Несмотря на совершенствование консервативной терапии, летальность пациентов с печеночной дисфункцией остается неприемлемо высокой [1]. Основным звеном патогенеза печеночной недостаточности служит утрата детоксикационной функции печени с развитием синдрома эндогенной интоксикации, и применение экстракорпоральной гемокоррекции в такой ситуации становится весьма актуальным [1]. Целью экстракорпоральной терапии печеночной дисфункции является предоставление времени для спонтанной регенерации гепатоцитов или получения донорского органа, а эффективная коррекция печеночной энцефалопатии (ПЭ), гепаторенального синдрома (ГРС), иммунной и сосудистой недостаточности позволяет достичь этой цели. В современной клинической практике используются методы биоискусственной и искусственной заместительной печеночной терапии (ЗпТ), а в арсенале регенеративной медицины печени — методы от трансплантации гепатоцитов до создания биоискусственной печени [2—4].

Основная особенность методов биоискусственной ЗпТ — наличие в составе экстракорпорального контура клеточного компонента — одновременно является преимуществом и недостатком данных методов. С одной стороны, живые клетки позволяют замещать не только детоксикационную, но и синтетическую и метаболическую функции печени, с другой стороны, поддержание жизнеспособности клеточного компонента и поиск оптимального источника клеток — сложные задачи, не решенные до сих пор. В настоящее время в клинической практике используется биоискусственный модуль ELAD, содержащий до 440 г живых клеток С3А гепатобластомы человека в экстракапиллярном пространстве диализатора с полисульфоновой мембраной и предполагающий выполнение ЗпТ продолжительностью до 5 суток [5].

Для эффективной элиминации связанных с белком молекул в составе комбинированных систем искусственной ЗпТ используются диализный массоперенос, твердофазная адсорбция и добавление связующего вещества в диализат [1]. Гидрофобные субстанции существуют в растворе в виде свободной и связанной с белком фракций, и экстракорпоральная гемокоррекция позволяет удалить именно свободную фракцию вещества. Диффузионный массоперенос дает возможность удалить ничтожно малый компонент свободной фракции связанного с белком вещества, а добавление в диализат связующего вещества, чаще раствора альбумина, повышает клиренс гидрофобных субстанций [6]. Элиминация гидрофобных веществ при твердофазной адсорбции зависит от количества адсорбента: чем выше аффинность удаляемого вещества к адсорбенту, тем меньше последнего требуется. Кроме того, чем выше исходная общая концентрация удаляемого вещества, тем больше его свободная фракция и эффективнее элиминация, а с ростом аффинности удаляемого вещества к белку-переносчику свободная фракция этого вещества при сорбции снижается, уменьшая его элиминацию [7].

Высокообъемный плазмообмен — один из первых методов ЗпТ, принцип которого состоит в неселективном замещении до 10 л плазмы пациента донорской. Высокообъемный плазмообмен сопровождается высоким риском гемодинамической нестабильности пациента, инфекционных осложнений и аллергических реакций, кроме того, это достаточно дорогостоящий метод. Однако, по результатам современного многоцентрового проспективного рандомизированного контролируемого исследования, плазмообмен в объеме 8—15% идеальной массы тела снижает необходимость трансплантации печени (ТП) и увеличивает выживаемость пациентов с острой печеночной недостаточностью (ОпН). Госпитальная выживаемость в группе пациентов, получавших стандартную медикаментозную терапию (СМТ) в сочетании с высокообъемным плазмообменом в течение 3 суток, составляет 58,7% по сравнению с 47,8% в группе больных, не получавших ЗпТ [8].

В ходе СПАД-терапии применяют стандартное оборудование для заместительной почечной терапии, а элиминация белоксвязанных веществ обеспечивается использованием высокопроницаемого гемофильтра и добавлением альбумина в диализат. Ряд авторов описывают рост клиренса гидрофобных субстанций с повышением концентрации альбумина в диализате до 10% [9], в других публикациях достаточной считается 3% [10] и даже 2% концентрация альбумина [11], однако корректное сравнение требует полной идентичности условий эксперимента. СПАД-терапия обеспечивает приемлемый клиренс белоксвязанных веществ: снижение общего билирубина достигает 23%, прямого билирубина — 21% [12], желчных кислот — 21,9% [13], но не оказывает статистически значимого существенного влияния на выживаемость [14]. Серьезным недостатком СПАД-терапии является возможность проникновения в кровь пациента стабилизаторов, присутствующих в растворе альбумина (каприлат, октаноат) и способных снижать связывающую способность альбумина [11], а преимуществом — использование постоянно обновляемого диализата, позволяющего сохранять эффективный массоперенос на мембране гемофильтра [9]. Поскольку для СПАД-терапии требуется наличие только модуля для заместительной почечной терапии, этот метод может служить приемлемой альтернативой в отсутствие других методов ЗпТ.

МАРС-терапия основана на применении высокопроницаемой мембраны МАРС-flux, массоперенос на которой в 4 раза выше такового для полисульфоновой мембраны и рециркуляции донорского альбумина в качестве диализата [15]. Использование твердофазных адсорберов для рециркуляции альбуминового диализата, с одной стороны, сопровождается снижением концентрации альбумина в диализате на 35,1±14,5% вследствие его связывания, с другой — обеспечивает элиминацию из кровотока консервантов, содержащихся в официнальном растворе альбумина [15]. Из 144 протеинов, извлеченных из адсорберов после МАРС-терапии, 84 исходно присутствовали в растворе альбумина, а остальные 60 представляли собой преимущественно белки, участвующие в воспалительном ответе (сывороточный амилоид А, фибриноген альфа, компоненты комплемента) [16]. Экспериментально установлено, что движущей силой трансмембранного транспорта альбуминсвязанных субстанций в ходе МАРС-терапии служит молярное отношение удаляемого вещества к альбумину. Например, свободная фракция билирубина диффундирует из плазмы в диализат и связывается с альбумином, в плазме происходит диссоциация билирубина из связи с белком, а в непосредственной близости от мембраны поддерживается концентрационный градиент свободной фракции [17]. Однако, несмотря на сохранение градиента билирубин/альбумин между плазмой пациента и альбуминовым контуром, к 6-му часу процедуры клиренс билирубина снижается, поскольку его большая часть (60—80%) связана с альбумином ковалентными связями, а в ходе МАРС-терапии элиминируется только свободный билирубин или билирубин, связанный с альбумином нековалентными взаимодействиями [15]. Снижение общего билирубина на фоне МАРС-терапии достигает 23% [18, 19], ряд публикаций содержит данные об эффективном клиренсе желчных кислот [15, 19], а степень снижения сывороточного аммиака составляет 16,2—34% [18, 19], оставаясь наименьшей у пациентов, стратифицированных для ТП, и больных с последующим летальным исходом [18]. МАРС-терапия позволяет значительно нивелировать клинические проявления ПЭ [20]. В одном из исследований регресс ПЭ с III—IV до II степени наблюдался у 72% больных, получавших МАРС-терапию, по сравнению с 45% пациентов группы сравнения [21]. Одной из причин клинического улучшения служит эффективный клиренс ароматических аминокислот, что обеспечивает рост отношения концентраций разветвленных и ароматических аминокислот — так называемого индекса Фишера, обратно пропорционального степени тяжести ПЭ [22]. В ходе процедуры МАРС также наблюдается улучшение показателей биспектрального индекса [23], а применение церебрального микродиализа подтверждает гипотезу о зависимости уровня внутричерепного давления (ВЧД) в ходе МАРС-терапии от снижения содержания церебрального внеклеточного аммиака, лактата и глутамата [24]. Проведение МАРС-терапии у пациентов с ОпН, находящихся на респираторной и вазопрессорной поддержке, сопровождается ростом общего периферического сосудистого сопротивления (46%) и уровня среднего артериального давления (20%) с одновременным снижением сердечного индекса (20%) [25], а у больных с портальной гипертензией — снижением уровня давления в воротной вене (32%) и активности ренина плазмы [26]. Несмотря на снижение активности ренина плазмы в ходе процедуры [26], клинически значимое влияние МАРС-терапии на течение ГРС отсутствует: летальность больных с циррозом печени и ГРС 1-го типа достигает 53—67% [27, 28], а улучшение почечной функции не превышает 40% наблюдений [28].

Провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками Купфера, подавляют в гепатоцитах регуляцию АТФ-зависимых транспортеров, вовлеченных в ток желчи, что служит причиной внутридолькового холестаза [29]. По данным ряда авторов, МАРС обеспечивает транзиторное снижение интерлейкинов ИЛ-6 и ИЛ-8, а также эффективную элиминацию ИЛ-10 [30], ИЛ-1 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) у пациентов с ОпН [31], что сопровождается ростом уровня 3-месячной выживаемости [31]. Другие авторы считают клиренс цитокинов в ходе процедуры МАРС недостаточным и предлагают применение для его оптимизации высокопроницаемых мембран [32].

Результаты первых исследований влияния МАРС-терапии на выживаемость больных с ОпН на фоне хронической болезни печени (ОпН-на-ХпН) были обнадеживающими: сообщалось о двукратном росте уровня 3-месячной выживаемости [31]. Однако рандомизированное контролируемое исследование RELIEF не выявило влияния МАРС-терапии на клинический исход: 28-дневная выживаемость пациентов, получавших процедуру МАРС, составила 60% по сравнению с 59,2% пациентов группы СМТ [33]. Позднее H. Gerth и соавт. описали снижение уровня краткосрочной летальности на фоне применения МАРС в группе наиболее тяжелых пациентов с ОпН-на-ХпН и полиорганной недостаточностью; 14-дневная летальность составила 9,5% на фоне МАРС-терапии и достигла 50% у пациентов группы сравнения (р=0,004) [34]. Сочетание процедуры МАРС и селективной гемосорбции с полимиксином В у пациентов с ОпН-на-ХпН, сепсисом и высоким уровнем активности эндотоксина (0,66; 0,61—0,70) позволило достичь 100% выживаемости к 30-м суткам [35].

Кроме того, описано положительное влияние МАРС на спонтанную регенерацию гепатоцитов: восстановление функций печени наблюдалось у 9 из 18 пациентов листа ожидания, получавших МАРС-терапию, и, по мнению авторов, коррелировало с частотой выполнения и продолжительностью процедуры [36]. По результатам наиболее крупного рандомизированного исследования эффективности МАРС-терапии при ОпН, включавшего 102 исследуемых, 6-месячная выживаемость пациентов группы экстракорпорального лечения составила 82,9% по сравнению с 75,5% пациентов группы СМТ. Однако 66 из 102 пациентов в среднем через 16 ч после включения в исследование выполнена ТП [37]. Наконец, по данным крупного метаанализа, проведенного G. He и соавт., включавшего 10 рандомизированных контролируемых исследований при ОпН и ОпН-на-ХпН за период с 1996 по 2014 г. (суммарно 546 пациентов, 453 с ОпН-на-ХпН и 93 с ОпН), МАРС-терапия статистически значимо повышает выживаемость при ОпН (относительный риск ОР (risk ratio) 0,61; 95% доверительный интервал ДИ 0,38, 0,97; р=0,04) и не влияет на таковую при ОпН-на-ХпН (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74, 1,06; р=0,16) [38].

Экстракорпоральная система Прометеус сочетает сепарацию плазмы пациента на альбумин-проницаемом фильтре с последующей плазмосорбцией на колонках с нейтральной и ионообменной смолой и высокоэффективный гемодиализ [39]. Коэффициент массопереноса плазмосепаратора системы Прометеус составляет 0,89 для альбумина и 0,17 для фибриногена [39]. Плазмосорбция с использованием нейтральной смолы обеспечивает элиминацию фенолов, желчных и ароматических аминокислот, ионообменная смола удаляет билирубин [39], а наивысшая селективность адсорбции описана для транстиретина, трипсина, протромбина и плазменного ретинолсвязывающего протеина [40].

Прометеус-терапия обеспечивает элиминацию от 25,9 до 36,7% билирубина [39, 41], а также высокий клиренс хенодезоксихолевой кислоты, уровень которой коррелирует с тяжестью печеночной дисфункции [42]. Статистически значимое снижение степени тяжести ПЭ и сывороточной концентрации аммиака продемонстрировано в наиболее крупном когортном исследовании Прометеус-терапии у пациентов с ОпН [41]. Метод Прометеус также обеспечивает эффективный клиренс избытка ароматических аминокислот, нормализуя индекс Фишера (без статистической значимости) [43].

Поскольку уровень ВЧД при ПЭ коррелирует с концентрацией глутамина и отношением лактат/пируват в ткани головного мозга [44], динамика указанных метаболитов в ходе Прометеус-терапии изучена с применением церебрального микродиализа в эксперименте. У крупных лабораторных животных с хирургической (резекция печени) моделью ОпН и ПЭ в ходе Прометеус-терапии наблюдалось статистически значимое снижение концентрации глутамина и отношения лактат/пируват с последующим снижением ВЧД, тогда как у животных контрольной группы, не получавших ЗпТ, указанные изменения отсутствовали [44]. Несмотря на значительный объем заполнения экстракорпорального контура, Прометеус-терапия не сопровождается статистически значимой дестабилизацией гемодинамики (из 85 процедур, выполненных у 27 пациентов с ОпН, снижение уровня среднего артериального давления наблюдалось лишь в 6 случаях), что косвенно служит критерием безопасности ее применения [41]. Процедура Прометеус обеспечивает элиминацию вазоактивных субстанций (в диализате экстракорпорального контура выявлены альдостерон, норадреналин и нитриты в концентрации 80 нг/л, 0,84 мкг/л и 20,9 мкмоль/л), клиренс ренина до 7,3 мкг/л/ч [45], а также снижение уровня ФНО-α, прокальцитонина, альфа-фетопротеина [46] и асимметричного диметиларгинина — одного из ингибиторов синтазы оксида азота, уровень которого коррелирует со степенью тяжести печеночной дисфункции и ростом летальности [47].

По результатам ряда небольших исследований, выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью на фоне Прометеус-терапии варьирует от 30 до 48% [39, 41]. Наименьшая выживаемость (30%) наблюдается у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, вероятно, вследствие исходной тяжести состояния (средняя оценка по шкале APACHE II — 26 баллов, вазопрессорная поддержка выполнена в 100% случаев, искусственная вентиляция легких — в 96%, синдром полиорганной недостаточности — в 87% и ПЭ — в 91%), а пациенты с ОпН имеют некоторое преимущество перед больными с ОпН-на-ХпН (выживаемость 44 и 22% соответственно) [39]. Кроме того, по данным когортного исследования E. Sentürk и соавт., включавшего 27 пациентов, 25 из которых соответствовали критериям King’s College для ТП, проведение процедуры Прометеус в 33% наблюдений сопровождалось восстановлением функций печени, при этом общая выживаемость составила 48%, а выживаемость при ОпН — 52% [41]. Наиболее крупное рандомизированное контролируемое исследование Прометеус-терапии HELIOS, включавшее 145 больных с ОпН-на-ХпН, не выявило существенного влияния процедуры на клинический исход: 28-дневная выживаемость пациентов без учета ТП группы Прометеус-терапии и группы сравнения составила 66 и 63% соответственно, к 90-м суткам наблюдения по-прежнему различалась несущественно (47 и 38% соответственно), а в 8% наблюдений экстракорпоральная терапия протекала с осложнениями (39 тромбозов экстракорпорального контура и 1 кровотечение). Однако при детальном анализе выживаемости выявлено преимущество изучаемой процедуры у наиболее тяжелых пациентов: 90-дневная выживаемость больных с оценкой по шкале MELD более 30 баллов составила 48% по сравнению с 9% у пациентов контрольной группы, а у пациентов с ГРС — 42 и 6% соответственно [48]. Таким образом, Прометеус-терапия повышает шанс регенерации нативного органа, а также имеет преимущества у больных с ОпН и оценкой по шкале MELD выше 30 баллов.

Следует отметить, что указанные методы искусственной ЗпТ применяются согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 804н от 13.10.17 «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» (с изменениями от 16.04.2019).

Несмотря на приемлемый клиренс гидрофобных токсических субстанций, влияние современных методов на выживаемость ограничено. МАРС-терапия превосходит мембранный плазмообмен: выживаемость к 28-м суткам наблюдения составляет 65 и 35%, а к 90-м суткам — 50 и 25% соответственно [49]. В свою очередь, общая выживаемость больных с ОпН-на-ХпН при выполнении мембранного плазмообмена выше, чем в отсутствие экстракорпоральной гемокоррекции и составляет 41,9 и 25,2% соответственно (р<0,05), а у пациентов подгруппы с оценкой по шкале MELD от 20 до 30 баллов — 50 и 31,7% соответственно (р<0,05) [50]. Сочетание мембранной плазмосепарации и плазмосорбции больше влияет на продолжительность жизни, чем изолированное проведение данных процедур [51]. Размещение гемоконцентратора или гемофильтра между плазмосепаратором и адсорбером повышает массоперенос билирубина из раствора на картридж: эффективность адсорбции возрастает на 36%, а снижение клиренса общего билирубина за первые 2 часа процедуры не превышает 23% [52, 53].

Сравнительная оценка эффективности биоискусственного модуля для ЗпТ Performer O. Liver RanD BAL System и процедуры Прометеус у животных с экспериментальной моделью ОпН выявила преимущества Прометеус-терапии: быстрая нормализация уровня аммиака, значительное и продолжительное снижение уровня ВЧД на фоне стабильного уровня церебрального перфузионного давления позволяют рекомендовать данную процедуру при наличии внутричерепной гипертензии [54]. Вместе с тем, по результатам рандомизированного проспективного многоцентрового контролируемого исследования, рост выживаемости больных с ОпН и ОпН-на-ХпН без ТП доказан лишь для высокообъемного плазмафереза [55].

Изучение клинической эффективности методов искусственной заместительной печеночной терапии имеет ряд методологических ограничений: неоднородность изучаемых групп (острая печеночная недостаточность или острая печеночная недостаточность на фоне хронической болезни печени), этиологические различия, отсутствие единой стратификации по тяжести состояния затрудняют оценку влияния исходного заболевания и изучаемого экстракорпорального метода на выживаемость. Вариабельность критериев начала терапии, частоты и продолжительности экстракорпоральных процедур влияют на информативность небольших и осложняют проведение крупных рандомизированных исследований. На сегодняшний день наиболее изученным методом заместительной печеночной терапии, безопасным у пациентов с нестабильной гемодинамикой и печеночной энцефалопатией, является МАРС-терапия. Метод Прометеус имеет преимущества у больных с внутричерепной гипертензией, гепаторенальным синдромом и оценкой по шкале MELD выше 30 баллов. Однако рост выживаемости больных с острой печеночной недостаточностью или острой печеночной недостаточностью на фоне хронической болезни печени без трансплантации печени доказан лишь для высокообъемного плазмафереза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts interest.

Сведения об авторах

Ярустовский М.Б. — https://orcid.org/0000-0002-1849-4745; E-mail: mbyar@yandex.ru

Абрамян М.В. — https://orcid.org/0000-0001-6200-7855; e-mail: mar-abr@rambler.ru

Комардина Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-4997-5218; e-mail: nesluchainost@mail.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Комардина Е.В. Эффективность методов экстракорпоральной гемокоррекции в интенсивной терапии печеночной недостаточности. Анестезиология и реаниматология. 2019;6:65-71. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201906165

Автор, ответственный за переписку: Комардина Е.В. —
e-mail: nesluchainost@mail.ru