Гистологическая характеристика клинически агрессивных вариантов ПРЩЖ

ПРЩЖ из высоких клеток (tall cell variant)

ПРЩЖ из высоких клеток диагностируют в 3—19% случаев ПРЩЖ [2]. Клетки этого гистологического варианта демонстрируют обильную эозинофильную цитоплазму и четкие очертания, а их длина в 2—3 раза превышает ширину (cм. рисунок, а). Для ПРЩЖ из высоких клеток характерна особенно яркая выраженность типичных ядерных изменений, таких как борозды и псевдовключения; иногда наличие множественных включений в одном ядре создает так называемую картину «мыльных пузырей» (см. рисунок,

б). Параллельное расположение клеток, выстилающих сосочковые и удлиненные фолликулярные структуры, создает так называемую картину трамвайных путей («tram-track» sign, см. рисунок, а), что при малом увеличении может напоминать трабекулярную архитектуру [3].

ПРЩЖ из высоких клеток встречается у женщин чаще, чем у мужчин, однако соотношение женщин к мужчинам несколько ниже, чем в случае классического ПРЩЖ (2,9 против 4,1 соответственно [4]). Средний возраст пациентов с ПРЩЖ из высоких клеток несколько больше, чем таковых с классическим ПРЩЖ (50,1 против 45,7). В работе Х. Wang и соавт. [4] проведен анализ исследований, посвященных клиническим особенностям ПРЩЖ из высоких клеток, и показано, что средние показатели частот мультифокального поражения, экстратиреоидного распространения, поражения регионарных лимфатических узлов и наличия отдаленных метастазов составляли 45,7, 63,9, 59,3 и 8,6% для ПРЩЖ из высоких клеток и 32,7, 33,5, 33,7 и 3,0% для классического ПРЩЖ соответственно. По данным R. Ghossein и V. Livolsi [5], ПРЩЖ из высоких клеток имеет менее благоприятный прогноз, чем классический ПРЩЖ, вне зависимости от наличия экстратиреоидного распространения. Следует особо отметить, что этот вариант ПРЩЖ составляет значительную часть (до 20%) опухолей щитовидной железы, резистентных к радиойодтерапии [5]. В таблице

приведены основные клинико-патологические характеристики ПРЩЖ из высоких, столбчатых и клеток типа «сапожных гвоздей», а также диффузно-склерозирующего варианта на основании данных литературы.

Поскольку фокальный компонент из высоких клеток встречается чаще, чем одноименный вариант, одним из острых вопросов является процент высоких клеток, при достижении которого опухоль следует относить к гистологическому варианту ПРЩЖ из высоких клеток. Разными авторами было предложено, что для выделения варианта ПРЩЖ из высоких клеток в отдельный вариант папиллярного рака высококлеточный компонент должен составлять от 10 до 75% опухоли. Согласно классификации ВОЗ 2017 г. [1], данное пороговое значение составляет 30%; эту же цифру приводят и W. Hawk и J. Hazard [6], впервые описавшие данный гистологический вариант в 1976 г.

Пороговое значение в 30% обосновано в исследовании I. Ganly и соавт. [7], в котором 453 пациента были разделены на три группы по степени выраженности высококлеточного компонента (менее 30, 30—49, 50% опухоли и более). Показано, что оптимальным является порог в 30%, поскольку группы пациентов, у которых процент высоких клеток в опухолях составлял 30—49 и 50 и более, не различались по показателям 10-летней болезньспецифической выживаемости и 10-летней выживаемости без возникновения отдаленных метастазов. Кроме того, в опухолях 4 из 6 пациентов из группы с более 30% высоких клеток, умерших от рецидива заболевания, отмечали гистологические признаки снижения дифференцировки вплоть до анапластической трансформации.

В 2015 г. S. Dettmer и соавт. [8] провели сравнительный анализ значимости порогов в 10 и 50% высоких клеток. Результаты исследования 125 случаев ПРЩЖ продемонстрировали, что порог в 10% высоких клеток лучше подходит для выделения наиболее агрессивных опухолей, нежели 50%, поскольку позволяет более строго выделять пациентов с метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов и имеющих более низкую общую выживаемость.

Важность порога в 10% высоких клеток отмечается также в исследовании W. Oh и соавт. [9], которое продемонстрировало, что опухоли, в которых процент высоких клеток составляет 10—30, более агрессивны, чем карциномы с классическим (обычным) типом ПРЩЖ. В этой работе проведено сравнение пациентов с высококлеточным вариантом ПРЩЖ (процент высоких клеток более 30) и пациентов с классическим вариантом ПРЩЖ, содержащим фокальный высококлеточный компонент (10—30%). Исследователям не удалось показать статистически значимые различия между этими группами по (p) T-стадии, наличию экстратиреоидного распространения, отдаленных метастазов и метастазов в дренирующих лимфатических узлах, а также проценту BRAF V600E-позитивных опухолей. Группы классического ПРЩЖ с высококлеточным компонентом (10—30%) и без него существенно различались по этим параметрам между собой.

Таким образом, диагностические критерии выделения варианта ПРЩЖ из высоких клеток по-прежнему остаются предметом обсуждения и, возможно, будут пересмотрены. Большинство авторов сходятся во мнении, что вне зависимости от итогового диагноза (ПРЩЖ из высоких клеток или классический ПРЩЖ) оценка процента фокального высококлеточного компонента опухоли является крайне желательной.

ПРЩЖ из столбчатых клеток

Подобно варианту ПРЩЖ из высоких клеток, цитологической особенностью ПРЩЖ из столбчатых клеток является удлиненная форма клеток, однако эозинофилия цитоплазмы для них нехарактерна. В опухолях данного варианта обычно встречаются крупные суб- и супрануклеарные вакуоли, которые придают гистологическое сходство с эндометриоидной аденокарциномой или аденокарциномой кишечника [1]. Кроме того, столбчатые клетки формируют псевдостратификацию эпителия. Следует особо отметить, что ядра опухолевых клеток не демонстрируют характерные для ПРЩЖ изменения (наличие борозд и псевдовключений). Кроме того, в классификации ВОЗ не приведены данные относительно процента столбчатых клеток, при достижении которого опухоль следует относить к отдельному гистологическому варианту. Типичная гистологическая картина данного варианта приведена на рисунке, в. Опухоли столбчатой цитоморфологии часто экспрессируют транскрипционный фактор CDX2, один из важных регуляторов развития кишечника на ранних стадиях эмбрионального формирования, что отчасти может объяснить столь необычную морфологию клеток этого варианта ПРЩЖ [10—12].

ПРЩЖ из столбчатых клеток встречается чаще у пациентов старшего возраста (средний возраст составляет 53 года, согласно исследованию M. Enriques и соавт. [10], гендерное распределение требует дополнительного исследования, поскольку данные о нем противоречивы (в упомянутой работе соотношение было 10:1, тогда как в работе J.H. Chen и соавт. [13] — 4:5. В исследование J.H. Chen и соавт. [13] включены 9 пациентов, у 5 из которых наблюдалось агрессивное течение заболевания (экстратиреоидное распространение, ларинготрахеальная инвазия, наличие отдаленных метастазов). Спустя 17—45 мес после постановки диагноза 3 из 5 пациентов умерли от опухолевой прогрессии.

ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» (hobnail variant)

ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» выделен в отдельный вариант ПРЩЖ сравнительно недавно и встречается в 1—2% [14]. Его чаще диагностируют у людей старшего возраста (средний возраст 54,1 года), соотношение женщин и мужчин ниже, чем у классического ПРЩЖ (3,0 против 4,1) [15]. ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» обычно представлен папиллярными и микропапиллярными структурами, выстланными клетками с объемной эозинофильной цитоплазмой и ярко выраженным апикальным смещением ядер. В таких клетках отсутствуют межклеточные контакты, располагаются они на поверхности папиллярных структур, подобно «шляпке на ножке» (см. рисунок, г). Согласно текущей классификации ВОЗ, в отдельный вариант ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» выделяют опухоли, содержащие более 30% клеток соответствующей цитоморфологии [1]. Для ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» характерны некрозы, большое количество митозов (включая атипичные формы), инвазия за пределы щитовидной железы и в кровеносные сосуды. Из 12 пациентов с этим вариантом ПРЩЖ, обследованных в работе С. Lubitz и соавт. [15], у 7 (58,3%) наблюдалось экстратиреоидное распространение опухоли, а у 9 (75%) — метастатическое поражение шейных лимфатических узлов жировой клетчатки центральной зоны. Кроме того, у 2 пациентов наблюдались небольшие очаги с гистологией недифференцированного (анапластический) рака щитовидной железы.

Сосуществование различных цитоморфологических компонентов ПРЩЖ в пределах одного опухолевого очага

В нескольких работах показано, что участки с цитоморфологическими особенностями вышеописанных агрессивных вариантов ПРЩЖ могут сосуществовать в одном и том же опухолевом очаге (см. рисунок, г и д). Так, в работе С. Lubitz и соавт. [15], посвященной анализу случаев ПРЩЖ из клеток по типу «сапожных гвоздей», из 10 охарактеризованных случаев в 4 (40%) наблюдались очаги из высоких клеток, занимавшие от 20 до 50% опухоли. В работе L. Teng и соавт. [14], описывающей 18 случаев ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей», фокальные компоненты из высоких и/или столбчатых клеток присутствовали в 5 (28%) случаях. В 3 из них столбчатоклеточный компонент занимал 20—30% опухоли, а в оставшихся 2 случаях 10% площади занимал высококлеточный, а 10 и 40% — столбчатоклеточный компонент. Во всех случаях компонент из клеток типа «сапожных гвоздей» наблюдался на более 30% площади опухоли.

Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ (diffuse sclerosing variant)

Несколько особняком стоит диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ, встречающийся в 0,7—6,6%. Данный вариант традиционно считается болезнью молодых (20—30 лет) женщин, в то же время недавно опубликованный метаанализ приводит несколько более высокий показатель среднего возраста, составляющий 41,7 года [16]. В отличие от вышеописанных вариантов ПРЩЖ, выделяемых цитоморфологически, диффузно-склерозирующий вариант определяется в значительной степени гистоморфологически по диффузному вовлечению в опухолевый процесс одной или обеих долей щитовидной железы и отсутствию доминантного опухолевого очага. Такие опухоли демонстрируют обильный фиброз/склероз, выраженную плоскоклеточную метаплазию, множественные псаммомные тельца и обильную лимфоидную инфильтрацию (см. рисунок, е). Для диффузно-склерозирующего варианта ПРЩЖ характерны выраженная лимфоваскулярная инвазия, метастазирование в шейные лимфатические узлы и частое отдаленное метастазирование (преимущественно в легкие). Так, из 35 пациентов с диффузно-склерозирующим вариантом ПРЩЖ, обследовавшихся в работе М. Fukushima и соавт. [17], на момент первичного хирургического лечения у 30 (86%) наблюдались метастазы в регионарных лимфатических узлах, а у 4 (11%) — отдаленные метастазы. На протяжении наблюдения, составляющего 69,5±41,5 мес, у 9 (30%) из 30 пациентов наблюдали рецидив (у 8 из 9 в регионарных лимфатических узлах, у 3 из 9 в легких). Пяти- и 10-летний уровень безрецидивной выживаемости у пациентов с диффузно-склерозирующим вариантом ПРЩЖ значительно ниже такового у пациентов с классическим ПРЩЖ (73,8 и 60,9% против 91,9 и 79,4% соответственно).