис. 2, е) с инкрустацией стенки кровеносных сосудов гематоксилинофильным ядерным материалом из распадающихся опухолевых клеток. В биоптате печени определялась аналогичная гистологическая картина, выявлялись признаки лимфоваскулярной инвазии, опухоль проросла капсулу печени.

Выполнено иммуногистохимическое исследование на срезах с парафиновых блоков в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») со следующими антителами: хромогранин, А («Dako», клон DAK-A3), синаптофизин («Dako», клон SY38), CD56 («Leica», клон 564, RTU), CD57 («Dako», клон TB01), панцитокератин («Leica», клон RTU-AE1/AE3), цитокератин 7-го типа («Dako», клон OV-TL12/30), цитокератин 18-го типа («Dako», клон DC10, RTU), СЕА («Dako», клон II-7), цитокератин высокой молекулярной массы HMWK («Dako», клон 34βE12), TTF-1 («Dako», клон 8G7G3/1), Ki-67 («Dako», клон MIB-1), WT-1 («Dako», клон 6F-H2), CD99 («Dako», клон 12E7), CD117 («Dako», клон 104D2), RCC («Dako», клон SPM314), Hepatocyte («Dako», клон OCH1E5), десмин («Dako», клон D33).

При иммуногистохимическом исследовании в мелко- и крупноклеточном компоненте опухоли выявлена положительная реакция c хромогранином, А (очаговая точечная экспрессия цитоплазмы) (рис. 3, а),

Рис. 3. Комбинированный мелкоклеточный рак с поражением трансплантата почки и печени, иммуногистохимическое исследование. а — очаговая точечная экспрессия хромогранина, А в цитоплазме клеток опухоли в мозговом слое и лоханке почечного трансплантата; б — положительная реакция с синаптофизином; в — мембранная и цитоплазматическая экспрессия цитокератина 7-го типа; г — выраженная ядерная экспрессия TTF-1; д — индекс пролиферации Ki-67 в 80% клеток опухоли; е — отрицательная реакция опухолевых клеток с RCC, в левом верхнем углу цитоплазматическая экспрессия RCC в почечных канальцах трансплантата (положительный внутренний контроль); а—е — иммуногистохимическая реакция; ×200.
синаптофизином (см. рис. 3, б), CD56, CD57, панцитокератином, цитокератином 7-го и 18-го типов (см. рис. 3, в), CEA (очаговая реакция), HMWK (очаговая реакция), TTF-1 (см. рис. 3, г), Ki-67 (80% клеток опухоли) (см. рис. 3, д).

Отмечалась отрицательная реакция со следующими маркерами: WT-1, CD99, CD117, RCC (органоспецифический маркер почечно-клеточной карциномы) (см. рис. 3, е), hepatocyte (органоспецифический маркер гепатоцеллюлярной карциномы), десмином.

С учетом гистологической картины и иммунофенотипа сделано заключение о комбинированном мелкоклеточном раке с поражением почечного трансплантата и печени.

Через 2 нед после операции 12 апреля 2016 г. больной переведен на гемодиализ по месту жительства. 3 мая 2016 г. через 11 мес после трансплантации пациент умер (по данным истории болезни вследствие диссеминации опухолевого процесса). Вскрытие больного не проводилось.

Известно, что аллотрансплантация левой почки от умершего донора была выполнена больному 57 лет в другом лечебном учреждении РФ (реципиент № 2). 4 февраля 2016 г. в трансплантате выявлена опухоль аналогичного морфологического строения. При клиническом обследовании в легких, костях скелета и головном мозге определялись множественные метастазы. В марте 2016 г. больной умер от диссеминации опухоли. Вскрытие больного не проводилось.

Согласно паспорту трупной донорской почки, донором в обоих случаях являлся мужчина 60 лет с клиническим диагнозом: острое нарушение мозгового кровообращения; смерть мозга (дата смерти 25 мая 2015 г. в 21 ч 45 мин).

Обсуждение

Первое сообщение о передаче рака от донора к реципиенту опубликовано McPhaul и McIntosh в 1965 г. [5]. Реестр посттрансплантационных опухолей Цинциннати (CTTR) сообщает о 8077 опухолях у реципиентов с 1968 по 1998 г. [6]. До 2013 г. опубликовано 739 статей на эту тему [3]. Существует несколько путей появления опухоли у больного после трансплантации [6]: 1) передача опухоли от донора; 2) развитие у реципиента нового опухолевого образования (в эту группу включены также посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания — PTLD); 3) рецидив опухоли реципиента, удаленной до трансплантации.

Частота развития опухоли после пересадки органа колеблется от 4 до 18% (в среднем 6% всех случаев трансплантации). Это в несколько сотен раз выше, чем в общей популяции [7, 8], благодаря действию высокоэффективных иммуносупрессивных препаратов (азатиоприн, микофенолат, метотрексат, циклоспорин и др.). Впервые связь между иммуносупрессией и развитием злокачественной опухоли после трансплантации описана Penn и Branson в 1988 г. [7].

Важная роль в активизации опухолевого процесса принадлежит вирусу Эпштейна—Барр и цитомегаловирусной инфекции [7, 8].

Передаче злокачественных опухолей реципиенту способствует расширение критериев посмертного донорства, в первую очередь использование для трансплантации органов от умерших доноров старше 60 лет [1].

Передача опухоли от трупа осуществляется в 89% случаев, от живых доноров — в 11%. В 37% случаев опухоль обнаруживается только в трансплантате, в 8% также поражаются соседние органы, в 55% случаев развиваются дистантные метастазы [6].

Согласно рекомендациям ведущих трансплантологов Европы, доноры с наличием злокачественной опухоли считаются не подходящими для пересадки органов. В виде исключения можно использовать органы доноров при наличии: опухоли ЦНС, grade 1—2; опухоли ЦНС, grade 3 в случае отсутствия в анамнезе вентрикулоперитонеальных или вентрикулоатриальных шунтов, краниотомии, лучевой или химиотерапии; почечно-клеточной карциномы (grade 1—2 по Фурману, Т1а с опухолью менее 4 см и негативными краями резекции) [3].

Не рекомендуется использовать донорские органы женщин детородного возраста, которые умерли от спонтанных внутримозговых кровоизлияний. В таких случаях под маской сосудистых мальформаций иногда проявляются метастазы хориокарциномы в головном мозге. При этом важно посмертное определение уровня хорионического гонадотропина в крови даже при отсутствии клинических и патолого-анатомических признаков беременности [5].

Обязательно патологоанатомическое или судебно-медицинское вскрытие умерших доноров с особенно тщательным исследованием органов брюшной полости и грудной клетки. При наличии участков, подозрительных на опухоль, необходимо проводить срочное гистологическое исследование [4].

Орган для пересадки также должен быть тщательно проверен хирургом-трансплантологом. В сомнительных случаях проводится УЗИ и срочное гистологическое исследование трансплантируемого органа [4].

При обнаружении у донора злокачественной опухоли трансплантат должен быть немедленно удален, а иммуносупрессивная терапия прекращена [5]. Wilson и Penn сообщают о 32% вероятности поражения трансплантата при наличии рака у донора. С появлением современных иммуносупрессивных препаратов эта вероятность выросла до 43% [9].

Наиболее часто после трансплантации развиваются рак (28,9%), меланома (17%), лимфопролиферативные заболевания (14%), саркома (7,7%), глиобластома (6,6%), хориокарцинома (5,5%) [3, 8].

Из эпителиальных злокачественных образований при трансплантации наиболее часто передается рак легких: плоскоклеточная карцинома 45,8%, аденокарцинома 37%, мелкоклеточный рак (SCLC) 4,2%, недифференцированный рак 4,2% [7, 8].

В почечном трансплантате метастазы рака легкого встречаются в 0,5—0,8% случаев общего количества реципиентов с опухолями. При обзоре литературы выявлено только одно подобное наблюдение с поражением мелкоклеточным раком. Почка со скрытым метастазом SCLC была пересажена 25-летней женщине от ее матери. Через 8 мес после пересадки почки у матери был выявлен мелкоклеточный рак легкого с метастазами в головном мозге и надпочечниках [6].

Согласно паспорту донорского органа, смерть донора в нашем наблюдении наступила вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. С учетом морфологического исследования опухолей реципиентов по всей видимости у донора имелись метастазы мелкоклеточного рака легких в почках.

Почки были пересажены двум больным в различных лечебных учреждениях. Оба пациента умерли от диссеминации опухолевого процесса через 9 и 11 мес после трансплантаций.

Следует отметить, что гистологическими и иммуногистохимическими методами исследования невозможно дифференцировать первичный мелкоклеточный рак почки от метастаза мелкоклеточного рака легкого в почке. В обоих случаях наблюдается позитивная реакция с TTF-1 [10, 11]. Поэтому у донора не исключен первичный мелкоклеточный рак почки с метастазом в контралатеральной почке. Учитывая наличие у реципиента № 1 по данным мультиспиральной компьютерной томографии образования в левом легком (SIII 0,8 см в диаметре), нельзя исключать развитие новой опухоли уже после пересадки почки (мелкоклеточной карциномы легкого у реципиента с метастазами в почечном трансплантате и печени). Однако такой сценарий маловероятен, так как у реципиента № 2 в трансплантате почки обнаружена опухоль аналогичного морфологического строения.

Важно отметить, что у реципиента № 2 опухоль в почечном трансплантате выявлена на 3 нед раньше. Если бы между трансплантологами различных лечебных учреждений существовал эффективный обмен клинической информацией, то реципиенту № 1 почти на 1 мес раньше прекратили бы иммуносупрессивную терапию и удалили трансплантат с опухолью. Все это говорит о необходимости создания единого Российского регистра пожизненного наблюдения за пациентом с пересаженной почкой.

Впервые мелкоклеточная карцинома была описана Barrard в 1926 г. [12], а первое сообщение о поражении почки при мелкоклеточном раке было опубликовано в 1984 г. Capella и соавт. [13]. Экстрапульмональная локализация мелкоклеточного рака наблюдается в 2,5—5% случаев, при этом в мочеполовом тракте чаще всего поражаются мочевой пузырь и простата [10]. Частота поражения почек мелкоклеточной карциномой составляет 0,82%. До 2011 г. был опубликован 21 случай первичного мелкоклеточного рака почки [14, 15].

Женщины страдают данным заболеванием в 2 раза чаще. Так же, как и при мелкоклеточном раке легких, курение является фактором риска (63% случаев мелкоклеточной карциномы почки связано с курением). Прогноз заболевания очень плохой. Опухоль быстро метастазирует в головной мозг, кости, легкие, печень и надпочечники [16]. Средняя медиана выживаемости 6,5 мес [17]. Мелкоклеточный рак может поражать паренхиму или лоханку почки. При последней локализации возможно сочетание с переходноклеточным раком, плоскоклеточной карциномой или аденокарциномой [10].

Диаметр мелкоклеточной карциномы почки варьируют от 3,5 до 14 см (в среднем 7,1 см). Поверхность разреза опухоли серого или серо-желтого цвета. В большинстве случаев опухоль проникает в паранефральную жировую клетчатку. Часто наблюдается инвазия в нижнюю полую, почечную вены, печень, диафрагму и брюшную стенку [16].

К микроскопическим особенностям мелкоклеточного рака почки относят наличие мелких, овоидных и веретеновидных клеток с гиперхромными ядрами, отсутствием ядрышек, скудной цитоплазмой, нечеткой границей [10]. Характерны выраженная митотическая активность (более 10/2 мм2) с наличием патологических митозов и обширные сливающиеся некрозы. При выраженных дегенеративных изменениях ядра опухолевых клеток выглядят «чернильными точками» («ink dots») или «ядерными пятнами». Выделяют несколько вариантов роста мелкоклеточного рака почки: пластинчатый, солидный, гнездный, трабекулярный, розеткообразный и тубулярный [16, 18].

Вследствие быстрого разрушения ядер опухолевых клеток в препаратах можно увидеть так называемый феномен Аззопарди — инкрустация стенки кровеносных сосудов базофильным ядерным материалом из распадающихся опухолевых клеток [18].

Промежуточно-клеточный вариант мелкоклеточного рака очень сложно дифференцировать от крупноклеточного нейроэндокринного рака. Для последнего характерны клетки в 4—5 раз больше, чем лимфоцит, уменьшение ядерно-цитоплазматического соотношения, везикулярный хроматин, визуализация ядрышек, перинуклеарное гало, обильная эозинофильная цитоплазма клеток опухоли. Не наблюдается слипание ядер, краш-артефакт, веретенообразная форма клеток, «ядерные пятна», в 6 раз реже выявляется феномен Аззопарди [19].

Если в крупноклеточном нейроэндокринном раке обнаруживается мелкоклеточный компонент, то такую опухоль относят к комбинированной мелкоклеточной карциноме (ICD-0 code 8045/3). При этом важно, чтобы крупноклеточный компонент составлял не менее 10% опухоли [19]. В нашем наблюдении крупные клетки были диффузно распределены среди мелких или формировали солидные, палисадообразные и трабекулярные структуры в 30—40% площади срезов. Кроме того, в опухоли определялись остеокластоподобные и гигантские многоядерные клетки.

Для мелкоклеточной карциномы почки характерна экспрессия синаптофизина, CD57, CD56, TTF-1 [16, 20]. В большинстве случаев мелкоклеточного рака почки наблюдается пятнистая и точечная окраска цитоплазмы хромогранином А.

Комбинированный вариант встречается в 4—6% случаев мелкоклеточного рака, менее чувствителен к химиотерапии и имеет худший прогноз по сравнению с другими подтипами. Однолетняя выживаемость при комбинированной мелкоклеточной карциноме составляет всего 11,4% (при классической форме мелкоклеточного рака 35,7%) [18].

Заключение

Таким образом, приведены наблюдения диссеминированного мелкоклеточного рака после пересадки почек от умершего донора двум больным из разных лечебных учреждений. Гистологическая картина и иммунофенотип опухолей обоих трансплантатов были идентичны и представлены комбинированным мелкоклеточным раком. Оба пациента умерли от диссеминации опухолевого процесса через 9 и 11 мес после трансплантации.

Наше наблюдение говорит о необходимости организовать эффективный обмен информацией о доноре и реципиенте между различными лечебными учреждениями с созданием единого регистра пожизненного наблюдения за пациентами с пересаженной почкой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail