Панникулит является гетерогенной группой заболеваний, характеризующихся поражением подкожной жировой клетчатки (ПЖК) и нередко протекающих с вовлечением в процесс опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. Диагностика панникулита является довольно трудной задачей, особенно у пациентов ревматологического профиля, так как до настоящего времени нет четких клинических, морфологических и лабораторных данных для определения этого состояния. Принципиальное значение имеет морфологическая картина. Болезнь характеризуется чередованием периодов ремиссии и обострений. Полиморфизм клинической картины панникулита создает определенные трудности в диагностике заболевания. Отсутствие четких алгоритмов обследования нередко приводит к несвоевременному распознаванию болезни, что влечет за собой неадекватную тактику лечения больных.

В 1892 г. V. Pfeiffer [1] описал спонтанный панникулит как синдром очаговой атрофии ПЖК в области молочных желез, на щеках и нижних конечностях. В 1925 г. F. Weber [2] назвал это заболевание «ненагнаивающийся узловатый панникулит», а через 3 года H. Christian [3] отметил наличие лихорадки. И лишь в 1938 г. I. Brill назвал это заболевание болезнью Пфейффера—Вебера—Крисчена [4]. Первое описание в СССР сделали Ю.В. Постнов и Л.П. Николаева [5].

Особый интерес в практике ревматолога представляет идиопатический лобулярный панникулит (ИЛП) (син.: болезнь Вебера—Крисчена, панникулит Вебера—Крисчена и т. д.), который в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) относится к системным поражениям соединительной ткани (М 35.6). ИЛП рассматривается как хроническое заболевание с полиорганным поражением и расценивается как клинико-морфологический вариант лобулярного панникулита с определенной клинической симптоматикой. Заболевание характеризуется быстрым развитием ограниченных подкожных, как правило, множественных узлов, расположенных в клетчатке на разной глубине с преимущественной локализацией на нижних и верхних конечностях, реже на груди и животе. Обычно в течение нескольких недель узлы рассасываются, оставляя «блюдцеобразные» западения кожи вследствие развития атрофии ПЖК. Иногда откладываются соли кальция [1, 6]. Наряду с этим выделяют клинические стадии развития узла у больных в зависимости от цвета кожи в области уплотнения: 0 – отсутствуют высыпания, I — бледно-розовый или розовый цвет, II — красный или багрово-красный и III — синюшный цвет и/или подкожное уплотнение [6].

На сегодняшний день «золотым стандартом» диагностики этого заболевания является патоморфологическое исследование, занимающее одно из центральных мест в алгоритме обследования больных. Заключение патологоанатома о локализации и вовлечении сосудов в патологический процесс, а также характере клеточного состава инфильтрата помогает клиницистам уточнить диагноз в соответствии с существующей классификацией панникулита (табл. 1)[7,

Особенностями ИЛП являются развитие воспаления в дольках ПЖК, липонекроз и формирование гранулем. Изменения проходят 3 морфологические стадии: островоспалительную, липофагическую и фиброзную [9]. К сожалению, чаще всего биопсию проводят на стадии фиброза. Следовательно, патологоанатом не имеет возможности отразить в своем заключении те морфологические признаки, которые могли бы способствовать правильной диагностике. В литературе отсутствуют данные о комплементарности морфологических и клинических стадий болезни.

Цель исследования — изучить морфологические особенности ИЛП в соответствии с характером течения и клиническими формами заболевания.

В исследование включены 62 больных с достоверным клиническим и морфологическим диагнозом ИЛП, из которых 6 (9,7%) имели I клиническую стадию узла, 25 (40,3%) — II и 31 (50%) — III стадию узла (рис. 1).

В 64,5% случаев преобладало хроническое течение заболевания, в 21% — подострое и в 14,5% — острое. Анализ клинических проявлений позволил выделить 4 формы ИЛП: узловатую (n=28), бляшечную (n=9), инфильтративную (n=14) и мезентериальную (n=11) (рис. 2).

У 16 (23,88%) пациентов уплотнения были незначительно болезненными, что соответствовало III стадии узла. У 29 (43,28%) больных зафиксирована выраженная боль, которая на II стадии узла наблюдалась у всех пациентов. Оценивали суммарную площадь поражения методом «ладони» [10]. Наряду с поражением ПЖК 51 (76,11%) пациент предъявлял жалобы на слабость и 48 (71,64%) — на повышение температуры до фебрильных цифр.

Пациентам проводили обширную хирургическую биопсию узла с последующим гистологическим исследованием. Материал обрабатывали рутинными гистологическими методами. В окрашенных гематоксилином и эозином препаратах оценивали локализацию изменений, наличие липонекроза, васкулитов, характер васкулитов, клеточный состав инфильтрата, наличие фибробластов, грануляционной ткани и склероза. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистического анализа данных Statistica 10 для Windows («StatSoft Inc.», СШA). Различия считали статистически значимыми при уровне ошибки p<0,05. Для оценки полученных результатов использовали методы: χ²-критерий Пирсона (анализ таблиц сопряженности), t-критерий Стьюдента, Z-тест для сравнения процентов, непараметрические тесты: U-тест по методу Манна—Уитни, критерий Краскела—Уоллиса.

На первом этапе исследования оценивали наличие морфологических признаков, которые отмечали при ИЛП независимо от клинических проявлений. Гистологическая картина характеризовалась преобладанием выраженного воспаления в дольках клетчатки с множественными фокусами липонекроза. Воспалительный инфильтрат был полиморфен. Наряду с лимфоцитами, лейкоцитами и гистиоцитами присутствовали эозинофилы и гигантские многоядерные клетки. В единичных случаях отмечали формирование гранулемоподобных структур.

Кожа вовлекалась в патологический процесс умеренно. Основные изменения были связаны с наличием скудных лимфогистиоцитарных инфильтратов дермы (88,7%) и слабовыраженных деструктивных васкулитов у 37 (59,67%) больных.

Почти у половины больных (27, 43,5%) в ПЖК на фоне воспаления выявляли липонекрозы и микрокисты (табл. 2, рис.

На втором этапе провели анализ изменений в подкожной клетчатке в зависимости от характера течения заболевания. Из 62 больных ИЛП (в том числе у 9 с острым, у 13 с подострым и у 40 с хроническим течением болезни) у половины пациентов каждой подгруппы отмечали липонекроз (см. рис. 3, а). Следует отметить, что при подостром и остром течении преобладал полиморфно-клеточный воспалительный инфильтрат: 10 (76,92%) из 13 случаев подострого ИЛП и 8 (88,89%) из 9 случаев острого ИПЛ (см. рис. 3, в). В инфильтрате больных с хроническим течением ИЛП преимущественно присутствовали лимфоциты — у 38 (95%) из 40. В инфильтрате больных этой группы гигантские многоядерные клетки выявлены в большом количестве. Встречали гранулемы в дольках клетчатки (рис. 4).

Таким образом, характер морфологических показателей заболевания коррелировал с клиническим течением ИЛП. Острое течение болезни характеризовалось преобладанием липонекроза и лимфолейкоцитарного воспаления в сочетании с продуктивно-деструктивными васкулитами. Это признаки островоспалительной фазы формирования узла. При хроническом течении преобладали лимфоциты и гистиоциты с гигантскими макрофагами (липофагами), а также отмечали наличие гранулемоподобных структур. Указанные морфологические изменения характерны для липофагической стадии формирования узла. В данном исследовании фибропластическую стадию панникулита не наблюдали. Вероятно, это объясняется тем, что пациенты находятся в клинике лишь в стадии обострения болезни, когда необходима дифференциальная диагностика.

Для оценки практической значимости морфологических признаков применяли статистические методы с построением графиков типа форест-плот. Сравнивали узловатую клиническую форму с бляшечной, инфильтративной и мезентериальной формами. Выявленные лимфоцитарные инфильтраты (отношение шансов (ОШ) 0,042; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,007—0,271; р<0,005) с примесью эозинофилов (ОШ 0,306; 95% ДИ 0,065—1,428; р<0,005) явились критериальными признаками узловатой формы, тогда как полиморфно-клеточные инфильтраты (ОШ 23,750; 95% ДИ 3,689—152,885; р<0,005) с нейтрофилами (ОШ 10,800; 95% ДИ 2,095—55,666; р<0,005) с большей вероятностью свидетельствовали о бляшечной форме.

Наличие нейтрофильных лейкоцитов в инфильтратах являлось значимым фактором риска развития инфильтративной формы (ОШ 8,000; 95% ДИ 1,243—51,506; р<0,005) в отличие от узловатой.

Предикторами мезентериальной формы болезни были локализующиеся в дольках полиморфно-клеточные инфильтраты (ОШ 1,781; 95% ДИ 0,322—9,846; р<0,005) с наличием нейтрофилов (ОШ 1,350; 95% ДИ 0,258—7,072; р<0,005) и эозинофилов (ОШ 1,604; 95% ДИ 0,322—9,846; р<0,005) на фоне минимальной выраженности воспаления. При этом было характерно незначительное увеличение количества указанных клеток по сравнению со средними значениями.

Панникулит — это гетерогенная группа воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением ПЖК и нередко протекающих с вовлечением в процесс опорно-двигательного аппарата и внутренних органов [6, 12]. Отсутствует единая концепция этиологии и патогенеза панникулита. Определенную роль в развитии панникулита могут играть инфекции (вирусные, бактериальные), травмы, гормональные и иммунные нарушения, прием лекарственных препаратов, заболевания поджелудочной железы, злокачественные новообразования и др. Лобулярный панникулит характеризуется патологией преимущественно долек клетчатки и может протекать с или без вовлечения сосудов в патологический процесс [13—15]. Многие авторы подчеркивают, что отсутствие васкулита является характерной особенностью ИЛП как самостоятельной нозологической формы [6, 9, 10]. Однако результаты представленного исследования показали, что продуктивно-деструктивные васкулиты, в частности венулиты, развиваются при острой и подострой форме заболевания ИЛП. При хроническом течении васкулиты могут быть продуктивными. Алгоритм диагностики этого заболевания включает морфологическую диагностику. Многие авторы отмечают, что это «золотой стандарт» диагностики заболевания [10, 12, 14, 16]. В связи с тем что изменения в узле разнообразные, фрагмент ткани должен быть большим. Это позволяет выявить весь спектр гистологических проявлений заболевания. В нашем исследовании определили, что для гистологического исследования необходим большой фрагмент воспаленного узла, т. е. должна быть проведена хирургическая эксцизионная биопсия с изучением всего доставленного для диагностики материала. Различные варианты пункционной биопсии менее травматичны, но полученные мелкие фрагменты клетчатки и цитологический материал не позволяют установить правильный диагноз. Алгоритм гистологического исследования начинался с определения локализации морфологических изменений в дольках или септах клетчатки. В случае воспаления в дольках необходимо отметить, есть ли поражение сосудов, т. е. идет ли речь о лобулярном панникулите без или с васкулитом. Таким образом определяли вид и подгруппу панникулита. Следующим этапом изучали характер инфильтрата в клетчатке. Определение клеточного состава воспалительного инфильтрата дает возможность выявить форму заболевания, а именно острую, подострую, хроническую. В медицинской литературе отсутствуют данные о корреляциях морфологических изменений в тканях при ИЛП в зависимости от характера течения. Показано, что преобладание лейкоцитов указывает на острую форму болезни. Большое количество лимфоцитов и гистиоцитов в инфильтрате характерно для подострого течения, а макрофаги, гигантские многоядерные клетки и гранулемы — для хронического течения. Полученные данные о характере инфильтрата, наличии фокусов некроза лишь частично согласуются с данными других авторов [14—18]. В представленном исследовании показано, что острое течение болезни характеризовалось преобладанием липонекроза и лимфолейкоцитарного инфильтрата в сочетании с продуктивно-деструктивными васкулитами. Это признаки островоспалительной фазы формирования узла. Морфологическая характеристика хронического течения ИЛП включает наличие лимфогистиоцитарного инфильтрата с примесью эозинофилов и гигантских многоядерных клеток долек ПЖК, продуктивных васкулитов. Это липофагическая фаза формирования узла. Гранулемоподобные структуры встречаются закономерно при ИЛП, однако они не коррелируют с характером течения ИЛП [9—11].

Результаты исследования выявили признаки, которые характеризуют различные клинические формы ИЛП — узловатую, бляшечную, инфильтративную и мезентериальную. При этом определено, какие признаки могут иметь диагностическое значение. Критериальными признаками узловатой формы болезни являются лимфоцитарные инфильтраты с примесью эозинофилов, тогда как бляшечная форма ассоциируется с полиморфно-клеточными инфильтратами с преобладанием нейтрофилов. Фактором риска развития инфильтративной формы является наличие нейтрофильных лейкоцитов в инфильтратах. Самой трудной для диагностики является мезентериальная форма ИЛП, так как основные изменения локализуются в мезентериальной клетчатке, а в ПЖК узлы формируются в небольшом количестве. Мезентериальная форма болезни характеризуется сочетанием полиморфно-клеточных инфильтратов с примесью нейтрофилов и эозинофилов на фоне минимальной выраженности воспаления долек. При этом характерно незначительное увеличение указанных клеток по сравнению со средними значениями.

Таким образом, для диагностики ИЛП необходима гистологическая верификация заболевания. Алгоритм исследования должен начинаться с определения преимущественного поражения долек или септ, характера поражения сосудов, а также качественного состава воспалительного инфильтрата. Такой подход способствует достоверной диагностике ИЛП (панникулит Вебера—Крисчена), определению характера течения, формы заболевания. Особенно важно выявить мезентериальную форму заболевания на основании изучения характера воспаления и клеточного состава подкожного узла.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.Г.Р., О.Н.Е.

Сбор и обработка материала — С.Г.Р., О.Н.Е., С.ИГ., И.Д.М., Д.С.Н.

Написание текста — С.Г.Р.

Редактирование — С.Г.Р.

Научное руководство — О.Н.Е., Б.Б.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Раденска-Лоповок С.Г. — e-mail: radenska@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4669-260X

Егорова О.Н. — e-mail: onegorova@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4846-5531

Белов Б.Б. — e-mail: belovbor@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-7091-2054

Глухова С.И. — https://orcid.org/0000-0002-4285-0869

Мусатов И.Д. — e-mail: igor.1095@gmail.com

Нагорная Д.С. — e-mail: nagornaya.dorya@mail.ru