Поляцкин И.Л.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург, Россия

Артемьева А.С.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России

Криволапов Ю.А.

патолого-анатомическое отделение клинической молекулярной морфологии Клиники им. Э.Э. Эйхвальда Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 2017 (4-е издание): опухоли лимфоидной ткани

Журнал: Архив патологии. 2019;81(3): 59-65

Просмотров : 377

Загрузок : 60

Как цитировать

Поляцкин И. Л., Артемьева А. С., Криволапов Ю. А. Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 2017 (4-е издание): опухоли лимфоидной ткани. Архив патологии. 2019;81(3):59-65. https://doi.org/10.17116/patol20198103159

Авторы:

Поляцкин И.Л.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (3)

Опубликованный в 2017 г. пересмотр 4-го издания Классификации ВОЗ опухолей лимфоидной ткани значительно отличается от ранних вариантов классификации, в частности от Кильской классификации Карла Леннерта. В Кильской схеме основными классификаторами были гистологическая степень злокачественности, которая определялась морфологически, и линейная принадлежность (иммунофенотип) опухолевых лимфоцитов. Удобство этого подхода заключалось в том, что, не имея данных о молекулярных или клинических характеристиках лимфомы, можно было отнести ее к определенной прогностической группе. Появление новых сведений о биологии лимфоидных опухолей позволило переработать Кильскую классификацию и предложить новую схему — Классификацию REAL, которая стала основой 3-го издания Классификации ВОЗ 2001 г. В результате обобщения большого объема данных о клинических характеристиках, фенотипе и молекулярных особенностях лимфом в дальнейшем было подготовлено существенно переработанное 4-е издание, опубликованное в 2008 г. Основа этих классификационных схем — клинико-морфологическая категория, использующаяся как аналог нозологической формы.

При сравнении изданий 2001 и 2008 г. обнаруживается тенденция к выделению новых клинико-морфологических категорий на основании иммунофенотипических и молекулярно-генетических признаков, цель — точнее определить прогноз и обеспечить подбор специфической терапии. Эта тенденция стала еще более заметной в новом варианте классификации ВОЗ, опубликованном в 2017 г. Несмотря на многочисленные существенные изменения, новая «синяя книга» по бюрократическим причинам обозначена как пересмотр 4-го издания Классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей, а не как5-е издание.

Общая оценка структуры и содержания Классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей 2017 г. не позволяет считать ее биологической классификацией линнеевского типа, поскольку в ней отсутствует иерархический принцип соподчиненного деления крупных таксономических единиц на более мелкие, вплоть до отдельного биологического объекта. Точнее будет назвать этот объемный труд энциклопедическим справочником, в котором содержится большой объем новых сведений.

Опухоли из предшественников В- и Т-клеток

В группе опухолей из предшественников В-клеток появились две новые клинико-морфологические категории, выделенные на основании молекулярных характеристик. Аномалии генов IKZF1, E2A, EBF1, PAX5, сходные с таковыми у В-лимфобластной лимфомы с BCR-ABL1, наблюдаются у В-лимфобластного лейкоза/лимфомы BCR-ABL1-like (ICD-O код 9819/3) [1]. Кроме того, у этой лимфомы могут быть транслокации гена BCR к другим партнерам, а не ABL1, при которых может быть эффективна терапия ингибиторами тирозинкиназ [2].

В-лимфобластный лейкоз/лимфома с iAMP21 (ICD-O код 9811/3) отличается амплификацией гена RUNX1 внутри 21-й хромосомы [3]. Для этого лейкоза характерен плохой ответ на стандартную химиотерапию [4].

Лимфобластный лейкоз из ранних предшественников Т-клеток был выделен из Т-клеточного лимфобластного лейкоза/лимфомы по причине особенностей фенотипа — экспрессии маркеров ранних Т-клеток (про-Т и пре-Т): CD7, иногда CD2 и одного или нескольких маркеров ранних клеток и/или миелоидных маркеров (CD11b, CD13, CD33, CD34, CD65, CD117, HLA-DR). Для исключения билинейного лейкоза необходимо оценить экспрессию миелопероксидазы [5].

В 4-м издании 2008 г. в разделе «Т-лимфобластный лейкоз/лимфома» рассматривались NK-лимфобластный лейкоз/лимфома с замечанием об отсутствии высокоспецифичных маркеров, которые позволяли бы надежно отличать ее от Т-клеточных лимфом. В пересмотре классификации 2017 г. NK-лимфобластный лейкоз/лимфома выделена как временная (провизорная) категория с определенными характеристиками: экспрессия CD56, ранних T-клеточных маркеров (CD2, CD3) и отсутствие перегруппировки генов иммуноглобулинов и генов Т-клеточных рецепторов [6, 7].

Опухоли из зрелых В-клеток

Изменения, затронувшие характеристику хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), связаны с установлением связи между этим заболеванием и моноклональным В-клеточным лимфоцитозом (MBL). Отмечена связь между количеством циркулирующих моноклональных лимфоцитов в периферической крови и риском развития CLL. MBL с количеством моноклональных лимфоцитов меньше 0,5.109/л имеет низкий риск перехода в CLL, с большим абсолютным числом (0,5.109/л и более) — высокий. Близкий спектр мутаций и профиль экспрессии miRNA позволяют подтвердить общую биологическую природу MBL с высоким абсолютным числом моноклональных лимфоцитов и CLL [8]. Выделены два варианта MBL: с CLL-подобным фенотипом (ICD-O код 9823/1) и с не-CLL-подобным фенотипом (ICD-O код 9591/1). Последний иногда сходен по иммунофенотипу с лимфомой маргинальной зоны селезенки [7, 9].

Изменился количественный критерий, позволяющий поставить диагноз CLL: более 5,0.109/л циркулирующих опухолевых В-лимфоцитов вне зависимости от наличия клинических симптомов [10].

Отдельно обсуждаются прогностически значимые маркеры для лимфомы из малых лимфоцитов. Увеличение размеров центров пролиферации (больше 1 поля зрения, об. ×20), повышение индекса Ki-67 более 40%, экспрессия белков MYC опухолевыми лимфоидными клетками отмечены как неблагоприятные признаки [12, 13]. С плохим прогнозом также связаны мутации TP53, NOTCH1, ATM, SF3B1, BIRC3 [13—15]. Главным прогностическим параметром в последнем пересмотре классификации остается статус генов, кодирующих вариабельные цепи иммуноглобулинов [16].

При волосатоклеточном лейкозе установлена высокая частота обнаружения активирующей мутации BRAF (более чем 90%), что открывает возможности для терапии BRAF-ингибиторами [17]. Отсутствие мутации BRAF ассоциировано с наличием другой активирующей мутации — MAP2K1 и участием в перегруппировке генов тяжелых цепей иммуноглобулинов генов 4—34 семейств вариабельной части [18].

При лимфоплазмоцитарной лимфоме показана высокая частота мутации MYD88 (более 90%) [19], что имеет значение для дифференциальной диагностики с лимфомами маргинальной зоны.

Интенсивное изучение IgM моноклональной гаммапатии неопределенного клинического значения (MGUS) позволило выявить различия в IgM-MGUS (ICD-O код 9761/1) и non-IgM MGUS (ICD-O код 9765/1). Кроме различия классов иммуноглобулинов, секретируемых опухолевыми клетками, эти формы обнаруживают морфологические особенности. IgM MGUS морфологически сходна с лимфоплазмоцитарной лимфомой, в которую может прогрессировать, а non-IgM MGUS — с плазмоцитомой и может превращаться в нее при трансформации [20].

В разделе нодальной лимфомы маргинальной зоны выделен вариант детского возраста, который имеет хороший прогноз. Эту лимфому трудно дифференцировать от атипичной реактивной гиперплазии маргинальной зоны с монотипической экспрессией иммуноглобулинов [21], поэтому в случае нодальной лимфомы маргинальной зоны детского возраста настоятельно рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований.

Некоторые изменения появились в разделе, посвященном фолликулярным лимфомам. Так, фолликулярная неоплазия in situ (ICD-O код 9695/1) ранее называлась фолликулярной лимфомой in situ. Это состояние предположительно может считаться ранней стадией лимфомогенеза. Процесс характеризуется неизмененной структурой лимфатического узла с гиперэкспрессией BCL-2 и выраженной экспрессией CD10 в герминативных центрах отдельных фолликулов, поэтому при одном только гистологическом исследовании без применения иммуногистохимического выявления BCL-2 протеина поставить диагноз фолликулярной неоплазии in situ невозможно [22, 23].

Вариант фолликулярной лимфомы с поражением двенадцатиперстной кишки обособлен не только на основании своей специфической локализации, но и по причине хорошего прогноза, однако при поражении других отделов желудочно-кишечного тракта заболевание протекает хуже [24].

В классификации 2017 г. подробно рассматривается редко встречающийся вариант фолликулярной лимфомы — фолликулярная лимфома педиатрического типа, название которой авторы толкуют довольно широко: этот вариант может встречаться у лиц 40 лет и старше, хотя большая часть наблюдений описана у пациентов моложе 25 лет. Болеют преимущественно мужчины. Ее характерной морфологической чертой является бластоидная морфология ядер клеток с мелкодисперсным хроматином, иммунофенотипическое отличие состоит в отсутствии гиперэкспрессии в опухолевых В-лимфоцитах BCL-2 протеина. Генетические различия связаны с более низким количеством копий мутантных генов MAP2K1 и TNFSFR14. Вероятно, эти особенности обусловливают ее более благоприятное поведение по сравнению с классической формой, поэтому в ряде случаев достаточно эксцизии пораженного лимфатического узла [25].

В самостоятельную категорию выделена крупноклеточная В-клеточная лимфома с перестройкой гена IRF4, которая может быть полностью диффузной, полностью фолликулярной или сочетать оба этих типа роста. Результатом перестройки гена IRF4 становится гиперэкспрессия белка MUM1. Для установления этого диагноза в лимфоме из крупных клеток при сочетании экспрессии MUM1 с экспрессией BCL-6 и CD10 следует проводить FISH-исследование гена IRF4 с пробами на разрыв. Гены MYC и BCL-2 обычно не перестроены, ген BCL-6 подвергается перестройке в части случаев [26].

Накопленные данные о лимфомах из клеток мантии позволили выделить лейкемический вариант, для которого нехарактерна значительная лимфаденопатия, но всегда есть поражение периферической крови (по определению), костного мозга, иногда — селезенки. Опухолевые лимфоциты мелкие, не во всех случаях экспрессируют CD5, не экспрессируют SOX11. В отличие от классической формы лимфомы из клеток мантии лейкемический вариант протекает индолентно, и во многих случаях лечения довольно долго не требуется. При накоплении мутаций (например, TP53) этот вариант может трансформироваться в агрессивную форму [27, 28].

В результате широкого применения иммуногистохимии при исследовании лимфатических узлов удалось обнаружить изменения, которые теперь рассматривают как предшествующие лимфоме из клеток мантии (неоплазия из клеток мантии in situ, ICD-O код 9673/1). Это состояние характеризуется гиперэкспрессией циклина D1 и перестройкой гена CCND1 в клетках морфологически нормальных мантийных зон [29].

Неодинаковый прогноз лимфоматоидного гранулематоза в зависимости от обнаружения разного количества крупных, атипичных, а главное, EBV-позитивных В-лимфоцитов привел к выделению в пересмотре классификации 2017 г. трех гистологических степеней злокачественности. Лимфоматоидный гранулематоз Grade 3, прогноз которого хуже, был выделен как отдельная нозологическая категория (ICD-O код 9766/3). Grade 1 и 2 объединяются под одним кодом (ICD-O код 9766/1) [30]. Диагноз лимфоматоидного гранулематоза и всех других EBV-ассоциированных лимфопролиферативных процессов невозможен без проведения гибридизации in situ EBV EBER.

В пересмотре классификации 2017 г. крупноклеточные В-клеточные лимфомы представлены большой группой опухолей, отличающихся клиническими проявлениями (первичной локализацией, агрессивностью течения), морфологическими характеристиками, молекулярно-генетическими свойствами. В классификации сохранилось подразделение диффузных крупноклеточных B-клеточных лимфом (DLBCL NOS) на две основные группы по профилю экспрессии 20 генов: ABC (подобная активированным клеткам) и GCB (подобная клеткам герминативного центра). В рутинной практике для замены исследования экспрессии генов предложено несколько иммуногистохимических алгоритмов, наиболее простой — полуколичественная оценка экспрессии CD10, BCL-6 и MUM1, исходя из которой DLBCL NOS подразделяется на GCB- и не-GCB-фенотипы. Вариант DLBCL с экспрессией CD5 (5—10%) не выделен отдельно, однако подчеркнута необходимость дифференцирования этих случаев с бластоидным вариантом лимфомы из клеток мантии. DLBCL NOS с коэкспрессией белков BCL-2 и С-MYC (double-expressor) прогностически неблагоприятна [7, 31, 32].

EBV-позитивную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому без дополнительного уточнения (EBV+ DLBCL NOS) ранее называли — EBV-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома лиц старшего возраста. Изменение названия произошло в результате появления информации о случаях возникновения этой опухоли у пациентов моложе 50 лет. Отмечено, что EBV-позитивные опухолевые клетки характеризуются экспрессией СD30. К EBV+ DLBCL NOS не относятся другие специфические варианты, также EBV-позитивные (DLBCL, ассоциированная с хроническим воспалением, фибрин-ассоциированная DLBCL, лимфоматоидный гранулематоз) [33].

EBV-позитивная язва кожи и слизистых оболочек (ICD-O код 9680/1) как новая нозологическая единица выделена на основании характерных клинических проявлений с возникновением язв на коже и слизистых оболочках на фоне лекарственной или возрастной иммуносупрессии, часто в месте механического повреждения. Как правило, протекает индолентно со спонтанной регрессией в ряде случаев. Морфологически заболевание характеризуется полиморфным лимфоидным пролифератом из EBV-позитивных клеток с морфологией иммунообластов или похожих на клетки Ходжкина/Рид—Штернберга и B-клеточным иммунофенотипом с примесью плазмоцитов, гистиоцитов и эозинофильных гранулоцитов [34].

HHV8-позитивное герминотропное лимфопролиферативное заболевание в качестве новой клинико-морфологической категории (ICD-O код 9738/1) было выделено как состояние со специфической морфологией, проявляющейся в частичном или полном замещении герминативных центров HHV8-инфицированными плазмобластами с особенным иммунофенотипом (CD20, CD79a, CD56, BCL-6-негативны, CD138 часто не экспрессируется, CD30 может быть как негативным, так и позитивным, иногда с аберрантной экспрессией CD3, без экспрессии других Т-клеточных маркеров). Кроме HHV8-инфекции, в большинстве случаев обнаруживается EBV-коинфекция. Установлена связь этого состояния с HHV8-позитивной DLBCL (промежуточные случаи и прогрессия в нее). HHV-8-позитивное герминотропное лимфопролиферативное заболевание характеризуется хорошим ответом на химио- или лучевую терапию [35, 36].

Burkitt-like-лимфома с аберрацией 11q была выделена в последнем пересмотре как временная категория, морфологически сходная с лимфомой Беркитта, имеющая изменения длинного плеча 11-й хромосомы вместо транслокации С-MYC. Существуют наблюдения, в которых показано наличие аналогичных аберраций в С-MYC-позитивной лимфоме Беркитта и С-MYC-позитивной B-клеточной лимфоме высокой гистологической степени злокачественности без дополнительного уточнения [37].

B-клеточная лимфома высокой гистологической степени злокачественности со свойствами, промежуточными между DLBCL и лимфомой Беркитта, в новом пересмотре классификации на основании молекулярных характеристик разделена на две самостоятельные клинико-морфологические категории: B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности (HGBL) с C-MYC и BCL-2- и/или BCL-6-перестройками и B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности без дополнительного уточнения (HGBL NOS). При наличии C-MYC и BCL-2 или BCL-6-реаранжировок лимфома определяется как double-hit, при наличии всех трех реаранжировок — triple-hit. Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома с гиперэкспрессией белков C-MYC и BCL-2 без перестроек их генов определена как double-expressor. Крупноклеточные B-клеточные лимфомы, не соответствующие критериям HGBL double-hit, HGBL triple-hit, DLBCL NOS double-expressor, DLBCL NOS, попадают в категорию HGBL NOS [38]. При обнаружении изолированной транслокации C-MYC в DLBCL NOS, которая в остальном типична, ее классификационное обозначение не меняется.

Таким образом, для дифференциальной диагностики перечисленных лимфом во всех случаях необходимо проведение FISH-исследования гена C-MYC. Если обнаруживается его перестройка, необходимо дальнейшее исследование генов BCL-2 и BCL-6. В противном случае поставить диагноз в соответствии с классификацией ВОЗ невозможно.

Опухоли из зрелых Т-клеток

В раздел «EBV-позитивные Т-клеточные и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания детского возраста» была добавлена тяжелая аллергия на укусы москитов, характеризующаяся возникновением EBV-позитивных инфильтратов из NK-клеток и образованием язв с риском перехода в агрессивный NK-клеточный лейкоз. Кроме того, был повышен ранг злокачественности системного EBV-позитивного Т-клеточного заболевания детского возраста, которое теперь из-за своего агрессивного поведения считается лимфомой [7, 39].

В группе Т-клеточных лимфом с поражением желудочно-кишечного тракта были более четко разделены Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, и мономорфная эпителиотропная Т-клеточная лимфома. Последняя имеет выраженное сродство к эпителию, характеризуется экспрессией CD8, CD56, MATK, гамма-дельта-Т-клеточного рецептора и не ассоциирована с целиакией [40—42].

Также в этом разделе возникла новая категория — индолентное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта (ICD-O код 9702/1), обусловленное клональной пролиферацией преимущественно CD8-позитивных лимфоцитов с низким сродством к эпителию. Для заболевания характерен невысокий риск прогрессии в агрессивную лимфому [43].

Среди первичных Т-клеточных периферических лимфом кожи (редких субтипов) была выделена первичная акральная CD8-позитивная Т-клеточная лимфома кожи, характеризующаяся поражением кожи ушных раковин или кожи конечностей и хорошим прогнозом по сравнению с первичной CD8-позитивной агрессивной эпидермотропной цитотоксической Т-клеточной лимфомой кожи [44].

Также был понижен ранг злокачественности первичной СD4-позитивной Т-клеточной лимфомы из клеток мелких и средних размеров, которая теперь называется — СD4-позитивное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание из клеток мелких и средних размеров (ICD-O код 9709/1). Отмечено, что случаи с большим количеством крупных атипичных клеток и высокой пролиферативной активностью должны расцениваться как лимфома с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов без дополнительного уточнения [7, 45].

Для части нодальных лимфом с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов выделены фенотипические характеристики, соответствующие фолликулярным Т-хелперам. Для подтверждения этого фенотипа CD4-позитивные опухолевые лимфоциты должны экспрессировать два (лучше три) антигена из следующего перечня: CD10, BCL-6, PD-1, ICOS, CXCL13, CXCR5, SAP [46].

Анапластическая крупноклеточная лимфома ALK-негативная приобрела статус постоянной рубрики. Кроме этого, были определены ее специфичные молекулярные черты (перестройки DUSP22 и TP63). Случаи с DUSP22-реаранжировкой имеют лучший прогноз. Такой же генетический профиль выявлен в первичной анапластической лимфоме кожи [47—49].

Кроме того, была выделена еще одна форма анапластической ALK-негативной лимфомы — ассоциированная с имплантами молочных желез. Этот вариант имеет очень хороший прогноз, поэтому в ряде случаев достаточно хирургического удаления опухолевой массы [50, 51].

Лимфома Ходжкина

В разделе, посвященном лимфоме Ходжкина, изменения затронули вариант с нодулярным типом лимфоидного преобладания, в котором дано описание 6 морфологических подтипов. Подтипы несколько различаются прогностически, однако общий прогноз этого варианта лимфомы Ходжкина остается хорошим [52].

Основной проблемой в создании любой биологической классификации, предназначенной для систематизации большого объема многомерных данных, является выбор параметров, по которым будет происходить разделение множества на группы. Если наборы параметров, характеризующие группы биологических объектов (опухоли в данном случае), неодинаковые, то разрушается структура систематизации, возникают трудности восприятия классификационной схемы и ее использования.

Отсутствие древовидной таксономической (греч.: Τάξις — строй, порядок и νόμος — закон) структуры в виде объединения индивидуальных клинико-морфологических категорий в соподчиненные таксоны (семейства, роды, виды) превращает классификацию ВОЗ опухолей лимфоидной ткани 2017 г. в перечень. Когда нозологический диагноз по какой-либо причине невозможен, отнести опухоль к более общей категории нельзя: корневых категорий в списке нет. По этой причине существенной проблемой является применение классификации в диагностике по биопсии малого объема или по деформированному материалу и в случаях с неполными данными (клиническая информация, ограниченная панель иммуногистохимических маркеров, недоступность молекулярно-генетических тестов).

Несмотря на любые критические замечания, классификация ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей 2017 г. подробно отражает биологическое и клиническое многообразие лимфоидных опухолей и выделяет перспективные направления для дальнейших исследований. В ней очерчены неоплазии (состояния), предшествующие развернутым злокачественным формам лимфом, и процессы с промежуточным злокачественным потенциалом. Заметна тенденция к развитию с намеренным выделением провизорных клинико-морфологических форм и дальнейшими усилиями дать критическую оценку накопленным данным для принятия решения о введении новых постоянных классификационных категорий. Для патолого-анатомической практики рассматриваемая классификация не только дает основу взаимодействия с врачами клинических специальностей, но и категорично требует внедрения в повседневную диагностическую работу методов молекулярного анализа, не получивших пока необходимого распространения в отечественных онкологических учреждениях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Поляцкин И.Л. — e-mail: iliapol94@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-5994-7747

Артемьева А.С. — e-mail: oinochoya@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2998-397X

Криволапов Ю.А. — e-mail: krivolapov.yuri@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-9872-0326

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail