В последнее время в мире участились случаи выявления опухолевых образований печени. Наиболее распространенной опухолью печени у детей является гепатобластома (ГБЛ). Она выявляется чаще всего в течение первых 3 лет жизни.

Заболеваемость составляет около 10,5 случая на 1 млн детей в возрасте до 1 года и 5,2 случая на 1 млн в возрасте от 1 до 4 лет, согласно данным SEER [1]. С 1992 по 2004 г. заболеваемость ГБЛ в США выросла на 4% [2], а в Европе в период с 1978 по 1997 г. — на 1%. ГБЛ часто ассоциируется с низкой массой тела при рождении, синдромом семейного аденоматозного полипоза, синдромом Беквит или генетическими аномалиями [3], такими как трисомия по 18-й хромосоме и синдром Беквит—Видеманна [4].

К негативным прогностическим факторам долгосрочной выживаемости при ГБЛ относятся наличие метастатического заболевания, очень низкий уровень АФП (альфа-фетопротеин) в сыворотке (<100 нг/мл) или очень высокий уровень АФП (1 млн нг/мл) [5, 6]. Негативное прогностическое значение имеет спонтанный разрыв опухоли, ее мультифокальное расположение и внепеченочный рост. Влияние возраста ребенка при постановке диагноза на прогноз заболевания доказано не было [7].

Результаты лечения ГБЛ улучшились благодаря усовершенствованию протоколов химиотерапии (ХТ), лекарственных препаратов, применению современной сопроводительной терапии (антибактериальной, нутритивной, инфузионной и т. д.), а также сочетанию неоадъювантной ХТ с резекцией или трансплантацией печени.

Резекция печени является основным методом лечения ГБЛ и в совокупности с лекарственной терапией позволяет достичь лучших результатов с увеличением долгосрочной выживаемости, которая связана с отсутствием метастазов (р=0,04) и типом операции (резекция приводила к лучшему результату, чем трансплантация) (р=0,009) [8]. Долгосрочная безрецидивная выживаемость в лечении детей с большой и мультифокальной ГБЛ была достигнута лишь при проведении расширенной резекции печени с удалением макро- и микроскопического компонента опухоли [9]. У пациентов с ГБЛ благодаря применению радикальной стратегии при резекции печени 5-летняя выживаемость увеличилась до 75% [10].

Ранее смертность при проведении расширенной резекции печени составляла от 32 до 10,5% [11—13]. Однако благодаря усовершенствованию хирургической и анестезиологической технологии, а также тактики интенсивной терапии в раннем послеоперационном периоде в настоящее время смертность снизилась до 3,1% [14—16].

На исход оперативного вмешательства влияют коморбидный фон, функциональное состояние печеночной паренхимы после проведенных курсов паллиативной ХТ, наличие или отсутствие инфекционного процесса, а также нутритивный статус пациента, который является предиктором продолжительности пребывания в стационаре у онкологических больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [17]. Метаболический риск может быть выявлен при «оценке риска питания» [18]. По данным ESPEN, диагностическими критериями недоедания являются: ИМТ (индекс массы тела) у взрослых <18,5 кг/м², у детей <15 кг/м² или потеря массы тела у взрослых >10%, у детей >5% в течение 3 мес [19]. Прогностическими параметрами для послеоперационного исхода могут быть: предоперационный сывороточный альбумин <30 г/л (без признаков почечной дисфункции), потеря массы тела >10—15% в течение 6 мес и ИМТ <15 кг/м² [20, 21]. Однако показатель уровня альбумина в сыворотке крови является относительно поздним маркером белково-энергетической недостаточности (период полураспада альбумина составляет 21 день), поэтому перспективным может быть использование соотношения C-реактивного белка к альбумину, что должно подтвердиться в будущих исследованиях [22].

Оценка функции печени направлена на определение ее резерва и риска печеночной недостаточности, связанного с малым объемом остающейся паренхимы (ООП) «синдром малой доли». ООП — это отношение неудаленной функционирующей паренхимы к дооперационному функционирующему объему [23]. Биохимические тесты, используемые в настоящее время для предоперационной оценки функции печени, не позволяют оценить функциональную способность паренхимы после оперативного вмешательства. Точный ООП, требующийся для сохранения достаточной функции печени, до сих пор не определен, но большинство авторов сходятся во мнении, что это 20% объема неизмененной паренхимы, 30% после проведенной ХТ и 40% при циррозе печени [24].

Печеночная недостаточность (ПН) является одним из наиболее тяжелых осложнений после расширенной резекции печени. Комплексный подход к профилактике ПН включает хирургические, анестезиологические, терапевтические методы и требует предоперационной подготовки.

В предоперационный период с целью гепатопротекции применяется метод внутривенного введения раствора глюкозы высокой концентрации. Исследование, проведенное у взрослых пациентов, продемонстрировало, что в печени вследствие митохондриальной дисфункции снижается внутрипеченочное содержание аденозинтрифосфата (АТФ), которое может быть увеличено за счет применения глюкозы до этапа ишемии [25]. Пациентам вводили высококонцентрированную глюкозу за 24 ч до операции, чтобы увеличить количество гликогена в печени. Исследователи обнаружили, что в группе испытуемых содержание печеночного АТФ было значительно больше, и течение послеоперационного периода было более благоприятным.

Еще одним препаратом, гепатопротекторное действие которого изучается, является триметазидин. Это антиангинальный препарат работает путем изменения клеточного энергетического метаболизма от окисления жирных кислот до глюкозы, что приводит к увеличению производства АТФ и снижению потребления кислорода [26]. Было показано, что триметазидин уменьшает повреждение печени в экспериментальных моделях [27]. В исследовании, проведенном А. Ситтафом и соавт., в обследованных и контрольной группах не выявлено смертельных исходов и значительных отличий в показателях функции печени или периоперационной заболеваемости. Такие биохимические показатели, как АСТ и АЛТ, после операции были значительно ниже в группе пациентов, принимающих триметазидин, по сравнению с группой, принимающей плацебо. Кроме того, пребывание в больнице было значительно короче в группе пациентов, принимающих триметазидин. Триметазидин вводили по 40 мг 2 раза в день, начиная с 5-го дня до операции. Авторы этого исследования признают, что режим дозирования препарата, возможно, не был оптимальным, и потребуются дальнейшие исследования, оценивающие оптимальные отношения доза — ответ.

Периоперационная профилактика тяжелой печеночной недостаточности у детей проводится при помощи различных хирургических методов. К ним относятся применение во время операции маневра Прингла [28], полная сосудистая изоляция резецируемого фрагмента [29] и метод гипотермии [30]. Управляемая гипотермия печени снижает выраженность феномена ишемии/реперфузии, а также уменьшает кровопотерю. При снижении температуры до 22—26 C° активность печеночных ферментов снижается практически в 2 раза [31].

Обзор текущих исследований показывает, что эффект ишемического прекондиционирования базируется на создании недлительной ишемии тканей.

Краткосрочная ишемия приводит к высвобождению аденозина и 1-го аргинина, которые действуют через рецепторы аденозина, системы гемоксигеназы и эндотелиального оксида азота (см. рисунок),

При проведении расширенной гемигепатэктомии в периоперационный период предпочтительно применение сочетания комбинированной общей и эпидуральной анестезии, так как такое сочетание играет решающую роль в снижении ингибирования иммунологической функции у пациентов [36]. Было установлено, что изофлуран и севофлуран ослабляют механическую дисфункцию клеток и ограничивают ультраструктурную аномалию при реперфузии после ишемии [37—39]. В экспериментальном исследовании на крысах предварительная ингаляция изофлураном проводилась до индукции ишемии (1 ч) и реперфузии (1 ч). Предварительная ингаляция изофлураном приводила к снижению уровней в плазме печеночных ферментов, таких как АСТ, AЛT и альфа-глутатиона S-трансферазы, а также к снижению активности фермента печеночной гемоксигеназы-1. Гистологический анализ печени крыс показал уменьшение областей некроза. Это исследование дало первое доказательство того, что предварительная обработка нетоксичными и клинически одобренными анестетиками защищает печень крысы от последующего поражения ишемией/реперфузией [40]. В аналогичном эксперименте, проведенном ex vivo с кровью человека, также были выявлены противовоспалительные и тканезащитные свойства севофлурана. Анализ проводился с использованием проточной цитометрии, люминометрии и иммунофлюоресценции. Экспрессию рецептора аденозина в ткани печени анализировали с использованием иммуногистохимии и полимеразной цепной реакции в реальном времени. Было выявлено, что севофлуран ингибировал образование конъюгатов тромбоцитов-нейтрофилов в 1,9 раза (р<0,05) и лейкоцитов (n=5), выделение цитокинов и уменьшал высвобождение АЛТ в 3,5 раза (р<0,05) [40].

В другом исследовании, проведенном на мышах, выявлено, что предварительное прекондиционирование севофлураном защищает печень от ишемического/реперфузионного повреждения путем усиления антиоксидантной защиты и уменьшения гибели гепатоцитов, путем ингибирования микро-РНК-200с, которая снижает индуцированный H₂O₂ апоптоз печеночных клеток, регулируя AML-12 и ZEB1 (ген-мишень miR-200c участвует в индуцированном H₂O₂ апоптозе) [42]. Было обнаружено, что предварительная ингаляция севофлурана значительно снижает повышение ферментов печени после резекции с восстановлением перфузии [43]. Для сравнения влияния десфлюрана и севофлурана на функции печени, почек и гемодинамику было проведено проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование у 50 пациентов с циррозом, подвергшихся расширенной резекции печени. Системное сосудистое сопротивление после резекции составляло 835,04±12,02 дин·с в группе десфлюрана и 778,16±11,97 дин·с в группе севофлурана; р<0,01. Допплеровское скорректированное время течения (FTc) между группами было сопоставимо (р>0,05). Ни десфлюран, ни севофлуран клинически не имели преимуществ по влиянию на функции печени и почек [44].

В проведенном с января 2009 г. по сентябрь 2012 г. многоцентровом рандомизированном исследовании (в 3 университетских центрах Цюриха, Сан-Паулу, Гента) сравнивали влияние на клинические исходы и осложнения анестезии, включающей пропофол с анестезией с использованием севофлурана при трансплантации печени. Последующий анализ данных не выявил различий в уровне биохимических маркеров острой травмы и клинических исходах. Севофлуран не оказывает существенного положительного эффекта по сравнению с пропофолом на повреждение при реперфузии, хотя клинические исходы и осложнения оказались менее серьезными. В группе пропофола у 11 (23%) пациентов наблюдалась ранняя дисфункция аллотрансплантанта, у 7 (14%) — в группе севофлурана (отношение шансов 0,64 (0,20 до 2,02; р=0,45). В группе пропофола отмечалось 4 (8,3%) случая летального исхода и 2 (4%) случая в группе севофлурана [45]. С целью определения молекулярного механизма влияния пропофола и севофлурана на ишемию/реперфузию печени было проведено исследование с созданием модели ишемии/реперфузии на крысах. Окислительный стресс исследовали путем оценки уровня малонового диальдегида, супероксиддисмутазы и терминальной декснуклеотидилтрансферазы. Как пропофол, так и севофлуран ослабляют степень поражения печени при реперфузии [46].

Также было изучено влияние ремифентанила на процесс ишемии печени с последующей реперфузионной травмой. При этом было выявлено ослабление негативного эффекта. Вероятный механизм действия реализуется через индукцию нитритоксидсинтетазы (НОС), а не через опиоидные рецепторы, как предполагалось ранее. НОС опосредует эффект предварительного кондиционирования путем истощения реактивных форм кислорода, потребляя их для синтеза нитритоксида и ослабляет воспалительную реакцию [47, 48]. НОС ингибирует индуцированное ишемией/реперфузией увеличение фактора некроза опухоли α, молекулы межклеточной адгезии 1 и уровня ядерного фактора κB и p65 в тканях печени, ингибирует потерю супероксиддисмутазы и повышает уровень малонового диальдегида в тканях печени [49]. Было проведено исследование влияния ремифентанила на гемодинамику и функцию печени у 60 пациентов со злокачественными новообразованиями печени, перенесших гепатэктомию. Согласно параметрам гемодинамики, у пациентов в экспериментальной группе наблюдалось более стабильное состояние, чем у пациентов контрольной группы (р<0,05). Кроме того, время восстановления в экспериментальной группе было меньше времени восстановления в контрольной группе (р<0,05). Маркеры функции печени в экспериментальной группе были значительно ниже, чем в контрольной группе [50].

Во время оперативного вмешательства важно поддерживать нормоволемию и стабильную гемодинамику, доказана опасность гиповолемии, длительной артериальной гипотензии, гипоперфузии тканей [51]. Целевыми показателями при проведении инфузионной терапии являются уровень лактата, сатурация венозной крови кислородом и темп диуреза [52]. При появлении признаков гиповолемии необходимо корригировать ее не только переливанием сбалансированных кристаллоидных, коллоидных растворов, но и разумным использованием симпатомиметиков [53], опираясь на данные мониторинга (сатурация венозной крови кислородом, лактат, темп диуреза, сердечный выброс). Такая «целенаправленная» инфузия позволяет поддерживать адекватную доставку кислорода тканям и органам, обладает протективным действием в отношении эндотелиального гликокаликса и обеспечивает режим нормоволемии в периоперационный период. В проведенном исследовании у больных с «либеральной» стратегией инфузионной терапии был выявлен повышенный риск возникновения пневмонии, отека легких, увеличения койко-дней, а также времени восстановления моторики кишечника по сравнению с группой с «целенаправленной» инфузионной терапией [54]. Рутинное использование гипоосмолярных растворов в педиатрической анестезиологии категорически противопоказано, так как влечет за собой высокий риск развития гипонатриемии и отека головного мозга [55]. Для проведения инфузионной терапии в интраоперационый период целесообразно использовать изоосмолярные сбалансированные кристаллоидные растворы. Скорость введения этих растворов в среднем должна составлять 5 мл/кг/ч, однако может зависеть от возраста — 6—8 мл/кг/ч для детей до 1 года, 4—6 мл/кг/ч для детей до 2 лет и 2—4 мл/кг/ч для детей до 11 лет. По сравнению с кристаллоидами гемодинамическая стабильность оказывается выше у изоонкотических коллоидов, таких как альбумин человека и гидроксиэтилкрахмал. Однако инфузия преимущественно коллоидов у пациентов с массивным кровотечением может привести к коагулопатии посредством влияния на фибрин, полимеризацию и агрегацию тромбоцитов. В рекомендациях Европейского общества анестезиологии предлагается использовать сбалансированные растворы кристаллоидов как базовую инфузию, на фоне которой может проводиться инфузия изоонкотических коллоидных препаратов [56].

Частота интраоперационной кровопотери и интраоперационное переливание крови выше у пациентов с опухолью, расположенной в разных участках, чем у пациентов с опухолью, расположенной в одном отделе. Это может быть связано с сохранением большего объема функциональной паренхимы, техническими сложностями при резекции либо большей площадью резецируемой поверхности [57, 58]. Степень кровопотери, проведение адекватной инфузионно-трансфузионной терапии и количество удаленных печеночных сегментов являются независимыми предикторами как послеоперационных осложнений, так и смертности [59, 60].

С целью коррекции анемии проводится трансфузия крови и ее компонентов. В настоящее время существуют две тактики трансфузионной терапии: «ограничительная» (Hb ≤80 г/л) и «либеральная» (Hb ≤100 г/л). Выбор тактики зависит от исходного состояния пациента [61] и степени предполагаемой кровопотери.

Было проведено большое кластерное рандомизированное исследование в 6 медицинских центрах Великобритании, продемонстрировавшее снижение частоты осложнений трансфузии при использовании «ограничительной» тактики по сравнению с «либеральной». Однако различий в результатах лечения пациентов не выявлено [62, 63]. У пациентов с хирургической онкопатологией предпочтительно применение «либеральной» стратегии переливания [64, 65]. Дополнением к аллогенному переливанию крови является трансфузия аутоэритроцитов [66]. Традиционно в онкологической хирургии ее избегали из-за проблем, связанных с распространением опухолевых клеток. В последнее время в литературе появилось убедительное доказательство того, что стандартные устройства для сбора и очистки аутоэритроцитов удаляют злокачественные клетки во время фильтрации. Недавний метаанализ показал, что применение аутотрансфузии крови не связанно с более высокими показателями рецидива рака [67, 68] и уменьшает потребность в аллогенных переливаниях крови при проведении оперативных вмешательств на 38% (медиана 0,62; 95% ДИ 0,55—0,70).

Использование устройства сбора и очистки аутокрови сопровождается заметными прямыми медицинскими расходами. Оптимальное использование устройства для сбора клеток требует, чтобы стерильная система была установлена до операции, а не тогда, когда произошло массивное периоперационное кровотечение, чтобы максимизировать сбор крови. Учитывая заметные затраты на расходные материалы, несколько авторов продемонстрировали, что рутинное применение устройства сбора и очистки аутокрови не является экономически эффективным для операций со средним объемом кровопотери [69]. Прогноз риска переливания крови при резекции печени основан на дооперационных характеристиках и способствует выявлению пациентов, которым может потребоваться трансфузия крови [70, 71]. Объем крови, требуемый для переливания, рассчитывается по формуле: желаемый Hb (г/дл) · масса тела (кг) · 5 либо 10—20 мл/кг. Трансфузия тромбоцитов показана при остром кровотечении с потерей >40% от объема циркулирующей крови или при количестве тромбоцитов менее 50·10⁹ г/л. Рекомендуемая доза составляет 10—15 мл/кг. При уровне фибриногена ниже 150 мг/дл или при массивном кровотечении рекомендуется введение криопреципитата — продукта крови, который содержит 80 ед. фактора VIII, фактора фон Виллебранда, фактора XIII, фибриноген (150—250 мг) и фибринонектин. Предполагаемая доза составляет 1 ед. на 5—10 кг массы тела, или 10—15 мл/кг. Свежезамороженная плазма применяется при коагулопатии разведения (и при других состояниях, сопровождающихся дефицитом факторов свертывания) и рекомендуемая доза составляет 1 ед./10 кг, или 10—15 мл/кг [72, 73].

При оперативных вмешательствах на печени у детей, если ожидается большая кровопотеря (50% объема циркулирующей крови в течение 3 ч или >40 мл/кг), рекомендуется использовать антифибринолитические препараты, такие как транексамовая кислота (ТКК) [74]. Резекция печени сопровождается гиперфибринолизом, который может развиться из-за кровопотери и системного воспалительного ответа на хирургическую травму.

Влияние ТКК на фибринолиз изучалось у 18 пациентов, перенесших расширенную резекцию печени. Пациенты были разделены на три группы по 6 больных: 1-я — группа контроля (плацебо); 2-я — группа, в которой пациентам проводилось болюсное введение TКК в дозе 1 г, а через 15 мин после дозы болюса проводилась инфузия 1 г препарата в течение 8 ч; 3-я — группа, в которой пациентам проводилось болюсное введение TКК в дозе 1 г, а через 15 мин после дозы болюса проводилась инфузия TКК дозы 10 мг/кг/ч до конца операции.

В процессе изучения гемостатической функции методом тромбоэластографии не выявлено никаких признаков гиперфибринолиза, а сниженный уровень фибриногена и антиплазмина незначительно повысился. Исследование показало отсутствие влияния на изменение системного фибринолиза, что позволяет исследователям предположить влияние ТКК на интенсивность кровотечения через другой механизм действий [75]. В крупном метаанализе 95 рандомизированных контролируемых исследований (7838 пациентов) выявлено, что TКК снижает вероятность трансфузии крови на 1/3 (коэффициент риска 0,62, 95% ДИ 0,58—0,65; p<0,001) [74]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании [76], проведенном у 33 212 пациентов, перенесших резекцию печени (до двух сегментов), выявили, что при периоперационном парентеральном введении TКК переливание крови потребовалось 16% пациентов в контрольной группе и не требовалось пациентам, получавшим ТКК. Для коррекции гиперфибринолиза у взрослых, по рекомендациям Европейского общества анестезиологов, обновленным в 2016 г., рекомендуется введение TКК в дозе от 20 до 25 мг/кг [56]. В метаанализе, сравнивающем 15 клинических испытаний, включающих 679 пациентов, при проведении двусторонней тотальной артропластики коленного сустава доза ТКК составляла от 10 до 20 мг/кг и лишь в одном из исследований ТКК применяли в дозе 10 или 15 мг/кг [77]. Дозы и фармакокинетику ТКК изучали при оперативных вмешательствах у детей по поводу краниосиностоза. Вводили 10 мг/кг в течение 15 мин, далее инфузионно в дозе 5 мг/кг в течение 1 ч [78]. Необходимы дальнейшие рандомизированные клинические исследования, чтобы оценить эффективность этих доз. Несомненно, доступные данные недостаточны, чтобы контролировать и интерпретировать данные о системе гемостаза у детей раннего возраста, особенно новорожденных [79, 80].

С целью гепатопротекции при окклюзии сосудов печени, а также когда общее время ишемии печени составляет >30 мин или объем резекции печени более >60% от ее объема, применяют метилпреднизолон — кортикостероид, хорошо известный своим противовоспалительным действием. В исследованиях было показано, что предоперационное введение метилпреднизолона значительно снижает уровень послеоперационной АЛТ, АСТ, общего билирубина [81] и воспалительных цитокинов. Метилпреднизолон осуществляет модуляцию воспалительного ответа и приводит к снижению частоты послеоперационных осложнений [82], а также поддерживает гомеостаз коагулянт—антикоагулянт [83]. Рандомизированное исследование, проведенное C. Пулитано и соавт. [84], подтверждает вышеуказанные выводы. В исследовании L. Aldrighetti и соавт. [85] отмечается снижение длительности пребывания в больнице, частоты послеоперационых осложнений и необходимости в переливании крови, но другие два исследования не продемонстрировали таких преимуществ. Эти различия могут быть результатом применения более высоких доз препарата в исследовании, проведенном А. Мурато и соавт. [86, 87]. Снижение потребности в трансфузии компонентов крови, вероятно, связанно с тем, что предоперационное введение метилпреднизолона ингибирует развитие коагуляционных расстройств у пациентов, подвергающихся резекции печени, возможно, путем подавления образования воспалительных цитокинов [88].

Во всех 3 обследованных группах метилпреднизолон вводили однократно внутривенно в дозе 10—30 мг/кг до операции (так как биологические действия продолжаются 36—78 ч). Побочные эффекты при использовании метилпреднизолона (инфекция, плохое заживление ран и непереносимость глюкозы) не отмечались, скорее всего, вследствие однократного введения дозы, поскольку вышеупомянутые побочные эффекты обычно связаны с более длительными периодами лечения стероидами и высокими дозами (в литературе описано менее 30 случаев) [89].

Использование эпидуральной аналгезии в сочетании с назначением парентеральных форм парацетамола обеспечивает достаточный анальгетический эффект в послеоперационном периоде и способствует максимально быстрому регрессированию стрессорной реакции, обусловленной хирургическим вмешательством [90].

После расширенной гемигепатэктомии отек паренхимы, повышенное давление в венозной системе, массивное развитие стресс-реакции в оставшихся долях печени могут усиливать «синдром малой доли» (small for size syndrome), который характеризуется билирубинемией более 100 мкмоль/л и МНО более 2. В настоящее время количественная и качественная оценка ПН проводится при помощи так называемого критерия 50—50, впервые предложенного S. Balzan и J. Belghiti в 2006 г. ПН ставится, когда протромбиновое время менее 50% (ПТВ-1,7) и билирубин в сыворотке более 50 мкмоль/л (2,9 мг/дл) [91, 92]. В соответствии с определением ISGLS (International Study Group of Liver Surgery), ПН —это недостаточность одной или более функций печени — синтетической, метаболической и экскреторной, что проявляется гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, снижением протромбинового индекса и повышением МНО, а также развитием печеночной энцефалопатии [93]. Для оценки гепатоцеллюлярной функции используют показатель, который рассчитывается по следующей формуле (0,957 мкл (сывороточный креатинин) + 0,378 мкл (сывороточный билирубин) + 1,120 · МНО+0,643) 10. Показатель более 10 связан со значительным риском печеночной недостаточности после гемигепатэктомии [94].

Предотвращение послеоперационного сепсиса является ключевым вопросом в снижении частоты и выраженности П.Н. Операция на печени сама по себе увеличивает риск инфицирования, связанного с бактериальной транслокацией из кишечника [95], особенно при применении портального зажима. Резекция печени значительно снижает функциональную емкость ретикулоэндотелиальной системы, которая играет ключевую роль в иммунной защите от бактерий [96]. Следует отметить, что диагноз острого инфекционного процесса, основанный на часто используемых биомаркерах сепсиса, таких как С-реактивный белок и прокальцитонин, может быть неточным в этой ситуации [97]. После расширенной резекции печени уровень С-реактивного белка может снижаться, что, вероятно, отражает уменьшение функциональной массы печени. Уровень С-реактивного белка больше связан с тяжестью острой ПН, чем с продолжающейся инфекцией [98]. Основываясь на очень высоком риске сепсиса у этих пациентов и его отрицательном влиянии на исход, рекомендуется широкое использование противомикробной терапии.

Ранний послеоперационный период после резекции печени характеризуется дисбалансом жидкости и электролитов. Недавние исследования показывают, что массивная интраоперационная инфузия может способствовать перегрузке жидкостью после операции и независимо связана с повышенной заболеваемостью и смертностью у детей. Ранняя послеоперационная перегрузка жидкостью определяется как положительный баланс, когда масса тела к концу 1-го послеоперационного дня становится на 5% больше, чем до операции [99]. Пиковая перегрузка жидкостью, определяемая как [(общий объем введенной жидкости в л) / (масса тела при поступлении в кг) · 100], достигает максимума на 2-й день после операции. Водно-электролитный дисбаланс дополнительно усиливается нарушениями функции печени и развитием воспалительной реакции после хирургической травмы, которая приводит к «капиллярной утечке» жидкости, электролитов и белков плазмы в интерстиций. Большое значение имеет поддержание адекватного баланса жидкости и нормальной функции почек. Надо учитывать, что через 2—3 дня после оперативного вмешательства баланс жидкости меняется с положительного на отрицательный [100, 101]. Поскольку в последующем, когда воспалительные реакции утихают, происходит возврат интерстициальной жидкости в сосудистое русло. С этим, вероятно, связанно снижение концентрации альбумина после операции и последующее его увеличение через 3 дня [102]. В связи с данными процессами рекомендуется ограничивать введение натрия и разумно использовать диуретическую терапию, корригировать гипоальбуминемию. Для послеоперационного использования рекомендуются не содержащие лактат растворы, поскольку гиперлактатемия и гипофосфатемия являются частыми нарушениями у пациентов, подвергшихся резекции печени. Глюконеогенез, происходящий в печени, потребляет до 40—60% лактата. В случае повреждения печени, она вырабатывает лактат, а не метаболизирует его [103].

Период после резекции печени характеризуется катаболическим состоянием с дисбалансом глюкозы и электролитов [104]. Предпочтительно введение сбалансированных кристаллоидных растворов в режиме нормогидратации с учетом физиологических потребностей (ФП), рассчитываемых по формуле Валлачи: ФП = (3 · возраст в годах) = мл/кг/сут и патологических потерь, компенсируемых 1:1. Нутритивная поддержка в этот период имеет первостепенное значение. Недостаточное питание связано с повышенной частотой осложнений и смертностью у детей c онкологическими заболеваниями, в том числе с более высоким риском инфицирования из-за низкой иммунной защиты, плохим заживлением ран и сниженной функцией кишечника, более длительным пребыванием в больнице [105]. G. Roggero и соавт. [106] обнаружили, что преобладающими факторами, влияющими на нутритивный статус у детей, являются младенческий возраст и степень П.Н. Преимущество назначения раннего энтерального питания наряду с парентеральным у хирургических пациентов, не имеющих противопоказаний, показано в метаанализе 5 рандомизированных контролируемых исследований П. Рихтера и соавт. [107].

Исходя из результатов, авторы пришли к выводу, что назначение раннего энтерального питания способствует меньшей частоте развития инфекций и осложнений. Положительные эффекты адаптации к послеоперационному стрессу отмечаются при применении парентерального питания (ПП), включающего 4—2 г/кг (скорость введения у грудных детей не должна превышать 6—8 мг/кг/мин) глюкозы; 2,5 г/кг (грудные дети) — 1,5 г/кг (дети старшего возраста); аминокислот и 0,5 г/кг/сут жиров [108, 109]. Потребности в энергии составляют 25—30 ккал/кг, или 1,5 г/кг идеальной массы тела [110]. Длительное П.П. без раннего энтерального питания приводит к атрофии слизистой кишечника и функциональному и структурному разрушению кишечника. В раннем послеоперационном периоде рекомендуется применять раствор, обогащенный аминокислотами с разветвленной цепью, поскольку он является антикатаболическим [111] и способствует синтезу белка в печени, мышцах и плазме, ускоряет регенерацию печени у животных и может обеспечивать энергетические потребности печени. Наряду с концентрированной глюкозой применяют препараты липидной эмульсии, включающие триглицериды со средней длиной цепи, меньше нарушающие синтез альбумина, карнитина и апопротеина С-II [112], по сравнению с длинноцепочечными триглицеридами. Дополнительным преимуществом тригли-церидов со средней длиной цепи является то, что они легко окисляются всеми тканями организма [113]. Данные многочисленных клинических исследований рекомендуют к применению в составе ПП иммунные модуляторы, такие как аргинин, омега-3 жирные кислоты и рибонуклео-тиды с глутамином (уровень доказательности 1б) [114, 115].

У взрослых пациентов после расширенной резекции печени послеоперационный период характеризуется динамической дисрегуляцией коагуляции с первоначально относительно сбалансированным, но низким уровнем про- и антикоагулянтов, с быстрым понижением на 2-й день уровня антикоагулянтов и снижением содержания белка С/VIII, сохраняющегося до 5-го дня и, возможно, дольше [116]. Объем резецируемой паренхимы при проведении гепатэктомии оказывает значительное влияние на синтез факторов свертывания, выражающееся в том, что у большинства пациентов после расширенной резекции печени имеется повышенный уровень МНО [117]. При этом применение стандартной коагулограммы имеет много ограничений, поскольку она не отражает уровень эндогенных антикоагулянтов, поэтому рекомендуется дополнять ее результатами тромбоэластометрии и данными генерации тромбина [118]. Такие изменения специфичны для течения послеоперационного периода после расширенной гемигепатэктомии и не отмечаются при других абдоминальных операциях [119—121]. Для коррекции коагулопатии (подтвержденной данными тромбоэластограммы и расширенной коагулограммы) и предотвращения кровотечения после оперативного вмешательства рекомендуется применять переливание свежезамороженной плазмы, криопреципитата [122]. При гипофибриногенемии, когда концентрация фибриногена ниже 1,5—2 г/л, что ассоциируется с повышенным риском кровотечения, рекомендуется применять концентрат фибриногена в дозе от 25 до 50 мг/кг. В случаях, когда концентрат фибриногена недоступен, предлагается введение криопреципитата в начальной дозе от 4 до 6 мл/кг. В случаях кровотечения и низкой активности фактора XIII (<30%), по данным обзора Европейского общества анестезиологии, обновленного в 2016 г., рекомендуется введение концентрата фактора XIII в дозе 30 МЕ/кг. Не рекомендуется профилактическое использование фактора свертывания крови VIIa из-за повышенного риска тромбообразования. Введение фактора VIIa возможно при развитии опасного для жизни кровотечения, которое невозможно остановить с помощью обычных, хирургических или интервенционных радиологических средств и/или когда комплексная прокоагуляционная терапия не дала эффекта [56]. Переливание тромбоконцентрата рекомендуется при кровотечении, связанном с применением антитромбоцитарных препаратов или тромбоцитопенией (менее 50·10 г/л) [123].

Возможным препаратом для снижения выраженности ПН в будущем может стать олпринон. Сообщается, что олпринон, селективный ингибитор фосфодиэстеразы, улучшает микроциркуляцию и ослабляет воспаление [124]. Опубликованы данные о результатах I этапа клинических испытаний препарата. Первичной конечной точкой в исследовании являлась безопасность, вторичной — эффективность. Результаты оценивались у 40 пациентов, разделенных на 2 группы. Интраоперационных побочных эффектов не наблюдалось. Длительность и частота ПН, как правило, были ниже в группе олпринона [125].

С той же целью перспективным представляется применение улинастатина. В исследовании, проведенном китайскими учеными [126], сравнивали улинастатин и гантаил. Улинастатин является ингибитором протеазы, который действует за счет снижения активации лейкоцитов и высвобождения воспалительных цитокинов при развитии ишемии/реперфузии. В этом клиническом испытании не сообщалось о смертности среди пациентов. Улинастатин снизил уровень АСТ, АЛТ и билирубина, не влияя на показатели периоперационной заболеваемости или продолжительности пребывания в больнице. Улинастатин назначался в дозе 10 000 МЕ во время операции, а затем 2 раза в день при одной и той же дозе в сочетании с витамином К₁ и глюкозой в течение 5 дней. Для выбора оптимального режима дозирования требуются дальнейшие испытания хорошего методологического качества.

Известно, что S-аденозил-L-метионин является донором метиловой группы в реакциях метилтрансферазы и восстанавливает запасы глутатиона в печени, ослабляя ее повреждение. Анализ его эффективности при заболеваниях печени был исследован в 12 РКИ, включающих 705 пациентов. При оценке функции печени выявлены значительные различия между уровнями общего билирубина, АСТ и не выявлены различия в отношении уровня АЛС. Анализ неблагоприятных событий и долгосрочного прогноза также не показал существенных различий между группами S-аденозил-L-метионина и плацебо. В анализе подгрупп взрослых и детей некоторые из включенных данных указывают на существенную разницу в оценке зуда. Кроме того, результаты сравнения с урсодезоксихолевой кислото?