Глутаматные NMDA-рецепторы и рассеянный склероз

Известно, что развитие аутоиммунного процесса при рассеянном склерозе (РС) связано с активацией миелин-специфичных Т-клеток, нарушением функций субпопуляций Т-лимфоцитов и цитокиновым дисбалансом. Кроме того, в настоящее время установлено, что Т-клетки экспрессируют глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, которые участвуют в регуляции их эффекторных функций. Следует отметить, однако, что функциональное значение NMDA-рецепторов для Т-лимфоцитов при PC практически не изучено. В связи с этим нами было проведено исследование влияния блокады данного подтипа глутаматных рецепторов селективным антагонистом (+)-MK801 на продукцию цитокинов и процесс дифференцировки Т-клеток в эффекторные субпопуляции у больных РС и здоровых лиц. Также был проведен поиск генов, регулируемых NMDA-рецепторами при данной патологии. Согласно полученным данным, блокада NMDA-рецепторов приводит к снижению секреции IFNγ, TNFα, IL-10, IL-6 T-лимфоцитами, что связано с ингибированием экспрессии генов, кодирующих соответствующие цитокины. У больных РС по сравнению со здоровыми негативный эффект блокады данных рецепторов выражен слабее. Установлено ингибирующее действие блокады NMDA-рецепторов на процесс дифференцировки эффекторных субпопуляций CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов у больных Р.С. При блокаде глутаматных рецепторов NMDA-подтипа выявлены снижения уровней экспрессии генов транскрипционных факторов (GATA3, FOXP3, RORγt и TBX21) и относительного содержания IFNγ-, IL-4-, IL-17-продуцирующих субпопуляций CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток, в большей степени выраженные у больных Р.С. Показано, что IL-17⁺CD4⁺ и IL-17⁺CD8⁺ Т-клетки больных РС наиболее чувствительны к блокаде NMDA-рецепторов. Сопоставление данных, полученных при исследовании влияния блокады NMDA-рецепторов, показало у больных РС более выраженное изменение направления дифференцировки лимфоцитов в сторону Th1- и Tс1-клеток. Выявлено, что блокада NMDA-рецепторов приводит к количественным изменениям уровней мРНК-генов, задействованных в различных биологических процессах в Т-лимфоцитах при РС (апоптоз, пролиферация, продукция цитокинов, дифференцировка). Таким образом, NMDA-рецепторы вовлечены в регуляцию фундаментальных процессов в Т-клетках как у здоровых, так и у больных Р.С. Кроме того, полученные данные об эффектах блокады NMDA-рецепторов на функционирование Т-лимфоцитов у больных указывают на важную роль данного типа рецепторов в патогенезе РС.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 15−04−01441 и гранта Президента Р.Ф. для ведущих научных школ НШ — 5923.2014.4.