Демура С.А.

ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Коган Е.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Горячкина В.Л.

ФГБАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Хронические заболевания, предрак и рак легких, ассоциированные с патологией булавовидных клеток респираторных и терминальных бронхиол

Журнал: Архив патологии. 2018;80(5): 63-68

Просмотров : 73

Загрузок : 2

Как цитировать

Демура С. А., Коган Е. А., Горячкина В. Л. Хронические заболевания, предрак и рак легких, ассоциированные с патологией булавовидных клеток респираторных и терминальных бронхиол. Архив патологии. 2018;80(5):63-68. https://doi.org/10.17116/patol20188005163

Авторы:

Демура С.А.

ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России

Все авторы (3)

Патологическая анатомия заболеваний респираторных отделов легких изучает большой спектр хронических обструктивных заболеваний с развитием хронической обструктивной эмфиземы, интерстициальных болезней легких, пневмокониозов и рака легкого [1]. При этом вопросы этиологии, патогенеза, а также клеточной биологии этих заболеваний остаются во многом дискуссионными и недостаточно изученными [2]. Исследования в области молекулярной и клеточной биологии позволили по-новому оценить механизмы развития и прогрессирования данных заболеваний с позиций вовлеченности ниш стволовых клеток (НСК) и самих стволовых клеток (СК) [1—3].

НСК — термин, впервые предложенный еще в 1978 г. Р. Скофилдом [4] для определения микроокружения СК, необходимого для ее жизнедеятельности и координации поведения с нуждами организма. В НСК входят сосуды капиллярного русла, стромальные клетки, экстрацеллюлярный матрикс, нейроны и их отростки, факторы, секретируемые прогениторными тканеспецифичными СК и мезенхимальными СК, а также их молекулы адгезии. НСК обеспечивает СК факторами, необходимыми для ее жизнедеятельности [5]. Благодаря анатомическим особенностям НСК способствует взаимному контролю и обмену информацией между клетками, координирует их действия; обеспечивает координацию между различными популяциями клеток, регулируя их ориентацию и местоположение в тканевом компартменте, следовательно, влияет на морфогенез и функции тканей. Таким образом, именно НСК определяет исходы повреждения, репарации и опухолевого роста [6].

Установлено, что в респираторных отделах легкого располагается одна из самых важных НСК — зона бронхиолоальвеолярного перехода (ЗБАП), компоненты которой (как клеточные, так и структурные) участвуют в процессах воспаления, регенерации и опухолевого роста [1—3] в респираторных отделах легкого и могут подвергаться первичному или вторичному повреждению. В ЗБАП располагается три типа тканеспецифичных СК: альвеолоциты II порядка, булавовидная клетка (БК), или, как ее называли ранее, клетка Клара, и стромальная мезенхимальная клетка.

БК — важнейшая СK ЗБАП, от которой происходит как альвеолярный, так и бронхиолярный эпителий. Впервые Б.К. описаны в конце XIX века A. Kolliker (1881 г.) как секретирующие нереснитчатые клетки в бронхиолах кроликов. В 1937 г. M. Clara [7] опубликовал данные о наличии секреторных клеток в бронхиолах человека и кроликов. Следует отметить, что в медицинской терминологии эпоним клетки Клара впервые появился в 1955 г. A. Policard и соавт. [8] подробно описали ультраструктуру бронхиолярных клеток. Именно тогда была предложена французская версия «cellue de Clara». В дальнейшем этот термин был использован учеником М. Клара в 1963 г. [9]. С тех пор нереснитчатые секреторные клетки стали называть клетками Клара.

Однако с 1 января 2013 г. по решению американских и европейских медиков вместо термина «клетки Клара» следует использовать термин «Club Cell» (от англ. club — булава), или БК [10]. Это переименование связано с тем, что Макс Клара в годы фашизма сотрудничал с нацистскими медиками, использовавшими останки жертв Третьего рейха для своих исследований, в том числе для работы, приведшей к обнаружению этих клеток [11].

Гистофизиология БК

БК имеют цилиндрическую форму с булавовидным выпячиванием апикальной части за счет расположения ядра. В апикальной части клетки сосредоточено небольшое количество округлых секреторных гранул. Характерными для БК являются обильная гладкая цитоплазматическая сеть и цитоплазматические выросты на базолатеральных поверхностях клетки [1].

В цитоплазме БК выявлены липиды, белки, ферменты: щелочная и кислая фосфатаза, каталаза, неспецифические эстеразы, липазы. БК являются активно метаболизирующими клетками, секретирующими широкий спектр низкомолекулярных белков, одни из которых обладают антипротеазными свойствами, другие являются модуляторами местной воспалительной реакции, третьи играют роль в регуляции состава легочного сурфактанта [12—14]. Иммуногистохимически в БК выявляются цитохром Р-450, монооксидазы, апопротеины, А и В сурфактанта, а также секреторные протеины СС10−16 [13]. CC10 и апопротеины сурфактанта используются как маркерные молекулы Б.К. Как известно, в состав сурфактанта, помимо фосфолипидов, нейтральных липидов, входят гидрофильные белки Sp-A и Sp-D и гидрофобные белки Sp-B и Sp-C. Причем Sp-B синтезируют не только БК, но и эпителий желудочно-кишечного тракта и слуховой трубы, в то время как Sp-C синтезируют только альвеолоциты II порядка. Следует отметить, что отсутствие Sp-B, ответственного за поверхностное натяжение, приводит к нарушению сурфактанта в постнатальном периоде, а также к снижению взаимодействия с воспалительными медиаторами. Отсутствие Sp-C вызывает хронические интерстициальные пневмониты как у детей (до 2 лет), так и у взрослых. Показано участие Sp-C в модуляции воспалительной реакции макрофагами [15].

БК являются прогениторными тканевыми СК [16—18] и играют важную роль в регенерации эпителия респираторных бронхиол и альвеол. При этом для восстановления реснитчатых клеток бронхиол необходима определенная субпопуляция БК: одна из них так называемая эмбриональная, которая образовалась в пренатальном периоде, другая образовалась в результате пролиферации и дифференцировки после рождения. Полагают, что БК, обладающие специфическими прогениторными функциями, являются эмбриональными клетками, которые в постнатальном периоде митотически неактивны, но при повреждении реснитчатых клеток они пролиферируют и дифференцируются только в реснитчатые клетки и не проявляют прогениторных свойств в альвеолярном эпителии [17]. Изучение участия БК в регенерации эпителия дыхательных путей млекопитающих представляет большой интерес, так как имеющиеся в литературе данные нередко противоречивы, а представленные экспериментальные результаты не всегда дают ясный ответ на поставленные вопросы. Установлено, что БК участвуют в регенерации альвеолоцитов II порядка в ответ на повреждение последних, вызванное вирусной инфекцией или применением блеомицина [18]. При этом у новорожденных БК являются источником образования не только альвеолоцитов I и II типов, но и реснитчатых клеток [19, 20]. И наконец, есть данные о том, что БК при идиопатическом легочном фиброзе мигрируют в поврежденные альвеолы, где индуцируют апоптоз альвеолярных клеток, что приводит к угнетению репарации [21].

БК играют исключительную роль в организации защитных механизмов бронхолегочной системы и участвуют в формировании бронхиолярного цилиарно-макрофагального клиренса. БК вырабатывают бронхиолярный секрет, располагающийся на поверхности слизистой оболочки бронхиол. Этот секрет, состоящий из гликозаминогликанов, гликопротеинов, воды и сурфактантных белков (Sp-A, Sp-B и Sp-D), служит жидким, вязким слизистым субстратом, благодаря перемещению которого осуществляется бронхиолярный цилиарно-макрофагальный клиренс. Помимо этого, наличие секрета на поверхности бронхиол препятствует их спадению, особенно при выдохе, а также этот субстрат связывает сурфактант, стабилизируя его структуру, и тем самым выполняет защитную функцию [14, 22]. Бронхиолярный секрет является своеобразным «цитоэкологическим форпостом», охраняющим респираторный отдел легких от загрязнения. В настоящее время твердо установлено, что БК — один из первичных клеточных элементов ацинусов легких, где осуществляется метаболизм ксенобиотиков и канцерогенных веществ [23]. Это определяет участие БК в различных патологических процессах в легких при воспалении, аллергических реакциях, фиброзировании и опухолевом росте, захватывающих терминальные бронхиолы и респираторные отделы легкого.

Именно поэтому необходимо напомнить, что БК могут регулировать воспаление, секретируя CC16. Как результат регуляции — продукция простагландинов и ряда факторов, участвующих в свертывании крови, усиление миграции и фагоцитоз. БК, проявляя противовоспалительную функцию, оказывают супрессорное действие на опухолевый рост. Хотя механизм этого феномена изучен недостаточно, можно предположить, что белки БК CC10—CC16 являются хорошими кандидатами для экспериментальной иммунотерапии рака легкого.

Роль БК в патогенезе интерстициальных болезней легких

Патогенез хронических интерстициальных заболеваний легких связан с развитием повреждения, воспаления и фиброзирования в интерстиции респираторных отделов легких [1, 2]. В результате повреждения и воспалительной реакции происходят гибель и слущивание эпителия ЗБАП, оголение и разрушение базальной мембраны. Это приводит к активации тканевой мезенхимальной СК, которая трансформируется в клетки с фенотипом миофибробластов и фибробластов с образованием миофибробластических фокусов на месте разрушенных базальных мембран альвеолярных мешков и вокруг сосудов, в которых эти клетки «латают» дефекты в базальных мембранах [24, 25]. В последующием происходит мезенхимально-эпителиальная трансформация, что приводит к патологическому восстановлению эпителиальной выстилки в этих отделах с возникновением полей интерстициального фиброза. Однако возможен и другой путь регенерации — через гиперплазию сохранных БК и альвеолоцитов II типа [26]. Гиперплазированные альвеолоциты II типа продуцируют различные факторы роста: ФНО-α, КФР, ТФР-β, ИФР-1, ФФР, которые привлекают мезенхимальные клетки в очаги повреждения. Эти факторы роста стимулируют пролиферацию клеток с фенотипом фибробластов и миофибробластов и продукцию компонентов межклеточного пространства [27]. Фибробластические клеточные элементы в свою очередь способствуют повреждению альвеолоцитов путем индукции апоптоза альвеолоцитов и модулируют альвеолярный фенотип через взаимодействующий комплекс, так называемой эпителиально-мезенхимальной трофической единицы [28]. Эпителиально-фибробластический путь характерен для идиопатического легочного фиброза, ключевым моментом в развитии которого является повреждение базальной мембраны и нарушение ее целостности [24, 29]. Потеря альвеолоцитарного защитного барьера приводит к тому, что базальная мембрана под действием кислорода разрушается.

Одна из главных секреторных функций БК связана с синтезом упомянутых выше низкомолекулярных белков (CC10, CC16 и др.), идентичных по своим функциональным свойствам. Прежде всего эти белки являются ингибиторами нейтрофильных протеаз, особенно эластазы [30]. На долю CC16 приходится до 7% всех белков альвеолярного смыва бронхоальвеолярной лаважной жидкости человека. Количество этого белка достоверно уменьшается в бронхоальвеолярной лаважной жидкости при идиопатическом легочном фиброзе. На фоне этого при указанных заболеваниях резко (в 3—9 раз) возрастает активность фосфолипазы A2 (PLA2), которая способствует хемотаксису фибробластов и развитию фиброза. Подавление хемотаксиса фибробластов CC16 осуществляется в дозозависимой концентрации и реализуется посредством угнетения активности фосфолипазы A2 в цитозоле фибробластов. Это объясняет развитие фиброза легких на фоне дефицита CC16 [4]. Можно предположить, что, ингибируя фосфолипазу A2, CC16, возможно, предотвращает дегенерацию легочных сурфактантных фосфолипидов. CC16 может также ингибировать продукцию интерферона- γ (IFN-γ) периферическими мононуклеарными клетками. Биологическое действие IFN-γ, а именно его антивирусная активность и стимуляция фагоцитоза, снижается за счет CC16 [13].

Роль булавовидных клеток в патогенезе пневмокониозов

Оказалось, что изменение концентрации CCSP может служить хорошим маркером для ранней диагностики силикоза [31] и пневмокониоза [23]. Участие Б.К. в метаболизме ксенобиотиков и канцерогенных веществ, о котором уже упоминалось, — одна из важных функций этих клеток. Занимая стратегическое положение у начала альвеолярной зоны, БК обеспечивают детоксикационные процессы в легких благодаря присутствию цитохром Р-450 – монооксидазной системы, упомянутой выше. В настоящее время накоплен обширный материал, демонстрирующий ряд изменений в ультраструктуре БК в процессе метаболизации ксенобиотиков, таких как нафтален и его метаболиты, озон, бензопирен и его производные, сигаретный дым, кумарин, трихлорэтилен, двуокись азота и др. [32].

На основании приведенных данных можно с уверенностью утверждать, что клетки БК – это своеобразный «цитоэкологический форпост», охраняющий респираторный отдел легкого от загрязнения [22].

Роль булавовидных клеток в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких

Хронические обструктивные заболевания легких сопровождаются, с одной стороны, обструкцией дыхательных путей на любом уровне дыхательного дерева, а с другой — развитием хронической обструктивной эмфиземы легких [1]. При этом поражаются и респираторные отделы легких, только морфология и патогенез этого поражения иной. В респираторных отделах легких — респираторных бронхиолах и альвеолах развивается фактически атрофия тканей со спадением альвеолярных капилляров и расщеплением эластического каркаса. Основным звеном патогенеза является дисбаланс между протеазами и ингибиторами протеаз в сторону относительного преобладания активности протеаз, что в ряде случаев генетически детерминировано. Основной источник α1-антитрипсина — гепатоциты и БК терминальных и респираторных бронхиол. Существует генетическая предрасположенность к развитию этой патологии, связанная с М-геном. У больных с хронической обструктивной эмфиземой легких описаны два патологических фенотипа этого гена: PiZZ, PiSS. При патологическом фенотипе α1-антитрипсина — ингибитора протеаз, разрушающих соединительнотканный каркас альвеолярных перегородок, развиваются лизис эластики и расширение альвеол [33].

Ингибиторами протеаз в БК являются также низкомолекулярные белки CC10, CC16 и др. [34]. При хроническом воспалении, особенно у курильщиков, развивается бокаловидно-клеточная и плоскоклеточная метаплазия бронхиолярного эпителия с потерей БК, что и приводит к развитию эмфиземы. Особо следует отметить влияние на этот процесс вдыхания сигаретного дыма, так как одним из основных этиологических факторов развития хронической обструктивной болезни легких является курение. Показано, что при курении противовоспалительные свойства белков БК значительно снижаются [35].

Особый интерес представляет изучение заметного снижения уровня экспрессии CCSP у реципиентов, перенесших трансплантацию легких. Как правило, в большинстве случаев эта операция приводит к развитию «bronchiolitis obliterans syndrome» [36].

Не менее интересные данные опубликовали ряд авторов, изучавших секретоглобин (SCGB1A1), обладающий противовоспалительными свойствами, концентрация которого уменьшается при рецидивирующей легочной обструкции и астме. Обнаружено заметное уменьшение хемотаксиса нейтрофилов, а также образования межклеточных ловушек [37].

Роль булавовидных клеток в патогенезе предрака и рака легкого

Рак легкого — наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль легкого, на долю которой приходится 90—95% новообразований этого органа, и по праву считается убийцей номер 1 человека в индустриально развитых странах [1]. В последнее 10-летие теория канцерогенеза, в том числе развития рака легкого, основывается на возникновении раковой СК в результате накопления генетических и эпигенетических перестроек нормальной СК [3]. При этом остается открытым вопрос о том, какая из СК во взрослом организме может подвергаться злокачественной трансформации: тканевая СК, или мезенхимальная костно-мозговая клетка, или эмбриональная СК, или СК, образовавшиеся в результате перепрограммирования нормальных нестволовых клеток, или перепрограммированные опухолевые клетки. В легких к таким стволовым тканевым клеткам—предшественникам раковой СК, безусловно, относится и Б.К. Учитывая локализацию БК в периферических отделах легкого, а именно в терминальных и респираторных бронхиолах, а также в ЗБАП, речь идет о развитии периферического предрака и рака легкого, что и подтверждено в экспериментальных исследованиях.

Можно заключить, что злокачественная трансформация БК приводит к развитию периферической аденокарциномы и свойственного для этой опухоли и предракового процесса — атипической аденоматозной гиперплазии.

Возникновение периферического рака легкого и атипической аденоматозной гиперплазии может быть связано не только с курением и другими канцерогенными агентами, попадающими с вдыхаемым воздухом [1, 3]. В мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные агенты могут не только попадать с вдыхаемым воздухом, но и приноситься с кровью и лимфой. Однако, вероятно, концентрации поступаемых таким образом в легкие канцерогенных агентов бывают недостаточными для индукции процессов малигнизации. Это подтверждается результатами эксперимента и клиническими наблюдениями [40].

Для развития периферического рака и атипической аденокарциномы необходимы также и дополнительные условия, способствующие накоплению генетических и эпигенетических перестроек, которые закрепляются в пролиферирующих клетках. Такими условиями являются хроническое воспаление и пневмосклероз, благоприятствующие также нарушению иммунологического контроля за появлением мутированных клеток, нарушениям межклеточных регуляторных взаимодействий [42, 43].

Ранее нами было установлено, что наибольшее значение для развития периферического рака легкого имеют «декомпенсированное» хроническое воспаление и пневмосклероз при туберкулезе, идиопатическом фиброзирующем альвеолите, в рубцах после перенесенного инфаркта легкого, вокруг инородных тел (рак в рубце) [44]. В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхиол и ЗБАП, прежде всего БК и альвеолоцитов II порядка. При прогрессировании процесса развиваются метаплазия и дисплазия бронхиального и бронхиолярного эпителия, очаги аденоматоза с атипией эпителиальных клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в очагах пневмосклероза [44]. Само развитие склеротических изменений в ЗБАП также может являться результатом нарушенного функционирования мезенхимальной СК и инициации феномена эпителиально-мезенхимального перехода [44].

Поэтому дискуссия о том, существует рак в рубце или же очаги склероза в периферическом раке развиваются вторично, должна учитывать возможность развития обоих вариантов. О взаимосвязи периферического рака легкого с пневмосклерозом свидетельствуют данные о частоте обнаружения рубцов в периферическом раке, а также развитие рака легкого на фоне пневмосклероза туберкулезной этиологии и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Было изучено 346 операционных наблюдений периферического рака легкого, рак в рубце выявлен в 83% случаев. Среди опухолей стадии Т1 рак в рубце встречается значительно чаще. Различия в частоте рака в рубце среди опухолей на стадиях Т1 и Т2—Т3, вероятнее всего, связаны с разрушением предсуществующего рубца в ходе роста опухоли [45]. Эпителиально-мезенхимальная трансформация раковых клеток периферического рака с одновременной экспрессией цитокератинов и виментина является причиной возникновения метастатического фенотипа раковых клеток, инвазивного роста и метастазирования опухоли, но не склеротических изменений [1].

На территории очагов пневмосклероза и на поздних стадиях фиброзирующего альвеолита, характеризующихся выраженным интерстициальным фиброзом, с большим постоянством обнаруживаются различные варианты предраковых изменений эпителия с нарушенным содержанием ядерной ДНК, с экспрессией различных онкогенов и ростовых факторов [44, 45].

Резюмируя представленные данные, следует подчеркнуть, что хроническое воспаление и пневмосклероз различной этиологии могут служить благоприятным фоном для аденоматозной атипической гиперплазии и периферической аденокарциномы легкого. В то же время склеротические изменения на территории опухоли могут иметь и вторичный характер.

Заключение

Патогенез и морфогенез хронических заболеваний, предрака и рака, развивающихся на территории респираторных отделов легкого, ассоциированы с патологией ЗБАП и СК, находящихся в этой зоне. Наиболее выраженные изменения развиваются при хронических интерстициальных заболеваниях легких, пневмокониозах, обструктивных болезнях, аденоматозе и аденокарциноме легкого. При этих заболеваниях патология БК приводит к поддержанию хронического воспаления, разрушению эластического каркаса легкого, нарушениям регенерации эпителия, интерстициальному фиброзу, аденоматозу. Накопление мутаций, эпигенетических перестроек в БК приводит к развитию аденокарциномы легкого.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Демура Софья Александровна — канд. мед. наук., доц. каф. патологической анатомии; https://orcid.org/0000-0001-9717-5496; e-mail: sarah3618@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail