Буланова Е.Л.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Дзюба С.В.

ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Симарова И.Б.

ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Киселев Д.В.

ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — анализ проблемы в рамках многопрофильного стационара

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2018;(5): 70-74

Просмотров : 134

Загрузок : 8

Как цитировать

Буланова Е. Л., Дзюба С. В., Симарова И. Б., Киселев Д. В. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения — анализ проблемы в рамках многопрофильного стационара. Анестезиология и реаниматология. 2018;(5):70-74. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201805170

Авторы:

Буланова Е.Л.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия; ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Все авторы (4)

Один из востребованных методов современной практики ведения больных в отделениях анестезиологии и реанимации — антикоагулянтная терапия. С учетом специфики пациентов и клинических условий самый распространенный способ для ее проведения — применение различных препаратов гепарина. Однако их применение, как и любых других лекарственных средств, в ряде случаев сопровождается осложнениями и реакциями. Одним из специфических осложнений препаратов гепарина является развитие тромбоцитопении, ассоциированной с тромбозом.

Первые работы о потенциальной возможности развития тромбозов при лечении гепарином сделаны в 1957 г. R. Weismann и соавт. [1]. Позднее E. Natelson обнаружил сопутствующую тромбозам тромбоцитопению. В 1973 г. J. Laster и соавт. [2] высказали предположение об иммунном механизме развития подобных тромбозов, причиной которых может служить само введение гепарина.

Распространенность и важность обсуждаемого осложнения послужили основанием обозначить данный термин в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) как гепариновая тромботическая тромбоцитопения (ГТТ) D 69.5. — гепариновая тромбоцитопения, ассоциированная с тромбозами. В клинической практике более распространен термин гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Ранее выделяли две формы ГИТ: ГИТ 1-го типа, или неиммунная гепарин-индуцированная тромбоцитопения и ГИТ 2-го типа, или иммунная ГИТ. В настоящее время термин ГИТ (heparin induced thrombocytopenia, HIT) сохранился только для иммунной формы как клинически значимого состояния.

Цель исследования — анализ актуальности проблемы и эпидемиологии ГИТ в рамках многопрофильного стационара.

Материал и методы

Анализ проведен на базе многопрофильного стационара ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница № 52». В отделения стационара, осуществляющие экстренную и плановую помощь пациентам терапевтического, гематологического, нефрологического, неврологического, кардиологического, ревматологического, аллергологического, хирургического и акушерско-гинекологического профиля в течение года поступают в среднем 52—55 тыс. пациентов, из которых около 12—15 тыс. получают антикоагулянтную терапию с использованием препаратов гепарина.

В исследование включены пациенты, в ходе лечения которых препаратами гепарина возникли предположения о наличии ГИТ. Период наблюдения — с сентября 2016 г. по сентябрь 2017 г. Критерием включения явилось снижение числа тромбоцитов за период госпитализации более чем на 50% от исходного уровня у пациентов, получающих препараты гепарина. При этом тромбоцитопения не могла быть объяснена другими явными причинами, такими как проведение химиотерапии, массивная кровопотеря, прогрессирование системного заболевания и прочее. Верификацию диагноза ГИТ осуществляли с помощью измерения количества суммарных антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа на анализаторе ACL-TOP 300 («IL Werfen», США). В качестве диагностического критерия выбрано содержание антител более 1,2 МЕ/мл. Забор крови проводили в вакуумные пробирки непосредственно при возникновении подозрения на ГИТ. Использовали пробы крови, стабилизированные цитратом натрия 1:9.

Результаты и обсуждение

На основании динамики числа тромбоцитов у пациентов, получающих гепарин, высказано предположение о наличии ГИТ у 13 пациентов. Исследование содержания антител к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа подтвердило диагноз у 6 (46,2%) из них. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика обследованных пациентов Примечание. Данные представлены в виде абсолютных величин. * — антитела к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа; ТХПН — терминальная хроническая почечная недостаточность.

У остальных пациентов тромбоцитопения развилась на 8—12-е сутки от начала гепаринотерапии, отмечено снижение тромбоцитов на 32—48% от исходного уровня. При исследовании антитела к комплексу гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа не обнаружены.

Все пациенты получали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде внутривенной инфузии 500—1000 МЕ/ч. Больным с терминальной хронической почечной недостаточностью препарат назначали для обеспечения процедуры гемодиализа. Больные с ишемическим инсультом получали НФГ при поступлении в стационар с последующей заменой на низкомолекулярный гепарин (НМГ), что не меняло динамику числа тромбоцитов.

По данным литературы [3], частота возникновения ГИТ составляет 1—5% от общего числа пациентов, получающих НФГ. Преимущественно это пациенты кардиохирургического или ортопедического профиля [4]. Среди общетерапевтических пациентов частота встречаемости этого осложнения ниже: 0,1—1% [5].

В нашем исследовании частота обсуждаемого осложнения гепаринотерапии не превысила 0,05%. Возможно, часть эпизодов тромбоцитопении скрыта специфическими причинами (химиотерапия, прогрессия системных заболеваний), и отмена гепарина в связи с риском геморрагических осложнений купировала проблему. Однако фактов рецидива тромбоцитопении у данной категории больных при повторном назначении препаратов гепарина не наблюдалось, что позволяет усомниться в этом предположении. Другое объяснение возможного недоучета части статистических данных — выбывание из стационара пациентов до развития осложнения.

Авторы публикаций указывают, что у женщин риск развития ГИТ выше, чем мужчин [6]. Данное положение получило подтверждение и в нашем случае: женщин оказалось в 2 раза больше. В литературе есть указания на возможную разницу в способности к провокации ГИТ препаратами НФГ из различного животного сырья [7]. Наблюдение за одной из наших пациенток, получавшей заместительную почечную терапию, косвенно подтверждает эту гипотезу. Признаки ГИТ у нее развились спустя год после смены диализного центра и соответственно препарата для проведения антикоагулянтной терапии.

Фактором инициации развития ГИТ является выработка антител (IgG, реже IgA или IgM) против комплекса гепарин—тромбоцитарный фактор 4-го типа, выделяющегося из α-гранул тромбоцитов. Образовавшиеся иммунные комплексы адсорбируются на мембране тромбоцитов, активируют и разрушают их. Разрушенные тромбоциты выделяют в кровь вазоактивные и прокоагулянтные вещества, повышая уровень тромбина. Эти же иммунные комплексы повреждают эндотелиоциты, способствуют выходу тканевого тромбопластина и также повышают синтез тромбина. В конечном итоге выраженная генерация тромбина значительно повышает риск тромбообразования [8]. В 17—55% случаев ГИТ фиксируется развитие венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Артериальные тромбозы (конечностей, инсульты, инфаркты) описаны в 3—10% случаев [9]. Именно осложнения тромбоза являются основной причиной летальных исходов, зафиксированных у 5—10% больных с ГИТ [10]. В нашем наблюдении прогрессия осложнений тромбоза в виде ТЭЛА зафиксирована у 1 (16,7%) пациентки и она же явилась причиной единственного летального исхода. Артериальных тромбозов не отмечалось. Более того, в 2 случаях имели место клиника геморрагических проявлений петехиального характера, сопровождавшая снижение числа тромбоцитов до 17·109/л и 21·109/л, а также существенное снижение функции тромбоцитов по данным тромбоэластограммы (ТЭГ) (см. рисунок).

Тромбоэластографическое исследование пациентки А. Представлен тест на функциональный фибриноген в сравнении с нативной тромбоэластограммой. Удлинение интервалов r и k в нативной тромбоэластограмме отражает эффект гепарина. Снижение показателя МАр до 16,7 мм указывает на значительно сниженную функциональную активность тромбоцитов. Черная линия — кривая из образца нативной крови, серая — тест на функциональный фибриноген.

Стандартной картиной результатов лабораторной диагностики является снижение тромбоцитов на 30—50% от исходного уровня на 5—14-й день от начала гепаринотерапии. Более раннее развитие тромбоцитопении возможно у пациентов, ранее получавших лечение препаратами гепарина. В случае повторного назначения возможно снижение тромбоцитов уже через 24 ч после введения антикоагулянта.

Важно отметить, что поддерживать ГИТ могут и минимальные дозы гепарина (гепариновый «замок»), что наглядно демонстрирует следующий клинический пример.

Пациетка А., 74 лет. Терминальная хроническая почечная недостаточность в исходе хронического гломерулонефрита. Терапия программным гемодиализом. Причиной развития ГИТ явилось использование НФГ для антикоагуляции во время процедур заместительной почечной терапии. Диагноз установлен на основании снижения тромбоцитов до 17·109/л и выявления антител к ГИТ — 4,5 МЕ/мл. Замена антикоагулянта на препарат Фондапаринукс натрия не привела к существенному росту тромбоцитов. Содержание антител увеличилось до 29,4 МЕ/мл. При детальном изучении выяснилось, что ежедневно центральный венозный катетер обрабатывали стандартным раствором нефракционированного гепарина, что и послужило причиной пролонгирования тромбоцитопении. В дальнейшем замена гепаринового «замка» на «замок» с препаратом ТауроЛок-Геп (4% цитрат), содержащим циклотауролидин, цитрат (4%) и гепарин (100 МЕ/мл), привела к повышению количества тромбоцитов.

Достоверность диагностики можно повысить путем использования шкалы 4 Т. В табл. 2 приведены

Таблица 2. Шкала вероятности развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении Примечание. Высокая вероятность (6—8 баллов); промежуточная вероятность (4—5 баллов); низкая вероятность (≤3 баллов).
показатели, соответствующие баллам, сумма которых указывает на оценку вероятности возникновения ГИТ.

Данная шкала не является руководством по диагностике ГИТ, но может оказать существенную помощь при исключении или подтверждении ГИТ. Основа диагностики ГИТ — совокупность клинико-лабораторных данных: наличие антител к ГИТ и характерные симптомы [11]. По мнению ряда авторов [12], диагностическое значение низкой вероятности ГИТ по шкале 4 Т составляет 99,8%, т. е. оценка с низкой вероятностью статистически значимо исключает ГИТ. Положительные прогностические значения средних и высоких показателей вероятности составляют 14 и 64% соответственно. L. Demma и соавт. [13] в статье, посвященной клинико-лабораторной диагностике ГИТ, указывают на высокую чувствительность и низкую специфичность иммунологической диагностики ГИТ. Совокупное применение лабораторной диагностики и шкалы 4 Т может повысить специфичность метода.

Терапия ГИТ включает немедленную отмену гепарина, в том числе и гепаринового «замка». Трансфузию тромбоцитов проводить крайне опасно вследствие повышенной активности тромбообразования. Для продолжения антикоагулянтной терапии необходимо применять альтернативные антикоагулянты. В нашей клинике всем пациентам после отмены нефракционированного гепарина назначали препарат Фондапаринукс натрия по 2,5 мг/сут подкожно. В качестве мер профилактики ГИТ необходимо тщательно выяснять анамнез пациента. Введение гепарина на протяжении более 6—8 сут должно сопровождаться контролем количества тромбоцитов. С особой настороженностью необходимо относиться к больным с иммунными нарушениями. При установленном диагнозе ГИТ следует обращать внимание на возможность случайного введения гепарина: например, промывание катетеров; наличие гепарина в составе лекарственного препарата.

Заключение

На сегодняшний день проблема гепарин-индуцированной тромбоцитопении весьма актуальна. «Золотых критериев» стандарта диагностики нет. Относительная редкость данного осложнения заставляет любую неуточненную причину тромбоцитопении рассматривать как связь с введением препаратов гепарина. При длительном применении гепарина считаем необходимым контроль количества тромбоцитов не реже 1 раза в 3 дня. Доказательство или исключение диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении помогает принять решение о продолжении терапии гепарином или применении альтернативных антикоагулянтов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Буланова Екатерина Львовна, канд. мед. наук, доц. кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва. E-mail: bulkadoc@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail