Патолого-анатомическое наблюдение. Профессиональная спортсменка, 42 года, занимавшаяся с 24 лет бодибилдингом и самостоятельно применявшая на протяжении всего этого периода времени с целью наращивания мышечной массы анаболические андрогенные стероиды (ААС) и белковые препараты, при поднятии штанги во время тренировки почувствовала себя плохо, была госпитализирована в ближайший стационар. При УЗИ и КТ-исследовании выявлено увеличение печени с крупным мультикистозным образованием, предположительно расцененным как проявление эхинококкоза (рис. 1). Отмечались гипербилирубинемия 74,6 ммоль/л, повышение активности АЛТ до 1340 ед., АСТ до 1005 ед. Для дальнейшего обследования и лечения через 2 дня больная в состоянии средней тяжести была переведена в НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

В НИИ в связи с наличием симптомов раздражения брюшины по правому фланку и подозрением на перитонит пациентке выполнена лапароскопическая операция, выявившая наличие в полости брюшины 250 мл лизированной крови, увеличение печени, нижний край которой располагался на 2 см ниже пупка, признаки внутрипеченочного холестаза. Видимых повреждений не найдено. Послеоперационный диагноз был сформулирован как «токсический гепатит, гематома печени (?), малый гемоперитонеум».

Проводилось симптоматическое лечение, состояние больной оставалось удовлетворительным, однако на 5-й день с момента госпитализации оно резко ухудшилось, по дренажной трубке из полости брюшины начала поступать неизмененная кровь, появилась перитонеальная симптоматика, в связи с чем больная была взята в операционную. В ходе лапаротомии в полости брюшины найдено и эвакуировано 1,5 л крови, на передней поверхности печени выявлены разрывы, при ревизии которых обнаружена полость диаметром около 10 см с подтекавшей из нее кровью. Гемостаз был достигнут прошиванием участков печени с элементами оментопексии, коагуляцией, использованием гемостатической губки и тампонированием участков разрыва пятью марлевыми тампонами. Фрагменты ткани из очага поражения взяты для биопсийного исследования. В послеоперационном периоде, несмотря на интенсивную терапию, состояние пациентки ухудшалось и на 10-е сутки с момента госпитализации в НИИ скорой помощи она скончалась.

На вскрытии при внешнем осмотре трупа, помимо хорошо выраженной мускулатуры и желтушности кожи и склер, обращали на себя внимание наличие следов бритой щетины на подбородке, увеличение половых губ и клитора, атрофия молочных желез, представленных практически одними сосками, невыраженность подкожной жировой основы, толщина которой в эпигастральной области составляла 1,2 см. В обеих плевральных полостях найдено по 100 мл геморрагической жидкости, в эпикарде, висцеральной плевре и париетальной брюшине точечные кровоизлияния. Резко увеличенная печень имела размер 34×28×19×13 см и массу 3700 г. В правой ее доле после удалении тампонов обнаружена округлая полость диаметром 8 см с неровным дном ярко-желтого цвета (рис. 2, а). На разрезе края полости на ширину 1,5-2 см имели такой же цвет, были суховатыми, с четкой границей с остальной тканью. Кроме этого, на латеральной поверхности правой доли имелся вертикальный неровный разрыв длиной около 10 см и глубиной до 4 см с немногочисленными свертками крови и грязно-желтыми полужидкими массами в глубине разрыва. Помимо описанных изменений, на разрезе (см. рис. 2, б) в VI-VIII сегментах имелось множество тесно расположенных полостей диаметром 1-1,5 см с мутным гноевидным содержимым. Дно и края полостей шириной около 0,5 см имели ярко-желтый цвет. Граница этих полостей с прилежащей тканью была четкой. В левой доле ткань на разрезе однородная, коричневая, глинистая.

Сердце упругое, размером 11×10×5 см и массой 280 г. В эндокарде левого желудочка выявлены точечные и сливные кровоизлияния в небольшом количестве. Толщина миокарда левого желудочка 1,2 см, правого желудочка 0,2 см. Миокард на разрезе коричневый, глинистый, тусклый, однородный. В легких имелась картина двусторонней нижнедолевой очаговой пневмонии, масса легких составляла 940 и 1020 г. Селезенка упругая, синюшная, масса 240 г и острый край разреза. В почках, масса которых составила 390 г, изменения соответствовали картине билирубинурийного нефроза.

Проявлением геморрагического синдрома, помимо точечных кровоизлияний в серозных оболочках и эндокарде, были следы измененной крови в желудке, 300 мл измененной крови в тонкой кишке и окрашенные кровью каловые массы в толстой кишке, хотя явного источника кровотечения обнаружить не удалось.

Изменения других органов заключались в атрофии эндометрия и яичников, истончении коркового вещества надпочечников до 0,1 см.

В биоптате печени, исследование которого произведено в день смерти больной, выявлен актиномикоз в виде множества полостей с нейтрофильными лейкоцитами и друзами актиномицетов (рис. 3).

При гистологическом исследовании секционного материала обнаружены множественные изменения, комплекс которых был обусловлен самостоятельным приемом (введением) пациенткой ААС.

Так, в печени, помимо описанного уже актиномикоза, имелись распространенные дисциркуляторные так называемые центролобулярные и мостовидные некрозы. Сохранившиеся гепатоциты были увеличены, имели средний диаметр 44 мкм (при норме 20-25), ядра в них также были крупными, с маргинацией хроматина, с одним, реже двумя ядрышками. В цитоплазме гепатоцитов содержались мелкие и средние жировые вакуоли. Миоциты поясничной мышцы имели средний диаметр 118 мкм (при норме 50-100), при этом в некоторых из них он достигал 190 мкм. В поджелудочной железе обращало на себя внимание резкое увеличение в диаметре островков Лангерганса, максимальный диаметр которых составлял 650 мкм при верхней границе нормы 225 мкм. Передняя доля гипофиза состояла исключительно из клеток с эозинофильной цитоплазмой. Щитовидная железа построена из средних и крупных фолликулов, выстланных однорядным кубическим эпителием, заполненных плотным, местами растрескавшимся в препарате эозинофильным коллоидом без вакуолей резорбции. В яичнике имелись многочисленные белые тела, одиночная мелкая киста, выстланная однорядным кубическим эпителием и заполненная слабоэозинофильной жидкостью. Дистальные канальцы почек обтурированы многочисленными билирубиновыми цилиндрами. Белая пульпа селезенки представлена редкими периартериолярными лимфоидными муфтами и единичными фолликулами без светлых центров. В парааортальном лимфатическом узле ткань была разреженной, без четкого рисунка фолликулов.

Таким образом, посмертное гистологическое исследование выявило рабочую гипертрофию скелетных мышц, дистрофические изменения и гипертрофию кардиомиоцитов, многочисленные дисгормональные изменения и признаки иммунодефицитного состояния, на фоне которого и возникло актиномикотическое поражение печени.

Патологоанатомический диагноз сформулирован следующим образом:

Основное заболевание

Актиномикоз печени, гнойно-некротическая форма с массивным поражением правой доли.

Фоновое заболевание

Вторичное иммунодефицитное состояние вследствие многолетнего самостоятельного приема анаболических гормонов.

Осложнения

Паренхиматозная желтуха. Билирубинурийный нефроз (масса почек 390 г). Операция 05.06.15: диагностическая лапароскопия. Разрыв правой доли печени с кровоизлиянием в полость брюшины 10.06.15. Операция 10.06.15: лапаротомия, остановка кровотечения из разрыва печени, тампонада печени, санация и дренирование полости брюшины. Массивные дисциркуляторные некрозы печени. Геморрагический синдром. Двусторонняя нижнедолевая пневмония. Двусторонний гидроторакс по 100 мл.

Анализ зарубежной литературы показал, что для достижения высоких результатов указанные препараты в процессе тренировок используются главным образом бодибилдерами, тяжелоатлетами, армрестлерами и кикбоксерами. При этом бо́льшая часть этих препаратов оказывается запрещенной к применению у людей, производится подпольно и приобретается на «черном рынке». Вместе с тем в настоящее время в ряде стран, таких как США, Бразилия, страны Скандинавии, эти препараты все чаще используются не спортсменами, а любителями, занимающимися фитнесом. По данным H. Pope и соавт. [1], количество таких лиц в США, подавляющее большинство из которых мужчины, достигает 3 млн человек. По другим данным опроса, 2% студентов вузов США употребляли ААС в течение последних 12 мес [2]. Напротив, употребление ААС очень редко встречается среди жителей стран Восточной Азии, таких как Китай, Корея и Япония, возможно из-за того, что в их культурах меньше внимания обращается на состояние мускулатуры у мужчин [3].

Спортсмены и бодибилдеры-любители комбинируют различные стероиды циклами в виде нарастающих и снижающихся концентраций. Обычно это сочетание андрогенов и нестероидных препаратов. Последние выбираются с целью обеспечения дальнейшего анаболического эффекта (человеческий соматостатин, инсулиноподобный фактор роста-1 и инсулин) и чтобы уменьшить побочный эффект от ААС, усилить потерю жира и воды (диуретики, тироксин, и агонисты β₂-адренергических рецепторов), реактивировать продукцию эндогенного тестостерона по окончании цикла (гонадотропины) и уменьшить риск обнаружения ААС в моче (диуретики) [4]. Бодибилдеры также сочетают ААС с эритропоэтином для интенсификации тренировок и более быстрого восстановления после них.

ААС применяют перорально, трансдермально или в виде внутримышечных инъекций. Сводный анализ результатов 10 исследований показал, что у 25,4-39,7% (в среднем 32,5) принимающих ААС развивается зависимость, причем это почти исключительно мужчины: из 363 человек с зависимостью от ААС были только 2 женщины. Число лиц с зависимостью от ААС среди жителей США составляет около 1 млн [1].

Потребители ААС часто сочетают их использование с опиатами [5]. Это позволяет им продолжать тренировку, несмотря на боль в мышцах и суставах. Естественно, у части их них возникает опиатная зависимость [6].

Механизм, за счет которого препараты тестостерона позволяют достигать более высоких спортивных результатов, недостаточно изучен. Использование ААС приводит к увеличению мышечной массы за счет гипертрофии волокон как 1-го, так и 2-го типа, при этом не меняется ни общее количество, ни процентное соотношение этих волокон [7].

Тестостерон повышает в крови уровень соматостатина и инсулиноподобного фактора роста-1, хотя циркулирующий в крови соматостатин не является важным медиатором влияния тестостерона на мышечную массу, а вот инсулиноподобный фактор роста-1, воздействуя на соответствующие рецепторы, является важным медиатором миогенного эффекта тестостерона [8]. Тестостерон также увеличивает количество митохондрий в миоцитах и доставку кислорода в ткани за счет увеличения количества эритроцитов в крови, расширения сети капилляров в мышцах. Он повышает в крови уровень 2,3-бифосфоглицерата, который облегчает передачу гемоглобином кислорода в ткани [9].

ААС стимулируют эритропоэз за счет повышения чувствительности костного мозга к эритропоэтину [10] и увеличения доступности железа для эритропоэза [11]. Они могут также повышать мотивацию и настроение, что косвенно может влиять на спортивные результаты.

Помимо препаратов тестостерона, используются запрещенные к медицинскому применению модуляторы андрогенных рецепторов [12]. Другими препаратами, применяемыми для андрогенной стимуляции, служат экзогенный человеческий хорионический гонадотропин, антиэстрогены, такие как тамоксифен, кломифен и ралоксифен, и ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон, летрозол и анастрозол, - введение этих препаратов приводит к повышению уровня тестостерона в сыворотке крови [13].

Соматотропный гормон (СТГ) стимулирует липолиз и окисление жирных кислот, обеспечивая энергию и тем самым предотвращая катаболизм белков. На организменном уровне СТГ угнетает окисление глюкозы и ее утилизацию, хотя в то же время усиливает окисление глюкозы печенью. СТГ оказывает антагонистическое действие в отношении инсулина, обеспечивает анаболизм белков и уменьшает синтез мочевины, тормозит окисление белков, увеличивает общую массу тела (за счет внеклеточной жидкости и клеточной массы), уменьшает массу жировой ткани [14].

В Интернете кроме предложений о продаже рекомбинантного СТГ, предлагают пептиды, регулирующие синтез гипофизом СТГ, миметики гормона грелина и другие факторы роста.

Инсулин, применяемый наряду с ААС, усиливает синтез белков: его введение сопровождается повышением синтеза белка в миоцитах на 70% [15]. При этом авторы полагают, что инсулин непосредственно стимулирует синтез белков независимо от трансмембранного транспорта глюкозы или аминокислот.

Использование агонистов β-адренергических рецепторов основано на их способности влиять на увеличение мышечной массы за счет угнетения катаболизма белков и снижения общей массы жира в организме [16].

Негативные эффекты применяемых препаратов. Негативное влияние ААС реализуется одновременно по многим направлениям. На тканевом уровне оно заключается при применении их в супрафизиологических дозах в активации перекисного окисления липидов [17] и ускорении в различных тканях апоптоза [18, 19].

Одной из мишеней для ААС является миокард. У потребителей этих препаратов описываются развитие кардиомиопатии [20], инфаркта миокарда [21], нарушения проводимости [22]. Так, в исследовании H. Far и соавт. [23] при сравнении 87 аутопсийных наблюдений лиц, использовавших ААС, с контрольной группой из 173 умерших мужчин продемонстрировано значительное увеличение массы сердца даже в соотношении с общей массой тела. В другой работе на материале 4 летальных исходов у потребителей ААС продемонстрирована гипертрофия миокарда желудочков в сочетании с кардиосклерозом и миоцитолизом с развитием терминального состояния по сердечному типу [24]. Исследованиями с применением эхокардиографии [25] и магнитно-резонансной томографии [26] у потребителей ААС продемонстрированы признаки кардиомиопатии со снижением фракции выброса желудочков и диастолической дисфункцией, при этом если функциональные изменения рассматриваются как принципиально обратимые, то изменения, сопровождающиеся кардиосклерозом, уже нет.

Помимо непосредственного воздействия на миокард, ААС при длительном употреблении вызывают дислипидемию в виде снижения соотношения в крови липопротеидов высокой и низкой плотности [27], что сопровождается более выраженными проявлениями атеросклероза венечных артерий сердца, изменениями физиологических показателей, в том числе нарушениями ритма сердца [28]. Так, обследование 143 тяжелоатлетов, длительное время использовавших ААС, выявило у них большее количество известковых отложений в венечных артериях сердца, чем у мужчин их возраста в популяции [29].

Из числа описанных в литературе летальных исходов у лиц, употреблявших ААС, большинство летальных случаев обусловлено внезапной сердечной смертью [30].

В ряде исследований описано развитие психологических и психиатрических симптомов у лиц, использующих ААС. Эти отклонения заключаются в маниакальной или гипоманиакальной симптоматике, а также депрессивной симптоматике при отмене ААС, проявления представляются дозозависимыми и развиваются, как правило, у лиц, получающих более 1000 мг тестостерона в неделю [31]. Изменения поведения прослежены и у лабораторных животных, получавших супрафизиологические дозы ААС [32]. У лиц, применяющих ААС, отмечены склонность к криминальному поведению и насильственным действиям, в том числе к убийствам [33].

Показано, что у потребителей ААС частым симптомом является мышечная дисморфофобия [34]. Поскольку прием ААС по принципу обратной связи сопровождается картиной гипогонадизма, которая в случае отмены препаратов может длиться недели и даже месяцы и сопровождаться повышенной утомляемостью, утратой либидо и депрессией, для устранения этих явлений бывшие пользователи вновь начинают прием ААС.

В связи с тем что супрафизиологические дозы ААС влекут за собой ускорение апоптоза и в клетках центральной нервной системы [35], это сопровождается нарушением запоминания пространственных образов, продемонстрированным у получавших ААС тяжелоатлетов [36].

Наличие в крови высоких концентраций тестостерона сопровождается по принципу обратной связи снижением стимуляции половых желез гипоталамо-гипофизарной системой у мужчин, у которых на ранних стадиях приема ААС отмечается повышение половой активности. В дальнейшем это проявляется возникновением залысин, угнетением сперматогенеза, атрофией яичек, бесплодием и эректильной дисфункцией, которые, по данным одних авторов, являются обратимыми после отмены препаратов [37], а по другим - могут оказаться необратимыми даже если функция гипоталамуса и гипофиза приходит в норму [38]. Прием ААС у мужчин часто сопровождается гинекомастией и появлением угрей на коже. Прием ААС у женщин ведет к гипофункции яичников, что проявляется нарушениями менструального цикла вплоть до развития аменореи, гирсутизмом, изменением (обратимым) голоса, а в тяжелых случаях дефицитом костной массы [37]. Некоторые исследователи в качестве последствия длительного приема мужчинами ААС указывают на возможность возникновения на этом фоне доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы [39].

Длительный прием ААС сопровождается нарушениями иммунитета [40]. В их основе лежат нарушение синтеза иммуноглобулина, в том числе класса A [41, 42], повышение содержания в крови IL-1β, TNF-α, снижение продукции IL-6, -2, -4, -5, IFN, снижение активности лимфоцитов, особенно натуральных киллеров, нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов [41], нарушение синтеза и экскреции супероксид-аниона, снижение оксидативной активности нейтрофильных лейкоцитов вопреки наблюдающейся активации фагоцитоза [43].

Качественная характеристика используемых препаратов. Развитие искусственной болезни у потребителей ААС обусловлено не только супрафизиологическими дозами ААС, но и качеством используемых препаратов, 80% из которых приобретается на «черном рынке», при этом 90-99% стероидов, продаваемых через Интернет - подделка. Стероиды и другие применяемые с целью наращивания мышечной массы гормоны составляют две из шести групп наиболее часто подделываемых препаратов [44]. Основным производителем сырья для подделок является Китай, а производителями - США, Канада и Мексика. Исследование 2818 препаратов из числа продаваемых в Бразилии показало, что почти в половине из них не содержалось заявленного вещества, а в 28,3% содержались вещества, не обозначенные на этикетках [45]. Судебно-химический анализ 40 анаболических стероидов, осуществленный немецкими специалистами, в 37,5% случаев не обнаружил в них заявленного вещества [46].

Проведенный в 2007 г. анализ препаратов показал, что в 35% случаев доза ААС составляла от 102 до 459% от указанной на этикетках, в 60% проб обнаружены неидентифицируемые стероидные компоненты, в 21% - тяжелые металлы [47]. Официальный сайт Агентства по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA, США, 2011) указывает, что продаваемые на «черном рынке» инъекционные ААС на деле нередко оказываются кунжутным или кукурузным маслом, водой с искусственным подсластителем, магнезией или разбавленным молоком. Исход таких инъекций неизвестен. Наконец, специально проведенное микробиологическое исследование [48] показало, что такого рода инъекционные препараты зачастую оказываются загрязненными обитающими на коже сапрофитными бактериями.

Как свидетельствует практика, приобщение к западным ценностям, помимо прочего, влечет за собой и ряд негативных влияний. Не только профессиональное, но и «бытовое» использование ААС принимает характер эпидемии, с жертвами которой, по-видимому, все чаще придется сталкиваться врачам-патологоанатомам и судебно-медицинским экспертам, поэтому представления о мультиорганной патологии, возникающей при употреблении ААС, должны способствовать правильной оценке тех или иных клинических ситуаций.

Конфликт интересов отсутствует.