Судебно-медицинская диагностика острой и хронической алкогольной интоксикации

В Российской Федерации, как и в других странах мира, продолжает наблюдаться высокая частота смертности от отравлений алкоголем и соматических осложнений алкогольной болезни. Поэтому выяснение механизмов токсического действия этанола на организм человека при его чрезмерном употреблении, а также оценка роли алкогольной интоксикации в танатогенезе, являются важными задачами судебной медицины [1].

Многочисленные, в том числе выполненные нами патоморфологические исследования показывают, что наблюдаемые при острой алкогольной интоксикации макро- и микроскопические изменения органов не являются специфичными и не позволяют доказательно проводить дифференциальную диагностику отравлений этиловым спиртом. Для выявления значимых диагностических критериев оценки алкогольной интоксикации были разработаны и проведены комплексные исследования, включающие нейрогистохимическое изучение активности этанолокисляющих ферментов (алкогольдегидрогеназ (АДГ), альдегиддегидрогеназ (АльДГ), NADPH-диафораз, NO-синтазы) с одновременным установлением концентрационных характеристик этанола и его метаболита ацетальдегида [5].

В головном мозге трупов был определен высокий уровень активности АДГ и ацетальдегиддегидрогеназы в холинергических нейронах и гигантоклеточных магноцитах ретикулярной формации (рис. 1, на цв. вклейке).

В дофаминергическом компактном ядре черной субстанции, серотонинергическом бледном ядре шва, голубоватом месте и грушевидных нейронах мозжечка активность ацетальдегиддегидрогеназы была низкой. В пирамидальных нейронах моторной коры установлен высокий уровень АльДГ и низкое содержание АДГ. В эндотелии капилляров головного мозга была отмечена положительная реакция как на алкоголь-, так и на АльДГ, что согласуется с представлениями о барьерной функции капилляров, препятствующих образованию избыточных концентраций этанола и ацетальдегида [10].

Проведенными нами гистохимическими исследованиями активности этанолокисляющих ферментов была подтверждена метаболическая гетерогенность головного мозга, проявляющаяся окислением альдегидов в строго определенных морфофункциональных системах и типах клеток. Впервые такая закономерность зависимости ферментативной активности от медиаторной организации нервных центров была установлена в классических работах П.А. Мотавкина (рис. 2, на цв. вклейке).

Выявленная дисперсность активности этанолокисляющих энзимов в медиаторно дифференцированных отделах головного мозга положена в основу оценки результатов наших исследований и представлений о специфической нейротропности спиртов и альдегидов. Изменение нейрогистохимической активности редуктаз может расцениваться как диагностический маркер воздействия экзогенного этанола. Установленные закономерности различной активности ферментов в медиаторно дифференцированных отделах нервной системы могут быть использованы при верификации алкогольассоциированных заболеваний [12].

При острой алкогольной интоксикации нами была выявлена индукция ферментативной активности АДГ в нейронах паравентрикулярного ядра (рис. 3, на цв. вклейке)

Объяснены условия, при которых степень токсического воздействия этанола и его метаболитов на головной мозг человека зависит от активности этанолокисляющих ферментов. Как показали наши исследования, в монголоидных популяциях Российской Федерации, где встречаемость атипично низкой активности АДГ оказалась достоверно значимой, риск развития тяжелого отравления этанолом даже при его относительно невысоких концентрациях был более высоким [5].

Таким образом, было установлено, что воздействие высоких концентраций экзогенного этанола на нервную систему проявляется нейротоксическими, метаболическими и нейромодуляторными эффектами. Получены новые критерии, характеризующие толерантность и резистентность к этанолу. Первоочередное участие АДГ в каталитическом окислении алкоголя позволяет рассматривать данный фермент в качестве биохимического маркера индивидуальной толерантности к этанолу. Активность АльДГ, реализующей итоговый этап ферментативного окисления, отражает индивидуальную резистентность организма к токсическому действию ацетальдегида. Помимо прикладных задач судебно-медицинской диагностики, нейрогистохимическое изучение активности редуктаз имеет большое теоретическое значение, так как расширяет представление о механизмах поддержании гомеостаза в условиях острой и хронической алкогольной интоксикации [2, 4—6].

Исследование концентраций этанола и ацетальдегида при острой алкогольной интоксикации подтвердило их характеристику как токсинов нейротропного действия. Механизм первичного действия этанола на нейронные структуры связан с его липофильностью, легким прохождением через сосудистую стенку и гематоэнцефалический барьер и относительно равномерным распределением в различных отделах мозга. Липотропность алкоголя приводит к изменению проницаемости мембран, их «текучести», нарушению структуры и увеличению жесткости. Нейротоксическая реакция начинает проявляться уже при самых незначительных дозировках и достигает своего пика при концентрации алкоголя в крови 0,5‰. В первую очередь этанол поражает нейроны новой коры, гиппокампа, зубчатой извилины и полушарий мозжечка, воздействуя на нейромедиаторы, изменяя синаптическую передачу. С уровня алкоголемии 1‰ начинают проявляться процессы торможения центральной нервной системы. Непосредственно связываясь с белками нейрональных мембран, алкоголь и его метаболиты ингибируют активность ферментов, выполняющих роль нейромедиаторов, блокируют синаптические рецепторы и изменяют возбудимость нейронов. Результаты этих патоморфологических исследований согласуются с суждением H. June и соавт. [2] о том, что нейротоксическое действие этанола заключается в его свойствах агониста ГАМКергической системы типа барбитурата, стимуляции функций дофамин-, норадреналин-, серотонин-, ацетилхолинергической и опиатной систем.

Избирательность нейротоксического действия этанола и ацетальдегида связана с наличием в различных структурных отделах головного мозга дифференцированной активности окисляющих их ферментов [4, 5]. Выраженность острой алкогольной интоксикации зависит от фазы алкоголемии, которая графически имеет форму синусоиды (рис. 5).

Первым метаболитом ферментативного окисления алкоголя является ацетальдегид, с высокими реакционными способностями которого связывают токсические эффекты этанола. Патогенетическое значение ацетальдегида при алкогольных отравлениях связано с феноменом «хронического альдегизма», заключающегося в увеличении его концентрации в мозге в 2—5 раз при окислении высоких концентраций экзогенного алкоголя. Накопление ацетальдегида происходит в результате дисбаланса между скоростью его поступления и окисления и ведет к образованию аддуктов с белками, инактивации ферментов. В фазе элиминации этанола наблюдается снижение интенсивности каталитических реакций, накопление ацетальдегида при дефиците НАД. Кофермент НАД(Н) принимает участие в качестве переносчика водорода, выполняя важную роль модификатора направления энзиматических реакций окисления этанола и ацетальдегида. Поэтому достаточное количество НАД и величина коэффициента НАД/НАДН позволяют характеризовать протекание ферментативной реакции окисления. Значение АльДГ в системе АДГ-НАД-НАДН-АльДГ определяется количеством НАД⁺, регенерация которого происходит в процессе восстановления избыточно образовавшегося ацетальдегида. По этому поводу в литературе имеются разделяемые нами суждения, суть которых сводится к следующему: метаболизм ацетальдегида зависит от интенсивности окисления этанола; скорость окисления ацетальдегида определяется активностью АльДГ, которая эквивалентна уровню свободного НАД; реокисление НАДН начинается после окисления основной массы этанола и ацетальдегида [2, 5, 13, 14].

Получены новые дифференциально-диагностические критерии для оценки хронической алкогольной интоксикации при смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. С учетом преобладания обусловленных алкоголем повреждений в головном мозге, сердце, печени, желудочно-кишечном тракте или почках были подробно изучены соответствующие нозологические формы заболеваний, среди которых превалировали сердечно-сосудистые: цереброваскулярная болезнь, кардиомиопатии (в основном алкогольная), хроническая ишемическая болезнь сердца, цирроз печени, панкреонекроз и др. Несмотря на то что в таких случаях имеются выраженные клинические проявления сердечной, сосудистой и дыхательной недостаточности, требуется комплексное обоснование причин смерти исходя из современных представлений о пато- и танатогенезе. Изучение механизмов действия этанола на нейроны свидетельствует в пользу того, что этанол способен вызывать биотрансформацию синаптических рецепторов, а наиболее вероятной ближайшей причиной смерти является поражение сердечно-сосудистых и дыхательных центров продолговатого мозга [4, 8, 9, 12, 15].

В основе регуляции метаболизма при алкогольной интоксикации лежат нервные и гуморальные процессы, направленные на поддержание гомеостаза. Этанолокисляющие ферментные системы выступают в качестве метаболических эффекторов такой регуляции, а вегетативные центры нервной системы являются ее датчиками и контроллерами. Полярность, т.е. направление клиренса метаболизма этанола, регулируется по принципу обратной связи между сенсорами и эффекторами [5—9, 15].

Показано, что при отравлении этанолом смертельный исход наступает в фазе резорбции алкоголя или на исходе абстинентного синдрома (рис. 6).

При одновременном определении активности алкогольокисляющих ферментов, этанола и ацетальдегида в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса при острой алкогольной интоксикации в фазе резорбции была установлена высокая активность АДГ, а в фазе элиминации — редукция активности АльДГ. В состоянии абстинентного синдрома наступлению смерти сопутствовала высокая концентрация ацетальдегида. Полученные нами данные о высоких концентрациях ацетальдегида в исходе алкогольной болезни согласуются с приводимыми в работах H. Eysseric, B. Gonthier, A. Soubeyran (2000).

Поскольку нейроны гипоталамических ядер секретируют нейрогормон вазопрессин, участвующий в катехоламиновой регуляции надпочечником артериального давления, установленные нами закономерности активности этанолокисляющих дегидрогеназ в гипоталамусе позволяют характеризовать состояние тонуса сосудистой стенки (рис. 7 на цв. вклейке) [1, 2].

Таким образом, современная судебно-медицинская диагностика острой и хронической интоксикации алкоголем должна базироваться на комплексном исследовании, включающем в себя количественное определение этанола и его главного метаболита — ацетальдегида, патоморфологические изменения, активность этанолокисляющих ферментов в органах, осуществляющих нейроэндокринную регуляцию гомеостаза с учетом степени и фазы алкоголемии.

Полученные результаты служат основанием для вывода о том, что нейрогистохимические исследования этанолокисляющих ферментных систем расширяют возможность для верификации патогенетических механизмов и нозологической принадлежности алкогольассоциированных заболеваний.