Основным предиктором летального исхода у большинства пациентов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на фоне частых обострений и системных воспалений является сосудистая недостаточность [1, 2]. Существенное увеличение уровня С-реактивного белка, фибриногена и провоспалительных цитокинов в плазме крови при ХОБЛ патогенетически связано с повышенным тромбообразованием, что значительно увеличивает риск развития критических сосудистых событий, в том числе инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта (ИИ) и др. Так, в первые 5 дней после обострения у пациентов наблюдается более чем двукратное увеличение риска возникновения ИМ, а на 49-й день — значительное увеличение (на 26%) риска развития ИИ, что в целом указывает на инициацию дисциркуляторных нарушений в центральной нервной системе [2, 3].

При поверхностной морфометрии головного мозга больных ХОБЛ обнаруживается значительное уменьшение кортикальных индексов в моторной, теменной и префронтальной коре больших полушарий на фоне менее выраженных изменений в дорсомедиальной префронтальной области и центре Брока [3]. Причем изменения белого вещества головного мозга коррелируют со снижением легочных функций и артериальной гипоксемией, а уменьшение объема серого вещества находится в отрицательной связи с парциальным давлением кислорода в периферической крови [4]. Показано, что развитие ХОБЛ сопровождается истощением ткани коры головного мозга, которое является одним из ключевых морфологических признаков заболевания и отчасти определяется десатурацией кислорода [5]. В мозге больных ХОБЛ отмечены нарушение функций эндотелия сосудов и наличие различного рода микрокровоизлияний [4, 6]. С этих позиций необходимость изучения структурно-функционального уровня микроциркуляторного русла мозга приобретает особенный интерес. Это усиливается известным фактом, что основной функцией данного русла является снабжение тканей мозга кислородом, анаболитами и удаление катаболитов, изменение уровня которых при ИИ у больных ХОБЛ практически не изучено. С другой стороны, остается неясным, может ли только гипоксия, индуцированная ХОБЛ, вызывать повреждение головного мозга без ишемии. Известны немногочисленные данные о том, что гипоксия без ишемии не вызывает некроз головного мозга, но может его усугублять [7].

Цель настоящего исследования — на основании морфологического анализа определить изменения в структуре коры больших полушарий, характерные при ИИ у больных ХОБЛ.

Проспективное морфологическое исследование проведено на аутопсийных образцах мозговой ткани коры больших полушарий 18 умерших (8 мужчин и 10 женщин) в возрасте 48—64 лет. Причиной смерти лиц 1-й группы явился ИИ в бассейне левой средней мозговой артерии в течение 3 сут от момента поступления в стационар, 2-й группы — ХОБЛ и 3-й группы — ИИ у больных ХОБЛ. У пациентов степень тяжести ХОБЛ, согласно принятым стандартам, была определена как крайне тяжелая (GOLD 4), при которой отмечается выраженное нарушение дыхательной функции, что приводит к летальному исходу [8]. Контролем служила аутопсия мозговой ткани погибших в результате несчастных случаев (n=5). Критерии исключения: нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу, черепно-мозговая травма, онкологические и аутоиммунные заболевания в анамнезе, аллергические реакции во время пребывания в стационаре. Аутопсийный материал получен из ГБУЗ «Приморское краевое патологоанатомическое бюро» (Владивосток). Дизайн исследования одобрен междисциплинарным этическим комитетом ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (протокол № 6/13, 2016). Забор секционного материала осуществляли через 3—18 ч после летального исхода из 3 зон головного мозга: 1) прилежащей непосредственно к очагу некротической ткани; 2) отдаленной от предыдущей; 3) зоны контралатерального полушария, симметричной очагу инсульта. Образцы тканей фиксировали в 10% забуференном формалине, проводили стандартное обезвоживание материала в этиловом спирте, затем образцы заключали в парафиновые блоки. Срезы, включавшие кору извилин мозга с покрывающей ее паутинной оболочкой, подлежащий субкортикальный отдел белого вещества, а также субэпендимарные участки боковых желудочков с прилежащими участками белого вещества, толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Leica RM2125RT (Германия). Изучение препаратов проводили на серийных срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и по методу Ниссля, на микроскопе CX41, оснащенном цифровой камерой U-TV0.35XC-2 («Olympus», Япония).

Морфометрический анализ цифровых изображений осуществляли с помощью программы CellSens («Olympus», Япония), согласно рекомендациям [9], для чего выделяли пороговые значения распределения по пикселям цвета, яркости, контрастности с выделением объектов (ядра, цитоплазма, межклеточное вещество). На основании данных формировали таблицу, включающую количество объектов, площадь, периметр, длину, ширину каждой частицы, общую площадь поля [10]. Также проводили морфометрический анализ сосудов, который включал измерение диаметра, толщины стенки сосудов, вычисляли удельный вес сосудов и рассчитывали индекс Керногана, что в целом отражало пропускную способность микроциркуляторного русла. Статистический анализ результатов проводили с помощью Statistica 6.0 («StatSoft», США). Нормальность распределения показателей оценивали по значению медианы (Ме — 25-го; 75-го перцентилей). Для оценки достоверности различий при сравнении двух групп переменных использовали U-критерий Манна—Уитни и трех — непараметрический H-критерий Краскела—Уоллиса (K—W).Связь между переменными выявляли с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Достоверными считали различия показателей при p<0,05.

При исследовании головного мозга лиц, умерших вследствие ИИ, преимущественно в образцах из перифокального участка обнаружено снижение общего количества нейронов и глиальных элементов. Отмечали диффузное запустевание участков коры в ипсилатеральном полушарии мозга, наиболее выраженное в зоне, окружающей очаг некроза. Признаки изменения регионарного кровотока обнаруживали в виде венозной гиперемии, стаза, агрегации эритроцитов в сосудах, а также отмечали периваскулярные отеки (рис. 1, а,

Морфометрический анализ позволил провести дефиницию общей численной плотности нейронов и глиальных клеток в неокортексе, определение их площади, периметра, продольного и поперечного диаметра, содержания реактивно, дистрофически и некробиотически измененных клеток и ядерно-цитоплазматического соотношения. Согласно этим данным, в обоих полушариях выявлены признаки саттелитоза и нейронофагии с уменьшением общего количества нейронов и увеличением глиальных клеток относительно численной плотности клеток мозговой ткани погибших в результате несчастного случая (табл. 1).

В перифокальной зоне мозга умерших вследствие ХОБЛ обнаруживали выраженные перицеллюлярные и периваскулярные отеки, что указывало на нарушение церебральной гемодинамики, характерное для ишемического повреждения мозга, но без наличия обширных некротических зон (рис. 2).

У умерших вследствие ИИ больных ХОБЛ выявляли микроангиопатию, увеличение полнокровия капилляров и вен. В части сосудов микроциркуляторного русла отмечали разволокнение и разрыхление компонентов базальной мембраны, что, по-видимому, являлось следствием нарастающего отека (рис. 3, а,

При вычислении удельной плотности распределения капилляров на площади в 1 мм² у умерших вследствие ИИ больных ХОБЛ составила 249,8±9,7 мкм, что было достоверно меньше, чем у погибших в результате несчастного случая, материал которых служил контролем (455,4±18,9 мкм; р<0,001) (cм. табл. 2). Почти двукратное уменьшение количества капилляров указывает на нарушение процессов ангиогенеза, который регулируется балансом ангиогенных и ангиостатических факторов. При измерении толщины стенок сосудов (H), их диаметра (D) и их соотношения — индекса Керногана установлено, что существенно изменяется диаметр венул головного мозга безмышечного типа, где отсутствует средний слой оболочки.

Около 46% белого вещества головного мозга при ХОБЛ имеет признаки микроструктурных изменений, что является диагностическим маркером цереброваскулярной патологии и характеризует это заболевание как мультисистемное [11]. Для больных ХОБЛ характерна циркуляторно-гипоксическая или венозная энцефалопатия, а дисциркуляторные нарушения в церебральном бассейне проявляются снижением скорости кровотока в экстра- и интрацеребральных артериях, повышением их жесткости и нарушением процессов ауторегуляции мозгового кровообращения [12, 13]. Указывается, что повышение внутригрудного давления и застой в системе верхней полой вены является одним из механизмов энцефалопатии этих больных [4]. Подобные изменения в мозге больных ХОБЛ способствуют более высокой заболеваемости ИИ, который встречается у них в 1,2 раза чаще по сравнению с общей популяцией населения [6, 15]. Причем частота выявления хронической ишемии головного мозга при ХОБЛ обнаруживается в 3 раза чаще, чем у лиц без данной патологии.

Проведенный морфометрический анализ мозговой ткани умерших от ХОБЛ показал, что нарушения в структуре и функциональном состоянии сосудов незначительно отличались от данных, полученных при исследовании образцов аутопсии умерших от ИИ, тогда как наличие ХОБЛ способствовало существенному нарушению мозгового кровообращения, формируя преморбидный фон с развитием ИИ, и модулировало особенности патоморфоза с изменением строения сосудистой стенки вен головного мозга. Периваскулярный отек коррелировал с увеличением суммарной толщины стенки и уменьшением диаметра просвета этих сосудов нервной ткани при ИИ, развернувшемся на фоне ХОБЛ. Обнаруженные морфологические особенности микроциркуляторного русла головного мозга умерших от ИИ отражали иммунный характер патологии, описанный другими исследователями [14].

При ИИ у больных ХОБЛ по сравнению с умершими от «изолированных» вариантов этих патологий отмечаются гиперемия и значимое снижение численной плотности капилляров. Наличие структурной особенности микроциркуляторного русла, выраженного венозного полнокровия с изменением строения стенки венул, а также патологических изменений нейронов молекулярного слоя коры больших полушарий и клеток глии доказывает существование особого механизма системных патологических проявлений, индуцируемых ХОБЛ с повышенным риском возникновения ИИ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Г.П., Б.И.Г.

Сбор и обработка материала — Ю.В.З.

Статистическая обработка — С.В.З.

Написание текста — Н.Г.П., Б.И.Г., С.В.З.

Редактирование — Н.Г.П., Б.И.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Плехова Н.Г. — e-mail: pl_nat@hotmail.com; https://orcid.org/0000-0002-8701-7213

Зиновьев С.В. — https://orcid.org/0000-0001-6022-6130

Гельцер Б.И. — https://orcid.org/0000-0002-9250-557X

Заяц Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-1529-1587