Острая токсическая дистрофия печени на фоне противотуберкулезной терапии

Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% всех нежелательных реакций организма, вызывают 2—5% случаев желтух и до 25% случаев молниеносного некроза печени [1—4]. В случае развития печеночной комы летальность достигает 70% [1, 3, 5]. Частота развития ЛПП зависит от пола, возраста, генетической предрасположенности, активности метаболических процессов в организме, приема других лекарственных препаратов, алкоголя, сопутствующих заболеваний печени, дефицита белков в пище [1—4].

Наиболее частой причиной лекарственных гепатитов являются противотуберкулезные препараты (до 60—70% всех поражений печени) и особенно их сочетание (в первую очередь изониазида и рифампицина), которое составляет основу противотуберкулезной полихимиотерапии [4—9]. Патогенетические механизмы, лежащие в основе гепатотоксического действия препаратов, включают дозозависимое поражение, метаболическую идиосинкразию и иммуноаллергические реакции. Идиосинкразическая реакция (ИСР) — это крайне редкий непредсказуемый ответ макроорганизма, независимый от дозы или химической структуры препарата или его метаболитов, практически невоспроизводимый в эксперименте, с неустановленными патогенетическими механизмами и, вероятно, генетически обусловленный. ИСР печени возникает после латентного периода в сроки от нескольких дней до нескольких месяцев после воздействия лекарственного вещества [1, 4, 5].

Клиническая диагностика ИСР, прогнозирование и предупреждение поражения практически всегда вызывают трудности, поскольку подавляющее большинство врачей не встречаются с этими реакциями или сталкиваются с ними в единичных случаях за всю профессиональную деятельность. Приводим пример острой токсической дистрофии печени, развившейся как проявление ИСР на фоне проведения стандартной противотуберкулезной терапии (ПТТ) [10].

Больной Б., 63 года, страдающий ВИЧ-инфекцией, поступил с жалобами на одышку, кашель. При поступлении состояние тяжелое, одышка до 32 в минуту, ослабление дыхания в нижних отделах легких, крепитирующие хрипы. Рентгенологически признаки двусторонней пневмонии с выраженным интерстициальным компонентом, лимфаденопатия внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ), правосторонний плеврит. При трехкратной бактериоскопии мокроты кислотоустойчивые бактерии не найдены. При посеве в мокроте выявлен рост Kl. pneumoniae. ИФА крови выявило высокий титр антител к цитомегаловирусу (ЦМВ). Методом ПЦР обнаружена ДНК ЦМВ. Иммунный статус крайне низок — количество лимфоцитов СД4⁺ 1%, 8 кл/мкл, СД4/СД8 0,02 (норма 1,2—2,5). Биохимические показатели крови в норме. Маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Фтизиатр высказал предположение о туберкулезе ВГЛУ с легочным компонентом и плевритом. К антибактериальным препаратам широкого спектра действия добавлены 2 противотуберкулезных препарата (изониазид и рифампицин) в терапевтических дозах. На 36-е сутки ПТТ констатирована гипербилирубинемия 94/37 мкмоль/л, повышение уровня трансаминаз (АСТ 418 ед/л, АЛТ 87 ед/л), щелочной фосфатазы до 212 ед/л. Через 3 сут резкое ухудшение состояния: оглушение, нарастание желтухи. Далее у больного развилась кома; уровень билирубина и щелочной фосфатазы значительно увеличился (191/87 мкмоль/л, 495 ед/л) при резком снижении показателя АСТ и АЛТ до 81 и 43 ед/л соответственно (рис. 1),

помимо этого, повысился уровень мочевины (28,6 ммоль/л) и креатинина (563 мкмоль/л). В общем анализе крови тромбоцитопения (77·10⁹/л), анемия (Hb 75 г/л, эритроциты 2,16·10¹²/л). Смерть наступила на 44-е сутки проведения ПТТ.

Клинический диагноз. Основное заболевание: ВИЧ-инфекция, стадия 4В, фаза прогрессирования без ВААРТ. Генерализованный туберкулез с поражением ВГЛУ с легочным компонентом, почек, туберкулезный энцефалит. Двусторонняя интерстициальная пневмония. ЦМВ-инфекция с поражением кишечника. Осложнения: полиорганная недостаточность, ДВС-синдром; сопутствующее заболевание: хроническая язва желудка.

Патологоанатомическое исследование: труп мужчины с иктеричными кожными покровами и слизистыми оболочками, в полостях тела прозрачная жидкость соломенного цвета. Печень значительно уменьшена в размерах, масса 900 г, очень дряблая, паренхима пестроватого вида красновато-коричневатого цвета с желтоватым оттенком (рис. 2).

Легкие уплотнены, на разрезе с обширными серовато-желтовато-розоватыми фокусами с мелкозернистой поверхностью и хорошо визуализируемым сероватым интерстицием.

При микроскопии печени обнаружены обширные центролобулярные некрозы с сохранением единичных дистрофически измененных гепатоцитов по периферии деструктивных фокусов. Ретикулярная строма обнажена, сосуды полнокровные, в портальных трактах умеренная лимфоидно-эозинофильная инфильтрация (рис. 3).

Гистологически в легких в просвете альвеол фибрин и обилие лейкоцитов, а также выраженная цитомегаловирусная трансформация альвеолярного эпителия (рис. 4, а, б).

Признаки туберкулезного воспаления в легких и ВГЛУ макро- и микроскопически не найдены.

Патологоанатомический диагноз. Основное заболевание: острая токсическая дистрофия печени, ВИЧ-инфекция, стадия 4В, фаза прогрессирования без антиретровирусной терапии (иммунный блот положительный). Вторичные заболевания: генерализованная ЦМВ-инфекция с поражением легких, надпочечников, желудка. Двусторонняя полисегментарная бактериальная фибринозно-гнойная пневмония. Осложнения: паренхиматозная желтуха; асцит (3000 мл); двусторонний гидроторакс (по 500 мл); гидроперикард (100 мл). Геморрагический синдром — кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки; отек головного мозга; отек легких.

Таким образом, в данной ситуации имела место гипердиагностика туберкулезного процесса. Противотуберкулезная терапия, проводимая двумя препаратами в стандартных дозах по поводу предполагаемого туберкулеза легких, спровоцировала тяжелейшее поражение печени, протекавшее фульминантно с массивными диффузными центролобулярными некрозами, лимфоидно-эозинофильной инфильтрацией портальных трактов. Клинико-морфологическая картина свидетельствовала о лекарственном поражении печени, развивавшемся по типу идиосинкразической дозонезависимой реакции.