Один из востребованных методов современной практики ведения больных в отделениях анестезиологии и реанимации — антикоагулянтная терапия. С учетом специфики пациентов и клинических условий самый распространенный способ для ее проведения — применение различных препаратов гепарина. Однако их применение, как и любых других лекарственных средств, в ряде случаев сопровождается осложнениями и реакциями. Одним из специфических осложнений препаратов гепарина является развитие тромбоцитопении, ассоциированной с тромбозом.

Первые работы о потенциальной возможности развития тромбозов при лечении гепарином сделаны в 1957 г. R. Weismann и соавт. [1]. Позднее E. Natelson обнаружил сопутствующую тромбозам тромбоцитопению. В 1973 г. J. Laster и соавт. [2] высказали предположение об иммунном механизме развития подобных тромбозов, причиной которых может служить само введение гепарина.

Распространенность и важность обсуждаемого осложнения послужили основанием обозначить данный термин в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) как гепариновая тромботическая тромбоцитопения (ГТТ) D 69.5. — гепариновая тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами. В клинической практике более распространен термин гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Ранее выделяли две формы ГИТ: ГИТ 1-го типа, или неиммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения и ГИТ 2-го типа, или иммунная ГИТ. В настоящее время термин ГИТ (heparin induced thrombocytopenia, HIT) сохранился только для иммунной формы как клинически значимого состояния.

Цель исследования — анализ актуальности проблемы и эпидемиологии ГИТ в рамках многопрофильного стационара.

Анализ проведен на базе многопрофильного стационара ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница № 52». В отделения стационара, осуществляющие экстренную и плановую помощь пациентам терапевтического, гематологического, нефрологического, неврологического, кардиологического, ревматологического, аллергологического, хирургического и акушерско-гинекологического профиля в течение года поступают в среднем 52—55 тыс. пациентов, из которых около 12—15 тыс. получают антикоагулянтную терапию с использованием препаратов гепарина.

В исследование включены пациенты, в ходе лечения которых препаратами гепарина возникли предположения о наличии ГИТ. Период наблюдения — с сентября 2016 г. по сентябрь 2017 г. Критерием включения явилось снижение числа тромбоцитов за период госпитализации более чем на 50% от исходного уровня у пациентов, получающих препараты гепарина. При этом тромбоцитопения не могла быть объяснена другими явными причинами, такими как проведение химиотерапии, массивная кровопотеря, прогрессирование системного заболевания и прочее. Верификацию диагноза ГИТ осуществляли с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа на анализаторе ACL-TOP 300 («IL Werfen», США). В качестве диагностического критерия выбрано содержание антител более 1,2 МЕ/мл. Забор крови проводили в вакуумные пробирки непосредственно при возникновении подозрения на ГИТ. Использовали пробы крови, стабилизированные цитратом натрия 1:9.

На основании динамики числа тромбоцитов у пациентов, получающих гепарин, высказано предположение о наличии ГИТ у 13 пациентов. Исследование содержания антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа подтвердило диагноз у 6 (46,2%) из них. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

У остальных пациентов тромбоцитопения развилась на 8—12-е сутки от начала гепаринотерапии, отмечено снижение тромбоцитов на 32—48% от исходного уровня. При исследовании антитела к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа не обнаружены.

Все пациенты получали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде внутривенной инфузии 500—1000 МЕ/ч. Больным с терминальной хронической почечной недостаточностью препарат назначали для обеспечения процедуры гемодиализа. Больные с ишемическим инсультом получали НФГ при поступлении в стационар с последующей заменой на низкомолекулярный гепарин (НМГ), что не меняло динамику числа тромбоцитов.

По данным литературы [3], частота возникновения ГИТ составляет 1—5% от общего числа пациентов, получающих НФГ. Преимущественно это пациенты кардиохирургического или ортопедического профиля [4]. Среди общетерапевтических пациентов частота встречаемости этого осложнения ниже: 0,1—1% [5].

В нашем исследовании частота обсуждаемого осложнения гепаринотерапии не превысила 0,05%. Возможно, часть эпизодов тромбоцитопении скрыта специфическими причинами (химиотерапия, прогрессия системных заболеваний), и отмена гепарина в связи с риском геморрагических осложнений купировала проблему. Однако фактов рецидива тромбоцитопении у данной категории больных при повторном назначении препаратов гепарина не наблюдалось, что позволяет усомниться в этом предположении. Другое объяснение возможного недоучета части статистических данных — выбывание из стационара пациентов до развития осложнения.

Авторы публикаций указывают, что у женщин риск развития ГИТ выше, чем мужчин [6]. Данное положение получило подтверждение и в нашем случае: женщин оказалось в 2 раза больше. В литературе есть указания на возможную разницу в способности к провокации ГИТ препаратами НФГ из различного животного сырья [7]. Наблюдение за одной из наших пациенток, получавшей заместительную почечную терапию, косвенно подтверждает эту гипотезу. Признаки ГИТ у нее развились спустя год после смены диализного центра и соответственно препарата для проведения антикоагулянтной терапии.

Фактором инициации развития ГИТ является выработка антител (IgG, реже IgA или IgM) против комплекса гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа, выделяющегося из α-гранул тромбоцитов. Образовавшиеся иммунные комплексы адсорбируются на мембране тромбоцитов, активируют и разрушают их. Разрушенные тромбоциты выделяют в кровь вазоактивные и прокоагулянтные вещества, повышая уровень тромбина. Эти же иммунные комплексы повреждают эндотелиоциты, способствуют выходу тканевого тромбопластина и также повышают синтез тромбина. В конечном итоге выраженная генерация тромбина значительно повышает риск тромбообразования [8]. В 17—55% случаев ГИТ фиксируется развитие венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Артериальные тромбозы (конечностей, инсульты, инфаркты) описаны в 3—10% случаев [9]. Именно осложнения тромбоза являются основной причиной летальных исходов, зафиксированных у 5—10% больных с ГИТ [10]. В нашем наблюдении прогрессия осложнений тромбоза в виде ТЭЛА зафиксирована у 1 (16,7%) пациентки и она же явилась причиной единственного летального исхода. Артериальных тромбозов не отмечалось. Более того, в 2 случаях имели место клиника геморрагических проявлений петехиального характера, сопровождавшая снижение числа тромбоцитов до 17·10⁹/л и 21·10⁹/л, а также существенное снижение функции тромбоцитов по данным тромбоэластограммы (ТЭГ) (см. рисунок).

Стандартной картиной результатов лабораторной диагностики является снижение тромбоцитов на 30—50% от исходного уровня на 5—14-й день от начала гепаринотерапии. Более раннее развитие тромбоцитопении возможно у пациентов, ранее получавших лечение препаратами гепарина. В случае повторного назначения возможно снижение тромбоцитов уже через 24 ч после введения антикоагулянта.

Важно отметить, что поддерживать ГИТ могут и минимальные дозы гепарина (гепариновый «замок»), что наглядно демонстрирует следующий клинический пример.

Пациетка А., 74 лет. Терминальная хроническая почечная недостаточность в исходе хронического гломерулонефрита. Терапия программным гемодиализом. Причиной развития ГИТ явилось использование НФГ для антикоагуляции во время процедур заместительной почечной терапии. Диагноз установлен на основании снижения тромбоцитов до 17·10⁹/л и выявления антител к ГИТ — 4,5 МЕ/мл. Замена антикоагулянта на препарат Фондапаринукс натрия не привела к существенному росту тромбоцитов. Содержание антител увеличилось до 29,4 МЕ/мл. При детальном изучении выяснилось, что ежедневно центральный венозный катетер обрабатывали стандартным раствором нефракционированного гепарина, что и послужило причиной пролонгирования тромбоцитопении. В дальнейшем замена гепаринового «замка» на «замок» с препаратом ТауроЛок-Геп (4% цитрат), содержащим циклотауролидин, цитрат (4%) и гепарин (100 МЕ/мл), привела к повышению количества тромбоцитов.

Достоверность диагностики можно повысить путем использования шкалы 4 Т. В табл. 2 приведены

Данная шкала не является руководством по диагностике ГИТ, но может оказать существенную помощь при исключении или подтверждении ГИТ. Основа диагностики ГИТ — совокупность клинико-лабораторных данных: наличие антител к ГИТ и характерные симптомы [11]. По мнению ряда авторов [12], диагностическое значение низкой вероятности ГИТ по шкале 4 Т составляет 99,8%, т. е. оценка с низкой вероятностью статистически значимо исключает ГИТ. Положительные прогностические значения средних и высоких показателей вероятности составляют 14 и 64% соответственно. L. Demma и соавт. [13] в статье, посвященной клинико-лабораторной диагностике ГИТ, указывают на высокую чувствительность и низкую специфичность иммунологической диагностики ГИТ. Совокупное применение лабораторной диагностики и шкалы 4 Т может повысить специфичность метода.

Терапия ГИТ включает немедленную отмену гепарина, в том числе и гепаринового «замка». Трансфузию тромбоцитов проводить крайне опасно вследствие повышенной активности тромбообразования. Для продолжения антикоагулянтной терапии необходимо применять альтернативные антикоагулянты. В нашей клинике всем пациентам после отмены нефракционированного гепарина назначали препарат Фондапаринукс натрия по 2,5 мг/сут подкожно. В качестве мер профилактики ГИТ необходимо тщательно выяснять анамнез пациента. Введение гепарина на протяжении более 6—8 сут должно сопровождаться контролем количества тромбоцитов. С особой настороженностью необходимо относиться к больным с иммунными нарушениями. При установленном диагнозе ГИТ следует обращать внимание на возможность случайного введения гепарина: например, промывание катетеров; наличие гепарина в составе лекарственного препарата.

На сегодняшний день проблема гепарин-индуцированной тромбоцитопении весьма актуальна. «Золотых критериев» стандарта диагностики нет. Относительная редкость данного осложнения заставляет любую неуточненную причину тромбоцитопении рассматривать как связь с введением препаратов гепарина. При длительном применении гепарина считаем необходимым контроль количества тромбоцитов не реже 1 раза в 3 дня. Доказательство или исключение диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении помогает принять решение о продолжении терапии гепарином или применении альтернативных антикоагулянтов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Буланова Екатерина Львовна, канд. мед. наук, доц. кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва. E-mail: bulkadoc@mail.ru