Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Морозова М.М.

Отделение хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Коростелев С.А.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия

Канивец И.В.

Медико-генетический центр «Геномед», Москва, Россия

Чардаров Н.К.

Отделение хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Шатверян Г.А.

Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН

Пальцева Е.М.

Лаборатория электронной микроскопии и иммуногистохимии Централизованного патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России

Фёдоров Д.Н.

РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и миелолипома надпочечника, ассоциированные с болезнью Гиппеля—Линдау 2-го типа

Журнал: Архив патологии. 2016;78(1): 36-41

Просмотров : 46

Загрузок : 1

Как цитировать

Должанский О. В., Морозова М. М., Коростелев С. А., Канивец И. В., Чардаров Н. К., Шатверян Г. А., Пальцева Е. М., Фёдоров Д. Н. Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и миелолипома надпочечника, ассоциированные с болезнью Гиппеля—Линдау 2-го типа. Архив патологии. 2016;78(1):36-41. https://doi.org/10.17116/patol201678136-40

Авторы:

Должанский О.В.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Все авторы (8)

Болезнь Гиппеля—Линдау (Von Hippel—Lindau syndrome — VHL) — это наследственное заболевание, связанное с делециями и мутациями в гене Va184Leu (VHL tumour suppressor gene) [1]. Частота данного заболевания составляет 1 случай на 36 000—39 000 человек [2]. VHL имеет вариабельный фенотип, который наиболее часто проявляется в виде гемангиобластомы сетчатки, почечно-клеточной карциномы, эндокринных заболеваний надпочечников и поджелудочной железы [3].

По классификации ВОЗ выделяют VHL 1-го и 2-го типов [2]:

1. VHL 1-го типа: ретинальная ангиома, гемангиобластома, почечно-клеточная карцинома. Данный тип встречается в 83% всех случаев болезни Гиппеля—Линдау [4].

2. VHL 2-го типа:

2А — ангиома сетчатки, гемангиобластома и феохромоцитома;

2В — ангиома сетчатки, почечно-клеточная карцинома и феохромоцитома;

2С — только феохромоцитома.

VHL в сочетании с феохромоцитомой встречается только в 17% случаев [4].

Опухоли поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау довольно редки и представлены нейроэндокринными поражениями, а также кистозными образованиями (простая киста, серозная цистаденома) [3].

Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с эндокринными заболеваниями поджелудочной железы наблюдается в 5—10% случаев [2, 5, 6]. Как правило, это нейроэндокринные опухоли (NET), дисплазия островков Лангерганса и дуктулоинсулярные комплексы [7].

Эндокринные опухоли поджелудочной железы чаще всего светлоклеточные (60% наблюдений), с формированием солидных и железистых структур. При этом в строме опухоли определяются тонкостенные кровеносные сосуды с периваскулярными кровоизлияниями и пучками коллагеновых волокон [8, 9]. Данная гистологическая картина очень напоминает метастаз почечно-клеточной карциномы. Однако в отличие от почечно-клеточного рака также можно увидеть трабекулярные и гирляндоподобные структуры, характерные для эндокринных опухолей.

Иногда в нейроэндокринных образованиях поджелудочной железы, ассоциированных с VHL, определяются многовакуольные клетки с большим количеством липидов. В таких случаях данные образования имитируют перстневидно-клеточный рак особенно при пункционной биопсии поджелудочной железы [1, 10].

Иммуногистохимическое исследование в клетках NET выявляет положительную экспрессию хромогранина, А и синаптофизина [8]. 22% NET при болезни Гиппеля—Линдау негативны к хромогранину А, 17% — очагово-позитивны [6].

Известно, что 35% NET имеют очаговую реакцию к панкреатическим полипептидам, соматостатину, инсулину или глюкагону [9]. В отличие от синдрома множественных неоплазий 1-го типа важной особенностью является положительная реакция к ингибину [1]. Сильная коэкспрессия HIF-1-α, cyclinD1, CA9 и VEGF с отрицательной реакцией к инсулину и глюкагону позволяет отличить нормальные и опухолевые островки Лангерганса в случаях VHL [11].

При молекулярно-генетическом исследовании (флюоресцентная in situ гибридизация) определяется аллельная делеция 2-й копии VHL-гена [9].

Большинство нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау доброкачественны и имеют первую степень дифференцировки (2 митоза и менее на 10 HPF, индекс Ki-67 ≤2%). Вместе с тем для данной патологии существует 3 дополнительных критерия оценки потенциала злокачественности по Blansfield [3]:

1) размер опухоли 3 см и более в диаметре;

2) мутация в экзоне 3;

3) увеличение опухоли в размере в 2 раза и более за 500 дней.

Если данные критерии отсутствуют, больной с NET поджелудочной железы при VHL наблюдается каждые 2—3 года, при этом оперативное лечение не проводится. Если есть хотя бы один из указанных критериев, больной наблюдается каждые 6 мес — 1 год. При наличии 2 или 3 критериев необходима операция, так как есть риск малигнизации опухоли [3]. Некоторые авторы предлагают при размере образования 2 см в диаметре выполнять энуклеацию опухоли, при размере 3 см — резекцию поджелудочной железы, более 3 см в диаметре — панкреатодуоденальную резекцию [6].

В литературе встретился только один случай ассоциации болезни Гиппеля—Линдау с миелолипомой [12]. Известно, что эта доброкачественная опухоль неизвестной этиологии составляет 2,5% всех первичных опухолей надпочечника и, возможно, развивается в результате эндокринного дисбаланса [2, 13, 14]. В литературе описано 6 случаев сочетания миелолипомы с аденомой коры надпочечников [13, 14]. При этом опухоль состоит из двух клеточных элементов: светлых и эозинофильных клеток аденомы надпочечника, формирующих альвеолярные структуры. Среди этих клеток определяются участки хорошо отграниченной жировой ткани, смешанной с рассеянными островками элементов костного мозга эритробластами, клетками миелоидного и лимфоидного ряда [14]. Случаи сочетания миелолипомы и феохромоцитомы надпочечника в отечественной и зарубежной литературе нами не встретились.

Приводим собственное наблюдение нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы и миелолипомы надпочечника, ассоциированной с VHL 2-го типа.

Больная 44 лет поступила в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» 14.05.15 с жалобами на сердцебиение, слабость, потливость, головокружение, затруднение дыхания.

В анамнезе дважды оперирована по поводу феохромоцитомы: в 1987 г. выполнена субтотальная адреналэктомия справа, в 1995 г. — субтотальная адреналэктомия слева. Гистологически оба раза была диагностирована доброкачественная феохромоцитома. Племянник больной оперирован по поводу двусторонней феохромоцитомы в возрасте 11 и 17 лет. Сын оперирован в марте 2015 г. также по поводу феохромоцитомы.

При компьютерном томографическом исследовании в январе 2014 г. у пациентки выявлены образования в проекции левого надпочечника и тела поджелудочной железы.

В июле 2014 г. в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» больной выполнена энуклеация опухоли головки поджелудочной железы с удалением образования забрюшинного пространства слева. Согласно протоколу операции, опухоль забрюшинного пространства 3 см в диаметре располагалась медиальнее левой почки, между нижним краем тела поджелудочной железы, левой почечной артерией и левой почечной веной. При интраоперационном УЗИ опухоль головки поджелудочной железы имела размер 1,5×1×1 см.

В марте 2015 г. выявлено новое образование в задних отделах головки поджелудочной железы. При УЗИ по заднемедиальному краю культи головки поджелудочной железы определялось гипоэхогенное слабо васкуляризированное образование размером 3,7×2 см с неровными контурами. ПЭТ-КТ в области резекции головки поджелудочной железы показала метаболически активное образование размером 2,6×2,2 см.

25.05.15 больной выполнена панкреатодуоденальная резекция. Во время операции при интраоперационном УЗИ в задненижних отделах головки поджелудочной железы обнаружено гипоэхогенное образование до 2 см в максимальном измерении.

При макроскопическом исследовании материала после первой операции образование поджелудочной железы было неправильной формы, бурого цвета, плотное, размером 2,5×1,5×1,3 см. Опухоль забрюшинного пространства (5×3×2 см) на разрезе имела вид ткани надпочечника с визуализацией коркового слоя в виде узкой полоски. В центральных отделах образование надпочечника было представлено тканью серо-розового цвета с очаговым кровоизлиянием. В материале после второй операции в головке поджелудочной железы выявлено четко отграниченное образование серовато-бурого цвета размером 1,8×1×1 см плотной консистенции.

При гистологическом исследовании опухоли поджелудочной железы в обоих случаях обнаружено инкапсулированное образование, состоящее из мономорфных клеток с хорошо развитой светлой цитоплазмой, образующих тубулярные, гирляндоподобные и трабекулярные структуры без митотической активности и признаков лимфоваскулярной инвазии (рис. 1, а). В некоторых участках клетки опухоли напоминали перстневидные или имели многовакуольную цитоплазму. В строме образования определялись пучки коллагеновых волокон с большим количеством кровеносных сосудов с тонкими стенками неправильной формы. В клетках опухоли отмечалась PAS-негативная реакция, при окраске по Гримелиусу очагово выявлялись аргирофильные гранулы.

Рис. 1. Болезнь Гиппеля—Линдау. а — высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы состоит из светлых клеток, формирующих тубулярные и трабекулярные структуры; б — доброкачественная феохромоцитома левого надпочечника, светлые клетки мозгового слоя с умеренным ядерным полиморфизмом формируют железистые и альвеолярные структуры; в, г — на фоне феохромоцитомы участки миелолипомы надпочечника, жировая ткань с островками клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда; д — гемангиобластоподобные структуры среди клеток опухоли; е — клетки опухоли поджелудочной железы экспрессируют хромогранин А; а—д — окраска гематоксилином и эозином; е — иммуногистохимическое исследование; а, б, д, е — ×200; в — ×100; г — ×400.

При гистологическом исследовании образования забрюшинного пространства выявлена ткань надпочечника с гиперплазией и узловой перестройкой коркового слоя. В мозговом слое обнаружено образование, состоящее из двух компонентов. Первый компонент представлен светлыми клетками, формирующими трабекулярные и альвеолярные структуры (см. рис. 1, б). Определялись участки с умеренным ядерным полиморфизмом. Второй компонент в виде вкраплений представлен жировой тканью, смешанной с рассеянными островками мегакариоцитов, клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда (см. рис. 1, в, г). Фигуры митоза, некротические изменения и признаки капсулярной и васкулярной инвазии в образовании надпочечника не определялись.

На границе коркового и мозгового слоя надпочечника обнаружены гемангиобластоподобные структуры с большим количеством мелких кровеносных сосудов капиллярного типа и стромальными вакуолизированными клетками со светлой цитоплазмой (см. рис. 1, д).

Выполнено иммуногистохимическое исследование на срезах с парафиновых блоков в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») cо следующими антителами: СК18 («Dako», клон DC10, RTU), CK19 («Dako», клон RCK108, разведение 1:100), хромогранин, А («Dako», клон DAK-A3, разведение 1:150), синаптофизин («Dako», клон SY38, разведение 1:100), CD56 («Leica», клон 564, RTU), RCC («Dako», клон SPM314, разведение 1:100), CD10 («Dako», клон SS2/36, разведение 1:100), Ki-67 («Dako», клон MIB-1, разведение 1:100). При иммуногистохимическом окрашивании клетки опухоли поджелудочной железы экспрессировали хромогранин А, синаптофизин, СD56, цитокератины 18-го и 19-го типов. Экспрессия СК19 указывала на высокую вероятность развития рецидива заболевания [5]. Наблюдалась отрицательная реакция с RCC и CD10. Индекс пролиферации Ki-67 составил менее 1%.

В светлоклеточном компоненте опухоли надпочечника отмечалась положительная реакция со следующими маркерами: хромогранином, А (см. рис. 1, е), синаптофизином, СD56, Ki-67 (менее 1%) и отрицательная реакция с RCC, CD10, СК18 и CK19.

Для хромосомного микроматричного анализа ткани опухоли поджелудочной железы из парафиновых блоков использована микроматрица Oncoscan («Affymetrix», США). Все этапы лабораторного исследования проведены в соответствии с протоколом производителя («Affymetrix», США). Анализ данных проводился с помощью программы ChAS, версия 3.0.

В результате исследования получен сигнал, соответствующий двум копиям гена VHL. Вне гена в исследуемом образце обнаружены множественные делеции и амплификации (рис. 2). Подобные профили были ранее описаны у пациентов с нейроэндокринными опухолями [15]. При этом делеций и амплификаций гена VHL обнаружено не было (рис. 3).

Рис. 2. Делеции и амплификации в образце опухоли поджелудочной железы.

Рис. 3. Ген VHL. Анализ покрытия гена маркерами указывает на отсутствие делеций и амплификаций (стрелкой указана локализация гена на 3-й хромосоме).

Белки, кодируемые геном VHL играют роль в кислородчувствительном пути, в стабильности и ориентации микротрубочек, супрессии опухоли, образовании ресничек, регуляции старения, цитокиновом сигнальном пути и сборке нормального внеклеточного фибронектинового матрикса [15].

С учетом клинических данных, результатов молекулярно-генетического исследования и иммунофенотипа было сделано заключение о болезни Гиппеля—Линдау 2-го типа с наличием высокодифференцированной опухоли поджелудочной железы, доброкачественной феохромоцитомы и миелолипомы надпочечника.

Заключение

Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы и миелолипомой надпочечника наблюдается крайне редко. Для постановки диагноза необходимо комплексное клинико-морфологическое и молекулярно-генетическое обследование. В плане дифференциальной диагностики обязательны оценка потенциала злокачественности образований, а также исключение метастаза почечно-клеточной карциномы или перстневидно-клеточного рака.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail