Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ) — первичная кардиомиопатия, характеризующаяся прогрессирующим замещением миокарда правого желудочка (ПЖ), а затем и левого желудочка (ЛЖ) жировой и фиброзной тканью [1]. Это генетически детерминированное заболевание, связанное с наследственной патологией межклеточных соединений — десмосом кардиомиоцитов (КМЦ). В настоящее время известны генные мутации для 35—40% форм АДПЖ. Болезнь часто сопровождается миокардитом, в 80% случаев проявляется до 40 лет, в 50% дебютирует с фатальной желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти (ВСС). Патогенез АДПЖ до конца не ясен. Диагностика заболевания с помощью эхокардиографического исследования, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ) находится в стадии совершенствования [2].
Цель исследования — совершенствование диагностики АДПЖ, в том числе при сопоставлении данных морфологического исследования и МРТ.
Материал и методы
Для исследования использовали материал ЭМБ 47 пациентов (23 мужчины и 24 женщины, средний возраст 38±14 лет) и сердца 33 умерших (ВСС) (25 мужчин и 8 женщин, средний возраст 31±8 года) с большим морфологическим критерием диагностики АДПЖ по определению F. Marcus и соавт. [3], а также истории болезни и данные МРТ сердца. Проводили: 1) вскрытие сердца по типу «буханки хлеба» параллельными срезами от верхушки до основания через 0,5 см с последующей органометрией; 2) гистологическое исследование парафиновых срезов 4—5 образцов из верхушки, выносящего тракта ПЖ, межжелудочковой перегородки (все 80 случаев), передней и боковой стенок ЛЖ (33 случая аутопсии) с применением окраски гематоксилином и эозином и по ван Гизону; 3) морфометрию с определением относительной площади липоматоза, фиброза, интерстициума и мышечных волокон, а также среднего диаметра КМЦ c помощью анализатора изображения LeicaScope [4] (80 случаев); 4) иммуногистохимический (ИГХ) анализ с использованием антител к HLA-DR, IgM, CD3, CD45, γ-катенину, десмину, дистрофину N, винкулину, эмерину, коннексину 43 (47 случаев); 5) прижизненную (41 случай) и посмертную МРТ сердца (15 случаев); 6) сравнение срезов сердца при вскрытии с виртуальными срезами при МРТ, которая проводилась на 3,0 Тл МР-томографе MAGNETOM («Siemens») с использованием Т1- и Т2-режима с подавлением сигнала от жировой ткани и без, кинорежима SSFP. Изображения отсроченного контрастирования были получены после введения инъекции хелата гадолиния периферическим доступом с помощью двухмерной последовательности SSFP-IR (TrueFISP). Статистическую обработку материала проводили с помощью программы SPSS. Статистически достоверными различиями между группами (t-test и непараметрическое сравнение) считались различия при р<0,05. Вычисляли чувствительность и специфичность метода МРТ.
Результаты
Все 47 пациентов с большим морфологическим критерием АДПЖ при исследовании материала ЭМБ имели желудочковые нарушения ритма: эпизоды устойчивой или неустойчивой желудочковой тахикардии или желудочковую экстрасистолию. Аритмия дебютировала у пациентов в разных возрастных группах — от 7 до 56 лет, в среднем в 35±2,9 года. ВСС в семейном анамнезе была у 17% больных, ВСС в анамнезе регистрировали также у 17% пациентов.
Гистологическое исследование образцов ЭМБ выявило липоматоз, фиброз, дистрофические изменения и атрофию мышечных волокон ПЖ во всех случаях (рис. 1). В 19 (44%) из 47 случаев в соответствии с Marburg Classification (1999) и учетом данных ИГХ-исследования был выявлен миокардит: в 13 случаях активный, в 4 — хронический, в 2 — пограничный. Относительная площадь липоматоза от 2 до 73% (в среднем 34,3±13,4%), относительная площадь фиброза от 2 до 70% (в среднем 36,7±16,3%), относительная суммарная площадь КМЦ от 12 до 49% (в среднем 39,7±12,8%), относительная площадь интерстициума от 1,6 до 13,6%, диаметр КМЦ от 8 до 14 мкм (в среднем 10,4±1,5 мкм) (см. таблицу). При ИГХ-исследовании очаговое отсутствие экспрессии γ-катенина в мышечных волокнах наблюдалось у 60% пациентов, гранулярная экспрессия десмина — у 1, очаговое отсутствие экспрессии коннексина 43 — у 1, винкулина — у 1. Экспрессия эмерина и дистрофина соответствовала норме. Диагноз АДПЖ по совокупности клинико-морфологических критериев F. Marcus и соавт. [3] поставлен 42 (90%) из 47 пациентов с большим морфологическим критерием. У 1 из 5 пациентов без АДПЖ выявлена десминопатия с фенотипом дилатационной кардиомиопатии и аневризмой верхушки ЛЖ, у 1 — винкулинопатия с фенотипом дилатационной кардиомиопатии, у 2 — алкогольная кардиомиопатия, у 1 — только активный миокардит.
При МРТ диссинхрония сокращения ПЖ была выявлена у 82% пациентов, липоматоз ПЖ — у 65%, отношение конечного диастолического объема ПЖ к площади поверхности тела больше или равно 100 мл/мм2 для мужчин и больше или равно 90 мл/мм2 для женщин было у 70% пациентов, фракция выброса ПЖ ≤45% — у 65%, аневризма ПЖ — у 8%, ЛЖ — у 8%, овальной ямки — у 4%. Акинезия ПЖ не выявлялась. Липоматоз ЛЖ наблюдался у 17% пациентов, а межжелудочковой перегородки — у 21%. Миокардит при ЭМБ был подтвержден данными МРТ во всех случаях. У 42% пациентов был выявлен пролапс митрального клапана, у 13% — повышенная трабекулярность ЛЖ, у 4% — некомпактный миокард ЛЖ.
У лиц при ВСС средняя масса сердца составила 380±59 г. Средняя площадь ПЖ была значительно выше нормы — 145±32 см2, периметр трикуспидального клапана больше 12 см выявлен у 72% пациентов, аневризма ПЖ — у 30%, средняя толщина передней стенки ПЖ 0,14±0,07 см. В 38% наблюдений замещение жировой тканью миокарда передней стенки ПЖ составило более половины толщины стенки, еще в 38% случаев была вовлечена практически вся толщина стенки (рис. 2), в 24% липоматоз ПЖ выглядел в виде вкраплений. Очаги фиброза в ПЖ макроскопически визуализировались только в 9% случаев. В межжелудочковой перегородке макроскопически липоматоз определялся у 18% пациентов, а очаги фиброза — у 6%, а в ЛЖ очаги фиброза и липоматоза не были видны. В 12% случаев была обнаружена жировая инфильтрация правого предсердия, а в 6% — левого, в 12% — повышенная трабекулярность ПЖ с соотношением толщины трабекул к истиной толщине стенки 5:1 и 6:1, у 2 больных выявлен дефект межпредсердной перегородки, у 1 — соединительнотканная дисплазия трикуспидального клапана, у 2 (6%) — соединительнотканная дисплазия митрального клапана с пролапсом створок. При гистологическом исследовании у всех пациентов остаточная площадь КМЦ в ПЖ была менее 50% за счет жировой инфильтрации и фиброза, средний диаметр КМЦ составил 8,9±1,2 мкм. У 33% был выявлен миокардит, у 6 из 11 больных — активный. Гистологически липоматоз в ЛЖ наблюдался в 54% случаев, фиброз — в 33%, а в межжелудочковой перегородке — в 39 и 24% наблюдений соответственно, причем преимущественно субэпикардиально. Дискомплексация мышечных волокон была выявлена в ПЖ у 33% больных, в ЛЖ у 9%, в правом предсердии у 6%.
При МРТ в 64% случаев было получено совпадение результатов по локализации липоматоза в ПЖ. В некоторых случаях не удавалось достичь полного подавления сигнала от участков жировой инфильтрации из-за ее сочетания с фиброзом и мышечными пучками, хотя эти зоны имели типичный для липоматоза высокоинтенсивный сигнал на Т1-взвешенных изображениях (рис. 3—6).
В остальных 36% случаев жировая инфильтрация не визуализировалась из-за мозаичного расположения мелких очажков липоматоза (и фиброза) размером до 1 мм.
Статистический анализ показал, что наиболее информативными признаками для диагностики АДПЖ при морфологическом исследовании являются остаточная площадь КМЦ менее 50% и средний диаметр миоцитов ПЖ менее 12 мкм, а при МРТ сердца — диссинхрония сокращения ПЖ, увеличение индекса конечного диастолического объема ПЖ и визуализация липоматоза. Причем самый значимый признак — диссинхрония сокращения. Снижение фракции выброса, дилатация и аневризма ПЖ — менее значимые параметры. Чувствительность метода МРТ составила 91,3%, а специфичность — 100%.
Обсуждение
Результаты исследования показали, что наиболее информативным морфологическим признаком АДПЖ является остаточная площадь КМЦ в ПЖ более 50%, что полностью соответствует критериям заболевания. Обращает на себя внимание еще один достоверный признак заболевания — атрофия мышечных волокон, которая выявлялась в 100% случаев и, по-видимому, генетически детерминирована. Об этом факте сообщают и другие авторы [5], уточняя, что в отличие от болезни Уля при рождении атрофия КМЦ не определяется, она прогрессирует с возрастом. На наш взгляд, именно этот процесс наряду с дефектом сцепления миоцитов во вставочных дисках из-за мутаций в генах белков десмосом является ведущим звеном в процессе дилатации, формировании аневризмы ПЖ и прогрессировании сердечной недостаточности.
К нарушениям сердечного ритма, очевидно, приводит неоднородная структура миокарда за счет его фиброзно-жирового замещения. В нашем исследовании среднее соотношение мышечные волокна: жировая инфильтрация: поля фиброза было 1:1:1, что полностью объясняет наличие жизнеугрожающих аритмий у пациентов. A. Asimaki и соавт. [2] во всех исследовавшихся ими 11 образцах ЭМБ с АДПЖ обнаружили снижение экспрессии плакоглобина. На нашем материале 47 образцов ЭМБ мы убедились, что этот признак выявляется не во всех случаях (в 60%). Исследуя аутопсийный материал, забранный из зоны «треугольника дисплазии», и сопоставляя гистологические изменения с макроскопическими (истончение стенки ПЖ, увеличение его площади, наличие липоматоза, аневризмы), мы пришли к выводу, что критерии F. Marcus и соавт. [3] корректно экстраполировать и на результаты патологоанатомического анализа. Некоторые авторы [6] сообщают о бивентрикулярных и леводоминирующих формах АДПЖ. С последней формой мы не встречались, а мелкоочаговый фиброз в ЛЖ при прижизненной МРТ и посмертном морфологическом исследовании наблюдали у 1/3 больных. Мелкоочаговую жировую инфильтрацию в боковой стенке ЛЖ гистологически диагностировали у половины больных с АДПЖ, что полностью соответствует данным G. Thiene и соавт. [5]. Детальная МРТ позволила выявить у 42% больных пролапс митрального клапана. Подобную форму АДПЖ описывают как Венецианскую кардиомиопатию. Известна также АДПЖ, обусловленная мутацией гена TGFβ3. В то же время роль TGFβ3 доказана и в патогенезе пролапса митрального клапана [7]. Этот фактор участвует в эмбриогенезе клапанов сердца и противодействует TGF-β1-индуцированной продукции внеклеточного матрикса фибробластами. Сочетание АДПЖ с повышенной трабекулярностью ПЖ, которое мы выявили у 12% больных, впервые было описано в 2008 г. [8] и, вероятно, является синдромом. Интересен факт сочетания АДПЖ с повышенной трабекулярностью ЛЖ, в том числе с некомпактным миокардом ЛЖ. Описание сочетания АДПЖ с дискомплексацией мышечных волокон не только в ПЖ, которое определялось у 1/3 наших больных, но в ЛЖ и правом предсердии мы также не встретили в литературе.
По нашим данным, чувствительность метода МРТ составляет 91,3%, специфичность — 100%, а наиболее значимым признаком является диссинхрония сокращения ПЖ, что объясняется, по-видимому, патологическими изменениями в межклеточных контактах сократительного миокарда, так как АДПЖ является болезнью десмомсом. Предполагается [9], что наиболее чувствительным диагностическим признаком заболевания при МРТ является визуализация жира, а самым специфичным — увеличение ПЖ. В то же время, как показывает наше исследование аутопсийного материала, МРТ может быть малоинформативной при мозаичном липоматозе, когда размер очажков менее 1 мм.
Выводы
1. Для объективного морфологического диагноза АДПЖ необходимо определение остаточной площади мышечных волокон и среднего диаметра КМЦ ПЖ. Снижение или очаговое отсутствие экспрессии γ-катенина в мышечных волокнах наблюдается только у 60% пациентов.
2. Наиболее значимым признаком АДПЖ при МРТ является диссинхрония сокращения ПЖ.
3. В ряде случаев выявлено сочетание АДПЖ с пролапсом митрального клапана, повышенной трабекулярностью и дискомплексацией мышечных волокон ПЖ и ЛЖ.