Казубская Т.П.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия

Козлова В.М.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия; ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия

Филиппова М.Г.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Трофимов Е.И.

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Белев Н.Ф.

Институт онкологии Молдовы, Кишинев

Соколова И.Н.

ФГБУ "Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина" РАМН

Тамразов Р.И.

Отделение онкопроктологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия

Павловская А.И.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия

Кондратьева Т.Т.

ФГБУ "Московский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина" РАМН, Москва

Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей – СТАТЬЯ ОТОЗВАНА (РЕТРАГИРОВАНА) 19.09.2019

Журнал: Архив патологии. 2016;78(2): 10-18

Просмотров : 2083

Загрузок : 1201

Как цитировать

Казубская Т. П., Козлова В. М., Филиппова М. Г., Трофимов Е. И., Белев Н. Ф., Соколова И. Н., Тамразов Р. И., Павловская А. И., Кондратьева Т. Т. Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей – СТАТЬЯ ОТОЗВАНА (РЕТРАГИРОВАНА) 19.09.2019. Архив патологии. 2016;78(2):10-18. https://doi.org/10.17116/patol201678210-18

Авторы:

Казубская Т.П.

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия

Все авторы (9)

Редакционная коллегия сообщает, что своим решением от 19.09.2019 г. публикация статьи Казубская Т.П., Козлова В.М., Филиппова М.Г., Трофимов Е.И., Белев Н.Ф., Соколова И.Н., Тамразов Р.И., Павловская А.И., Кондратьева Т.Т., Русинова Г.Г., Вязовская Н.С., Азизова Т.В., Ревина В.С., Глазкова И.В., Генерозов Э.В., Захаржевская Н.Б., Гурьянов М.Ю., Белосохов М.В., Осовец С.В. Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей. Архив патологии. 2016;78(2):10-18 признана недействительной, статья отзывается (ретрагируется) из научного оборота. Причина отзыва статьи — обнаружение значительного объема дублирующей информации в ранее опубликованной статье Казубская Т.П., Белев Н.Ф., Козлова В.М., Тамразов Р.И., Филиппова М.Г., Ермилова В.Д., Трофимов Е.И., Кондратьева Т.Т. Наследственные синдромы, ассоциированные с полипами и развитием злокачественных опухолей у детей. Онкопедиатрия. 2015;2(4):384-395.

Информация об отзыве статьи направлена во все базы данных, где индексируется журнал «Архив патологии».

Генетически обусловленные мультиопухолевые синдромы представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся полипами в желудочно-кишечном тракте с высоким риском развития рака, в том числе и внекишечной локализации. Эти синдромы включают семейный аденоматозный полипоз (САП) и Пейтца—Егерса, являются высоко гетерогенными заболеваниями, при которых частота и локализация аденоматозных или гамартоматозных полипов у пораженных пациентов значительно варьируют. Многие клиницисты не придают большого значения наследственным факторам при оценке риска развития рака, а члены семьи, как правило, также не знают о наличии такого риска. Однако клиническое распознавание этих синдромов необходимо не только из-за высокого риска смертности от малигнизации полипов, что составляет 1% колоректального рака, но также из-за риска специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте. Кроме того, для носителей этих синдромов клиническое течение заболевания может сопровождаться опасными осложнениями, такими как кровотечение, инвагинация, обструкция кишечника. За последние десятилетия изучение наследственных синдромов привело к открытию генов, герминальные мутации которых предрасполагают индивидов к специфически ассоциированным неоплазиям, а также к разработке клинико-диагностических критериев этих синдромов. Все это стало необходимыми элементами для своевременной диагностики наследственного синдрома, определения индивидуального риска возникновения рака, оптимальных сроков и адекватных форм лечения.

Теперь уже известно, что опухолевый фенотип у большинства пациентов с наследственными синдромами обусловливают мутации в генах-супрессорах. Гены-супрессоры тормозят активность протоонкогенов, действуя как альтернативный вариант по отношению к онкогенам, поэтому их иногда называют антионкогенами. Они кодируют регуляторные белки и участвуют в регуляции клеточного деления. В случае инактивации или отсутствия такого гена (генов) может возникнуть бесконтрольное деление клетки. При наследственных неоплазиях мутация одной копии гена происходит в половой клетке одного из родителей, передается потомку и будет в каждой клетке его организма. Эта мутация является герминальной, и ее можно выявить в клетках периферической крови. В соответствии с двуударной моделью A. Knudson для возникновения опухоли необходима потеря функции второй неповрежденной копии этого гена уже в соматической клетке. Именно вторая мутация неповрежденной копии гена является причиной последующей злокачественной трансформации. В отличие от генов-супрессоров для протоонкогенов достаточно мутации в одной копии гена, чтобы превратить его в трансформирующий онкоген и быть причиной развития неоплазии. И хотя модель А. Knudson стала универсальной схемой генетических аспектов рака, однако полностью объяснить механизм развития рака не может, и накопление новых данных указывает, что канцерогенез намного сложнее.

Цель исследования — изучить клинические органоспецифические манифестации у пациентов с синдромами САП и Пейтца—Егерса, современные данные генетики, возможности диагностики, мониторинга и лечения этих заболеваний.

Материал и методы

Результаты исследования основаны на данных анализа 28 пациентов, находившихся на обследовании и лечении по поводу наследственных полипозных синдромов с 1994 по 2014 г. Клинико-генеалогические сведения получены о 173 их родственниках 1-й степени родства. У 6 пациентов с САП диагностирован колоректальный рак на фоне аденоматоза, в том числе у 2 из них выявлены метахронные первично-множественные опухоли (колоректальный рак и рак щитовидной железы — РЩЖ) и у 1 — синхронный рак тощей и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, использовались современные данные из PubMed, Medline (включающие обзоры, оригинальные статьи, случаи наблюдений).

Результаты

В некоторых генетически обусловленных синдромах злокачественные опухоли являются интегральной частью, примером является САП (ОMIM#175100). Этот синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования с распространенностью 1 случай на 10 000 новорожденных. Характеризуется появлением множества полипов, малигнизация которых наступает в 100% случаев и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака. Клиническая картина заболевания включает три фенотипа, среди которых классическая форма синдрома имеет тяжелую и умеренно тяжелую формы. Тяжелая (классическая) форма САП: более 2000, 5000 полипов (или профузный полипоз) в левой половине кишечника, раннее появление полипов, быстрая малигнизация. Умеренная (классическая) форма: наличие сотен и более аденоматозных полипов, типично локализующихся также в дистальных отделах толстой кишки. Третья, слабовыраженная форма САП, называемая также «аттенуированной» или синдромом ACAП: небольшое число (более 20, но менее 100) аденом в большинстве случаев в правой половине толстой кишки и появление в более позднем возрасте (старше 15 лет). У 10% носителей первых двух форм синдрома полипы появляются в возрасте до 10 лет, а к 20 годам полипы развиваются у 95% пациентов, у большинства из них семейный анамнез отягощен. Аденоматозные полипы доброкачественные, но некоторые из них, если их хирургически не удалить, в среднем к 35 годам жизни трансформируются в колоректальный рак [1].

По нашим данным, наиболее ранняя диагностика малигнизации была у одного из пациентов с семейной формой САП, у которого полипы диагностированы в возрасте 4 лет, колонэктомия произведена в 14 лет. Рак оставшейся части прямой кишки, выявленный в процессе наблюдения, хирургически удален на ранней стадии в 21 год. На рис. 1 картина классической формы синдрома САП, на рис. 2 (а, б) представлена гистологическая и цитологическая картина аденомы при синдроме САП.

Рис. 1. Диффузный полипоз толстой кишки.
Рис. 2. Тубуловиллезная аденома при синдроме САП (а), гистологическая окраска гематоксилином и эозином, ×100; цитологический препарат (б).

Синдром САП — мультиопухолевый синдром, при котором пациенты имеют предрасположенность к появлению доброкачественных и злокачественных образований мезенхимального, эктодермального и эндодермального происхождения в разных органах. Так, например, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ВГПЭС) глаза, эпидермоидные кисты, аномалии костей и зубов, остеомы не ассоциируют с малигнизацией. Злокачественный потенциал несут в себе десмоидные, адренокортикальные опухоли, полипы двенадцатиперстной кишки и желудка, аденомы печени. Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной зоны, мозга и печени при этом синдроме часто манифестируют как злокачественные [2—6].

При третьей, слабовыраженной форме САП, внекишечные проявления встречаются редко, а риск развития рака толстой кишки зависит от тяжести поражения полипами. Полипы как наиболее постоянный компонент синдрома у пациентов с САП могут возникать в желудке, двенадцатиперстной кишке. Такие образования, как кожные фибромы и эпидермоидные кисты, липомы, множественные остеомы костей лица, чаще нижней челюсти, аномалии роста зубов, ювенильные назофарингеальные ангиофибромы, не нуждаются в активном лечении. Однако десмоидные опухоли могут быть клинически агрессивными, проявляться в виде одного или нескольких образований в брюшной полости или вдоль позвоночника, конечностей. Их совместное проявление с полипами желудочно-кишечного тракта, остеомами лицевых костей, кожными фибромами относят к синдрому Гарднера (вариант САП), при котором повышен риск развития рака, в том числе желудка.

У наших пациентов с синдромом Гарднера остеомы костей лица, кишечные полипы и полипы в желудке диагностировались в 12 и 16 лет. Причем у одного из них рак желудка был диагностирован в возрасте 23 лет. В семьях этих больных были указания на опухоли желудочно-кишечного тракта у родственников 1-й и 2-й степени родства, от которых они умирали в пожилом (старше 54 лет) возрасте.

Для пациентов с САП, а также для родственников отмечен высокий риск развития опухолей печени, в том числе гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака, которые могут возникать раньше полипов (в 2—3 года жизни). Однако, несмотря на высокий риск для пациентов САП, эти опухоли возникают редко [7, 8]. Кроме того, есть риск опухоли мозга, которые также возникают в раннем возрасте, до появления полипов. Гистологически это может быть медуллобластома (80%), пинеобластома, астроцитома или аденома (пинеалома), или кисты шишковидной железы. Важно отметить, что у носителя синдрома возможно совместное появление опухоли мозга и печени. Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно как глиома-полипозный синдром или синдром Туркота, который также классифицирован как вариант САП.

Интересно то, что у пациентов с САП встречается ВГПЭС глаза, которая часто ассоциирует с РЩЖ [8]. РЩЖ является частым компонентом САП и поражает от 2 до 11,8% пациентов. Гистологически это, как правило, папиллярный рак, но в 1/3 случаев имеет крибриформную структуру, которая почти не встречается в общей популяции (0,2%), возникает в молодом возрасте (20 лет) и имеет благоприятный прогноз. Доброкачественные узлы в щитовидной железе встречаются у 38—79% пациентов [9].

У нашей пациентки с САП аденомы толстой кишки диагностированы в 7 лет, удалялись эндоскопически по мере их диагностики, субтотальная колэктомия с наложением асцендоректального анастомоза проведена в 14 лет. В 16 лет у нее обнаружены узлы в щитовидной железе, в 17 лет удален РЩЖ на ранней стадии. Гистологически типичный дифференцированный папиллярный рак (рис. 3). Отец больной также с синдромом САП умер от прогрессирования рака толстой кишки в 40 лет.

Рис. 3. Папиллярный рак щитовидной железы пациентки с синдромом САП. Окраска гематоксилином и эозином. ×40, ×100.

У другой пациентки РЩЖ, диагностированный в 19 лет (гистологически фолликулярный), стал первой манифестацией злокачественного фенотипа (рис. 4). Кроме того, у нее диагностирована ВГПЭС. Гемиколэктомия произведена в 27 лет, удалены умереннодифференцированная аденокарцинома и множественные полипы толстой кишки с признаками малигнизации.

Рис. 4. Фолликулярный рак щитовидной железы пациентки с синдромом САП. Окраска гематоксилином и эозином. ×40.

Для этого синдрома по сравнению с общей популяцией соотношение женщины/мужчины (17:1) много выше (3:1). РЩЖ диагностируется первым по отношению к идентификации синдрома у трети пациентов с САП, и это является причиной поиска аденом в толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ. Важным является и тот факт, что у пациентов с САП может наблюдаться косегрегация опухолей мозга и папиллярного РЩЖ [10]. Интересно наблюдение, показывающее, что пациенты с САП, ассоциированным с опухолями мозга или печени, или РЩЖ, имели ВГПЭС, и у родственников из их семей выявляли те же самые опухоли или полипы кишечника или ВГПЭС [11]. Таким образом, диагностика ВГПЭС у пациента с САП это признак, который может быть ассоциирован с появлением малигнизации не только в щитовидной железе, но и в других органах. Десмоидные опухоли обнаруживаются в семьях пациентов с САП у 25% родственников 1-й степени родства и даже у 8% — 3-й степени родства, что может быть также дополнительным признаком при идентификации синдрома.

Молекулярно-генетическая основа синдрома САП. Предрасположенность к САП вызывается герминальной мутацией в гене APC (adenomatous polyposis coli), который идентифицирован на хромосоме 5q21 в 1991 г. [12, 13]. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов (причем экзон 15 занимает ¾ кодирующего сиквенса). Ген АРС кодирует протеин с молекулярной массой 311,8 кД и является основным регулятором в Wnt-сигнальном пути. Являясь частью протеинового комплекса, ген АРС участвует в регулировании фосфорилирования и деградации β-катенина. APC-протеин играет ключевую роль в адгезии эпителиальных клеток посредством связывания с Е-кадхерином и микротрубочками, регулирует миграцию клеток на кишечных криптах, пролиферацию, участвует в апоптозе, передаче внутриклеточного сигнала. Кроме того, АРС является промотором стабильности хромосом [14, 15]. Мутации в гене АРС в большинстве являются большими делециями, которые трудно выявить. Чаще всего герминальные мутации включают внутригенные инсерции, делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания, точковые мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной инактивации АРС-протеина. К настоящему времени известно более 900 мутаций. Что касается пациентов со слабовыраженной формой САП, то у некоторых из них выявляют мутации в гене АPС или в гене MUTYH, продукт которого участвует в эксцизионной репарации ДНК, а биаллельные мутации в этом гене приводят к развитию САП. Если мутация не выявляется ни в одном из указанных генов, одной из причин может быть большая делеция, ведущая к утрате гена. Интересно отметить, что у пациентов с САП потеря функции гена АРС начинается с герминальной потери одного аллеля гена, мутация второго аллеля зависит от места нахождения первой мутации. Было показано, что у носителей мутации в кодонах 1194—1392 вторая копия гена чаще утрачивается путем крупных делеций. Мутации вне этого региона наиболее часто точковые, которые приводят к преждевременному синтезу АРС-белка. Однако, чем ближе мутация расположена к кодону 1300, тем выше вероятность делеций и полного выключения второй копии гена, влекущего за собой приобретаемое клеткой селективное преимущество [16]. Поэтому микроскопические полипы у носителя этих мутаций неидентичные и растут с неодинаковой скоростью. Кроме того, анализ ранних аденом (3 мм) от больных САП с известными мутациями в гене АРС показал, что для дальнейшего развития туморогенеза необходимы дополнительные совместные воздействия разных факторов среды, модифицирующих генов, приобретения мутаций в генах К-ras, TP53, делеции хромосомы 18q и хромосомы 1p, влияющих на разные пути функции генов и ведущих к нарастанию хромосомной нестабильности [17].

Герминальные мутации в гене АРС являются причиной широкого спектра клинических проявлений заболевания, которые в течение жизни манифестируют в разном возрасте, и тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В таблице приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания (см. таблицу).

Типы мутаций в гене АРС и тяжесть проявления заболевания

Как видно из таблицы, несмотря на не очень четкие границы интервалов гена АРС между тяжелой и классической формой проявления синдрома, выявленные в гене мутации могут служить ориентиром возможной тяжести и варианта проявления фенотипа. Для аттенуированной формы САП границы интервалов в гене АРС установлены. Более легкое течение заболевания при этой форме САП объясняют сохраненной экспрессией альтернативно сплайсингового транскрипта гена АРС, не содержащего мутации, так как в его составе нет экзона 9 [21, 29]. На основании полученных корреляций можно оценить риск развития рака и планировать лечение пациентов с САП. Так, герминальная мутация, выявленная в одном из кодонов 1250—1464, предполагает более агрессивные методы лечения, особенно мутация в кодоне 1309, которая ассоциирована с ранним развитием рака толстой кишки [19].

Интересно отметить, что герминальные мутации у больных с САП и эмбриональным раком печени (гепатобластомой) в большинстве локализуются в 5’-конце кодона 1230 или кодоне 1061, а при сочетанном возникновении у пациента с САП опухоли мозга и рака печени мутация в гене АРС затрагивала тот же самый регион, как при гепатобластоме [8,11]. Кроме того, показано, что риск РЩЖ в основном обусловлен герминальной мутацией в 5’-конце экзона 15, которая считается «горячей точкой» гена АРС [8]. Однако тестирование этого гена у пациентов с САП и РЩЖ выявляло мутации в экзонах 4, 8 и 9 и было показано, что они могут встречаться на протяжении всего гена [30, 32].

Клиническая диагностика неоплазий. Риск наследования герминальной мутации потомками при этом синдроме составляет 50%. Герминальная мутация обнаруживается у 80% пациентов с полипозом, у 30% из них возникает de novo или в результате мозаицизма. Генетическое тестирование начинают с члена семьи — носителя синдрома. Других родственников в семье тестируют после идентификации мутации в гене АРС у носителя синдрома. Если мутация у пораженного полипами пациента не обнаружена в гене АРС и в гене MUTYH, родственники 1-й степени родства обследуются так же, как пациенты с САП. Если мутация обнаружена, всем родственникам, подозрительным на САП, проводится прямое тестирование ДНК, а мониторинг включает ежегодную колоноскопию с биопсией полипов, начиная с 10—12-летнего возраста, каждые 2 года вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию следует начинать с пубертатного возраста или ориентируясь на такие симптомы, как диарея, боли в животе, кровь в стуле, метаболические расстройства (снижение уровней белка, холестерина, гипокалиемия), дисбактериоз, вторичный иммунодефицит. Для пациентов в старшем возрасте при первом обследовании проводится колоноскопия, затем каждые 1—2 года — сигмоидоскопия. Эндоскопию желудка, тонкой кишки рекомендовано начинать с 25—30 лет в зависимости от найденных клинических проявлений и повторять каждые 2—3 года до 50-летнего возраста. По данным литературы, у пациентов после профилактической колонэктомии рак двенадцатиперстной кишки является лидирующей причиной смерти, наиболее ранний возраст при диагностике этого рака 17 лет [33]. Полипы в области дна желудка также склонны к малигнизации. Если в кишечнике пациента полипов больше, чем можно удалить, рекомендуется колонэктомия с илеоректальным анастомозом или илеопроктоколонэктомия с последующим илеоанальным анастомозом и наблюдением за состоянием прямой кишки [34].

В семьях, где имеется один или два члена семьи со слабовыраженной формой САП, обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (после 15 лет).

Учитывая высокий риск развития гепатобластомы у детей, анализ уровня α-фетопротеина и УЗИ-обследование брюшной полости необходимо начинать до 2 лет, повторять каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск остается до 15-летнего возраста. Обследование головного мозга начинают после 2 лет. Следует помнить, что вышеперечисленные опухоли могут возникать до появления полипов в кишечнике. Указания на гепатобластому у одного из членов семьи являются причиной начала обследования пациента с 0,6 года с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС. Пальпаторное обследование щитовидной железы ежегодно, начиная с возраста 15 лет, каждые 3 года проводить УЗИ щитовидной железы. При необходимости используют тонкоигольную биопсию. Следует помнить, что у некоторых пациентов и их родственников все вышеуказанные опухоли могут появляться совместно. Тщательное ежегодное обследование щитовидной железы рекомендуется также, когда у пациента или у кого-либо из членов его семьи диагностируют ВГПЭС, или герминальную мутацию в гене АРС обнаруживают в кодонах 463−1387.

Ранней диагностике и планированию лечения пациентов с САП может помочь выявление не только внекишечных доброкачественных и злокачественных проявлений и ассоциаций между ними при этом заболевании, но и генотип-фенотипических корреляций у носителей мутаций в гене АРС.

Синдром Пейтца—Егерса (ОMIM#175200) относится к синдромам множественных гамартоматозных полипозов. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, распространенность 1 случай на 50 000 и 1 на 200 000 новорожденных [35]. Гамартома — это узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифференцировки. Клиническая картина заболевания включает одну из главных характеристик синдрома — полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы от 1 до 100 (размером от 0,1 до 3 см в диаметре), как правило, доброкачественные, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 пациентов выявляются к 10—13 годам. Кроме того, они могут появляться в носу, бронхах, органах репродуктивной системы, почках, уретре, мочевом и желчном пузыре.

В кишечнике полипы при гистологическом исследовании состоят из нормальных клеточных элементов пищеварительного тракта, но с измененной архитектоникой, обусловленной элонгацией пластинки эпителиального компонента слизистой оболочки кишки в строму полипа и разветвлением гладкомышечных волокон, что создает картину инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [36, 37]. Второй характеристикой синдрома является меланиновая пигментация (от 1 до 5 мм в диаметре) коричневого или светло-коричневого цвета на границе кожи и слизистых оболочек (типично губ и щек), перианальной области, на ладонях и подошвах, слизистой кишки. Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться в месте травмы, воспаления и бледнеть или исчезать к пубертатному периоду или с возрастом (рис. 5).

Рис. 5. Пигментации слизистой оболочки губ и полости рта при синдроме Пейтца—Егерса.

Гамартомный полипоз в кишечном тракте может сопровождаться тяжелыми осложнениями: изъязвляться, кровоточить, вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) выявляются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни — у 50% [38]. К настоящему времени известно, что для пациентов с синдромом Пейтца—Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к 65 годам жизни составляет 93% [39]. Наиболее частым местом возникновения рака являются желудочно-кишечный тракт и молочная железа. Чаще рак возникает в тонкой кишке (96%), толстой кишке (27%), желудке (24%), прямой кишке (24%) [40]. Средний возраст диагностики рака желудка 30 лет, но может возникнуть в 10 и 20 лет [39]. Риск рака молочной железы (РМЖ) такой же, как у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 (кумулятивный риск 45%). Характерно билатеральное поражение, отмечен самый ранний возраст пациента при диагностике РМЖ — 19 лет [41]. У 75% женщин возникают фиброаденомы, кисты в молочных железах, лейомиомы матки (у 44%) с высоким риском малигнизации.

Кроме того, доброкачественные заболевания щитовидной железы, включая многоузловой зоб, выявляются у 50—70% носителей синдрома, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5 — 10% возникает фолликулярный РЩЖ [39].

Пациенты с синдромом Пейтца—Егерса с юного возраста имеют риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, уретры, яичек, который чаще билатеральный и мультифокальный, пищевода, легких, поджелудочной железы. Риск возникновения рака в среднем проявляется к 42 годам [42, 43].

В нашем исследовании у пациента в возрасте 38 лет была проведена субтотальная резекция ободочной кишки по поводу первично-множественного синхронного рака. На коже в области губ и слизистых оболочек щек и перианальной области у него была выявлена пигментация, характерная для этого синдрома. Указания на постоянную диарею у его сына 7 лет стали причиной обследования и выявления небольших полипов в тощей кишке и поликистоза в почке. Удаленные полипы при гистологическом исследовании были тубулярными аденомами (рис. 6). Из других проявлений синдрома у ребенка единичные пятна гиперпигментации на пальцах. В дальнейшем в целях профилактики осложнений у ребенка неоднократно проводилось эндоскопическое удаление полипов.

Рис. 6. Тубулярная аденома. Окраска гематоксилином и эозином. ×75.

Клиническая диагностика синдрома основывается на выявлении одного из следующих проявлений заболевания:

1) 2 и более подтвержденных гистологически гамартоматозных полипов;

2) любое число полипов, выявленных у пациента, который имеет близкого родственника — носителя синдрома;

3) гиперпигментация у пациента в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственника — носителя этого синдрома;

4) любое количество полипов в сочетании с наличием гиперпигментации в типичных местах у одного индивида [39].

Молекулярно-генетическая основа синдрома Пейтца—Егерса

Причина синдрома — герминальная мутация в гене STK11, кодирующем белок серин/треонинкиназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на хромосоме 19р13.3, включает 9 экзонов, кодирует протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [44, 45]. Основные типы мутаций — небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка [46]. Функция гена STK11 комплексная, но до конца не установлена. Однако известно, что он регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1-клеточного цикла, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе [47, 48]. Ген STK11 имеет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях [49, 50]. Протеин STK11 включается в ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) пути, который известен также, как комплекс рапамицин-ассоциированных протеинов, действуя как негативный регулятор mTOR-пути [51]. Важным является то, что mTOR-путь является финальным и общим путем, который также разрегулирован при других синдромах полипозов, вызванных герминальными мутациями в генах PTEN, BMPR1A и SMAD4.

Инактивация гена STK11 является причиной развития гамартом, однако роль гамартоматозных полипов при развитии рака до конца не установлена. Обсуждается возможность малигнизации с тенденцией к последовательности: гамартома—дисплазия—рак [52]. Это предположение поддерживается находками фокусов аденом в пределах полипов, а также рака, возникающего в пределах полипа [53]. Интересными являются данные по обнаружению соматических мутаций гена STK11 в меланоме, немелкоклеточном раке легкого у пациентов — не носителей синдрома [54].

Мутации в гене STK11 выявляются у 70—80% пациентов с синдромом Пейтца—Егерса. Различия в диагностике мутаций для пациентов могут быть обусловлены методами, использованными для их выявления. Кроме того, для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11 обсуждается гетерогенность и возможность существования второго гена, ответственного за синдром в локусе 19q13.4 [55]. Важным для мониторинга пациентов с синдромом Пейтца—Егерса является генотип-фенотипическая корреляция. Пациенты с миссенс-мутациями имели более позднее проявление симптомов заболевания, нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению синдрома по сравнению с другими мутациями в гене STK11 [56]. Мутации в экзоне 6 гена STK11 для пациента имеют высокий риск рака [57]. Обнаружены «горячие точки», преимущественно повреждающиеся у пациентов с герминальными мутациями в STK11, одна в кодоне 51−84 экзона 1 и также в экзоне 7. Однако до настоящего времени ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми, кто их не имел, выявлено не было [58].

Клиническая диагностика неоплазий при синдроме Пейтца—Егерса. Как и при синдроме САП, риск его наследования потомками высокий и составляет 50%. Динамическое наблюдение за пациентами — носителями синдрома преследует две главные цели: предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотечение/анемия, инвагинация и др.), и выявить рак на ранней стадии. Клиническая диагностика рака комплексная, сфокусированная на выявление полипов и неоплазий желудочно-кишечного тракта, женских репродуктивных органов, тестикулярной неоплазии. Дисплазия полипов диагностируется в раннем возрасте у 18% пациентов. Рекомендуется проводить колоноскопию, начиная с возраста 8 лет, и если полипы выявляются, эндоскопию следует проводить каждые 2—3 года совместно с наблюдением за клиническими симптомами. Если полипы не обнаружены, эндоскопическая диагностика начинается с 18 лет с 2—5-летними интервалами [58]. Эндоскопическое исследование желудка и пищевода, начиная с 10-летнего возраста, каждые 2 года. Основная тактика в эндоскопическом исследовании пищеварительного тракта — удалять все полипы более 1,5 см в диаметре [59].

Для скрининга рака молочной железы используется ежегодный врачебный осмотр, самообследование. УЗИ и маммография каждые 2—3 года, начиная с возраста 20—25 лет, после 40 лет ежегодно. Гинекологический осмотр, включая трансвагинальное УЗИ, анализ СА125, с 20-летнего возраста ежегодно. Нужно учитывать, что у мужчин может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к увеличению молочной железы (гинекомастия) и нарушению телосложения. Поэтому регулярный осмотр яичек и УЗИ тестикул у детей и, если ничего не обнаруживается, УЗИ органов брюшной полости и тестикул начиная с 20 лет ежегодно [59].

Заключение

Множественный полипоз — это гетерогенная группа заболеваний, которые могут быть компонентом многих других наследственных синдромов, характеризующихся сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям, таким как Каудена, ювенильный полипоз и другие, что требует дифференциальной диагностики. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома у пациентов с высоким риском неоплазии и динамическое наблюдение за ними могут помочь распознать раннее начало развития злокачественной опухоли, провести щадящее лечение на ранних стадиях и/или повлиять на течение заболевания. Для своевременного распознавания носителей синдромов и лучшего прогноза у таких пациентов необходимо совместное участие педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Н.Ф.Б., Е.И.Т., И.Н.С., Р.И.Т., М.Г.Ф.

Сбор и обработка материала: Т.П.К., Н.Ф.Б., В.М.К., Т.Т.К., И.Н.С., Р.И.Т., Е.И.Т., М.Г.Ф., А.И.П.

Написание текста: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т.

Редактирование: В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т., Н.Ф.Б., И.Н.С., М.Г.Ф., Р.И.Т., А.И.П.

Конфликт интересов отсутствует.

анастомозом или илеопроктоколонэктомия с последующим илеоанальным анастомозом и наблюдением за состоянием прямой кишки [34].

В семьях, где имеется один или два члена семьи со слабовыраженной формой САП, обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (после 15 лет).

Учитывая высокий риск развития гепатобластомы у детей, анализ уровня α-фетопротеина и УЗИ-обследование брюшной полости необходимо начинать до 2 лет, повторять каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск остается до 15-летнего возраста. Обследование головного мозга начинают после 2 лет. Следует помнить, что вышеперечисленные опухоли могут возникать до появления полипов в кишечнике. Указания на гепатобластому у одного из членов семьи являются причиной начала обследования пациента с 0,6 года с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС. Пальпаторное обследование щитовидной железы ежегодно, начиная с возраста 15 лет, каждые 3 года проводить УЗИ щитовидной железы. При необходимости используют тонкоигольную биопсию. Следует помнить, что у некоторых пациентов и их родственников все вышеуказанные опухоли могут появляться совместно. Тщательное ежегодное обследование щитовидной железы рекомендуется также, когда у пациента или у кого-либо из членов его семьи диагностируют ВГПЭС, или герминальную мутацию в гене АРС обнаруживают в кодонах 463−1387.

Ранней диагностике и планированию лечения пациентов с САП может помочь выявление не только внекишечных доброкачественных и злокачественных проявлений и ассоциаций между ними при этом заболевании, но и генотип-фенотипических корреляций у носителей мутаций в гене АРС.

Синдром Пейтца—Егерса (ОMIM#175200) относится к синдромам множественных гамартоматозных полипозов. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, распространенность 1 случай на 50 000 и 1 на 200 000 новорожденных [35]. Гамартома — это узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифференцировки. Клиническая картина заболевания включает одну из главных характеристик синдрома — полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы от 1 до 100 (размером от 0,1 до 3 см в диаметре), как правило, доброкачественные, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 пациентов выявляются к 10—13 годам. Кроме того, они могут появляться в носу, бронхах, органах репродуктивной системы, почках, уретре, мочевом и желчном пузыре.

В кишечнике полипы при гистологическом исследовании состоят из нормальных клеточных элементов пищеварительного тракта, но с измененной архитектоникой, обусловленной элонгацией пластинки эпителиального компонента слизистой оболочки кишки в строму полипа и разветвлением гладкомышечных волокон, что создает картину инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [36, 37]. Второй характеристикой синдрома является меланиновая пигментация (от 1 до 5 мм в диаметре) коричневого или светло-коричневого цвета на границе кожи и слизистых оболочек (типично губ и щек), перианальной области, на ладонях и подошвах, слизистой кишки. Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться в месте травмы, воспаления и бледнеть или исчезать к пубертатному периоду или с возрастом (рис. 5).

Рис. 5. Пигментации слизистой оболочки губ и полости рта при синдроме Пейтца—Егерса.

Гамартомный полипоз в кишечном тракте может сопровождаться тяжелыми осложнениями: изъязвляться, кровоточить, вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) выявляются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни — у 50% [38]. К настоящему времени известно, что для пациентов с синдромом Пейтца—Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к 65 годам жизни составляет 93% [39]. Наиболее частым местом возникновения рака являются желудочно-кишечный тракт и молочная железа. Чаще рак возникает в тонкой кишке (96%), толстой кишке (27%), желудке (24%), прямой кишке (24%) [40]. Средний возраст диагностики рака желудка 30 лет, но может возникнуть в 10 и 20 лет [39]. Риск рака молочной железы (РМЖ) такой же, как у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 (кумулятивный риск 45%). Характерно билатеральное поражение, отмечен самый ранний возраст пациента при диагностике РМЖ — 19 лет [41]. У 75% женщин возникают фиброаденомы, кисты в молочных железах, лейомиомы матки (у 44%) с высоким риском малигнизации.

Кроме того, доброкачественные заболевания щитовидной железы, включая многоузловой зоб, выявляются у 50—70% носителей синдрома, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5 — 10% возникает фолликулярный РЩЖ [39].

Пациенты с синдромом Пейтца—Егерса с юного возраста имеют риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, уретры, яичек, который чаще билатеральный и мультифокальный, пищевода, легких, поджелудочной железы. Риск возникновения рака в среднем проявляется к 42 годам [42, 43].

В нашем исследовании у пациента в возрасте 38 лет была проведена субтотальная резекция ободочной кишки по поводу первично-множественного синхронного рака. На коже в области губ и слизистых оболочек щек и перианальной области у него была выявлена пигментация, характерная для этого синдрома. Указания на постоянную диарею у его сына 7 лет стали причиной обследования и выявления небольших полипов в тощей кишке и поликистоза в почке. Удаленные полипы при гистологическом исследовании были тубулярными аденомами (рис. 6). Из других проявлений синдрома у ребенка единичные пятна гиперпигментации на пальцах. В дальнейшем в целях профилактики осложнений у ребенка неоднократно проводилось эндоскопическое удаление полипов.

Рис. 6. Тубулярная аденома. Окраска гематоксилином и эозином. ×75.

Клиническая диагностика синдрома основывается на выявлении одного из следующих проявлений заболевания:

1) 2 и более подтвержденных гистологически гамартоматозных полипов;

2) любое число полипов, выявленных у пациента, который имеет близкого родственника — носителя синдрома;

3) гиперпигментация у пациента в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственника — носителя этого синдрома;

4) любое количество полипов в сочетании с наличием гиперпигментации в типичных местах у одного индивида [39].

Молекулярно-генетическая основа синдрома Пейтца—Егерса

Причина синдрома — герминальная мутация в гене STK11, кодирующем белок серин/треонинкиназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на хромосоме 19р13.3, включает 9 экзонов, кодирует протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [44, 45]. Основные типы мутаций — небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка [46]. Функция гена STK11 комплексная, но до конца не установлена. Однако известно, что он регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1-клеточного цикла, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе [47, 48]. Ген STK11 имеет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях [49, 50]. Протеин STK11 включается в ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) пути, который известен также, как комплекс рапамицин-ассоциированных протеинов, действуя как негативный регулятор mTOR-пути [51]. Важным является то, что mTOR-путь является финальным и общим путем, который также разрегулирован при других синдромах полипозов, вызванных герминальными мутациями в генах PTEN, BMPR1A и SMAD4.

Инактивация гена STK11 является причиной развития гамартом, однако роль гамартоматозных полипов при развитии рака до конца не установлена. Обсуждается возможность малигнизации с тенденцией к последовательности: гамартома—дисплазия—рак [52]. Это предположение поддерживается находками фокусов аденом в пределах полипов, а также рака, возникающего в пределах полипа [53]. Интересными являются данные по обнаружению соматических мутаций гена STK11 в меланоме, немелкоклеточном раке легкого у пациентов — не носителей синдрома [54].

Мутации в гене STK11 выявляются у 70—80% пациентов с синдромом Пейтца—Егерса. Различия в диагностике мутаций для пациентов могут быть обусловлены методами, использованными для их выявления. Кроме того, для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11 обсуждается гетерогенность и возможность существования второго гена, ответственного за синдром в локусе 19q13.4 [55]. Важным для мониторинга пациентов с синдромом Пейтца—Егерса является генотип-фенотипическая корреляция. Пациенты с миссенс-мутациями имели более позднее проявление симптомов заболевания, нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению синдрома по сравнению с другими мутациями в гене STK11 [56]. Мутации в экзоне 6 гена STK11 для пациента имеют высокий риск рака [57]. Обнаружены «горячие точки», преимущественно повреждающиеся у пациентов с герминальными мутациями в STK11, одна в кодоне 51−84 экзона 1 и также в экзоне 7. Однако до настоящего времени ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми, кто их не имел, выявлено не было [58].

Клиническая диагностика неоплазий при синдроме Пейтца—Егерса. Как и при синдроме САП, риск его наследования потомками высокий и составляет 50%. Динамическое наблюдение за пациентами — носителями синдрома преследует две главные цели: предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотечение/анемия, инвагинация и др.), и выявить рак на ранней стадии. Клиническая диагностика рака комплексная, сфокусированная на выявление полипов и неоплазий желудочно-кишечного тракта, женских репродуктивных органов, тестикулярной неоплазии. Дисплазия полипов диагностируется в раннем возрасте у 18% пациентов. Рекомендуется проводить колоноскопию, начиная с возраста 8 лет, и если полипы выявляются, эндоскопию следует проводить каждые 2—3 года совместно с наблюдением за клиническими симптомами. Если полипы не обнаружены, эндоскопическая диагностика начинается с 18 лет с 2—5-летними интервалами [58]. Эндоскопическое исследование желудка и пищевода, начиная с 10-летнего возраста, каждые 2 года. Основная тактика в эндоскопическом исследовании пищеварительного тракта — удалять все полипы более 1,5 см в диаметре [59].

Для скрининга рака молочной железы используется ежегодный врачебный осмотр, самообследование. УЗИ и маммография каждые 2—3 года, начиная с возраста 20—25 лет, после 40 лет ежегодно. Гинекологический осмотр, включая трансвагинальное УЗИ, анализ СА125, с 20-летнего возраста ежегодно. Нужно учитывать, что у мужчин может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к увеличению молочной железы (гинекомастия) и нарушению телосложения. Поэтому регулярный осмотр яичек и УЗИ тестикул у детей и, если ничего не обнаруживается, УЗИ органов брюшной полости и тестикул начиная с 20 лет ежегодно [59].

Заключение

Множественный полипоз — это гетерогенная группа заболеваний, которые могут быть компонентом многих других наследственных синдромов, характеризующихся сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям, таким как Каудена, ювенильный полипоз и другие, что требует дифференциальной диагностики. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома у пациентов с высоким риском неоплазии и динамическое наблюдение за ними могут помочь распознать раннее начало развития злокачественной опухоли, провести щадящее лечение на ранних стадиях и/или повлиять на течение заболевания. Для своевременного распознавания носителей синдромов и лучшего прогноза у таких пациентов необходимо совместное участие педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Н.Ф.Б., Е.И.Т., И.Н.С., Р.И.Т., М.Г.Ф.

Сбор и обработка материала: Т.П.К., Н.Ф.Б., В.М.К., Т.Т.К., И.Н.С., Р.И.Т., Е.И.Т., М.Г.Ф., А.И.П.

Написание текста: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т.

Редактирование: В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т., Н.Ф.Б., И.Н.С., М.Г.Ф., Р.И.Т., А.И.П.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail