Пролиферативные заболевания матки. Что предпочесть в программе послеоперационной реабилитации?

В 2022 г. ВОЗ представила список самых актуальных проблем человечества, в которые вошли ожирение, стресс, одиночество, заболевания кишечника и эндометриоз. Эндометриоз — тяжелое хроническое пролиферативное заболевание женщин репродуктивного возраста, отрицательно влияющее на качество жизни и фертильность [1, 2]. Миома матки — самая распространенная доброкачественная опухоль женской половой сферы, которую имеют до 40—70% женщин репродуктивного возраста [3—6]. К сожалению, в структуре пролиферативных заболеваний увеличилось число пациенток с сочетанными формами (миома матки, эндометриоз) — до 30% и более. По сведениям А.Н. Стрижакова и соавт. [7] сочетание миомы матки с аденомиозом встретилось у 49% больных, Н.А. Щукиной и соавт. [8] — у 31,9% оперированных пациенток молодого (до 30 лет) возраста.

Эндометриоз — заболевание преимущественно фертильного возраста, к тому же в последнее время в мире наблюдается омоложение контингента, например, у 50% девушек подросткового возраста, оперированных по поводу тазовых болей, диагностируют эндометриоз. В России — схожая ситуация, и наши данные подтверждают это: пациентки, прооперированные по поводу эндометриоза в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ) в 2020—2022 гг. (1753 операции), распределились по возрасту следующим образом: 20 лет и младше — 0,1%, 21—25 лет — 3%, 26—30 лет — 10,8%, 31—35 лет — 23%, 36—40 лет — 22,5%, 41—45 лет — 18,5%, старше 45 лет — 22%. Таким образом, доля пациенток раннего репродуктивного возраста (до 35 лет) в нашем наблюдении составила 36,9%. «Визитная карточка» эндометриоза — симптомы, непосредственно связанные с менструацией и наиболее ярко выраженные в этот период. Представлен синдром «четырех дис» — дисменорея, диспареуния, дизурия (при поражении мочевого пузыря, мочеточников) и дисхезия (нарушение функции кишечника при стенозирующих инфильтративных формах эндометриоза). Бесплодие — один из самых тягостных симптомов эндометриоза, его частота достигает 50% [1]. Психоэмоциональные особенности пациенток с эндометриозом характеризуются высоким уровнем депрессивных состояний и личностной тревожности [9]. Особо следует отметить заметный рост в последние десятилетия таких локаций эндометриоза, как рубец на матке и передняя брюшная стенка (эндометриоидный инфильтрат кожи, подкожной клетчатки, апоневроза, прямых мышц живота, брюшины, иногда с прорастанием «верхушки» мочевого пузыря) у пациенток после кесарева сечения [10—12].

По нашим данным, инфильтраты локализовались в подкожно-жировой клетчатке у всех 80 пациенток с эндометриозом передней брюшной стенки и распространялись на кожу — у 8 (10%), апоневроз — у 73 (91,25%), мышцы передней брюшной стенки — у 31 (38,75%). Париетальная брюшина малого таза была вовлечена в инфильтрат у 16 (20%) пациенток (что интраоперационно сопровождалось вскрытием брюшной полости). Глубокое инфильтративное поражение мочевого пузыря имелось у 3 (3,75%) пациенток [12]. 18 (22,5%) из 80 пациенток были ранее оперированы по данному поводу и поступили с рецидивом заболевания (эндометриоидные инфильтраты передней брюшной стенки диаметром до 7 см с инвазией в мышцы передней брюшной стенки и париетальную брюшину (у 10 больных — множественные, у 8 — одиночные) [13, 14].

Это непосредственно связано с тем, что в России, как и во всем мире, наблюдается устойчивая тенденция к увеличению частоты кесарева сечения на 1% ежегодно, достигая в некоторых акушерских стационарах 30—45%. Например, частота абдоминального родоразрешения в ГБУЗ МО МОНИИАГ в 2022 году достигла 45,6%, в акушерских стационарах Московской области — 28,1%. Только в МОНИИАГ и Московской области за последние тринадцать лет (2009—2022 гг.) произведено 270 012 кесаревых сечений. Поэтому не только эндометриоз рубца передней брюшной стенки, но и эндометриоз рубца на матке после кесарева сечения становится нередкой патологией (по нашим данным, в структуре несостоятельных рубцов — 12,5%). Так, при проведении сонографии (75 экспертных исследований несостоятельного рубца на матке) средняя толщина сохранного миометрия в области рубца составила 1,8±0,97 мм, при использовании контраста (физиологический раствор) и растяжении — 1,0±0,64 мм. У 17 (22,7%) из 75 пациенток миометрий на отдельных участках в зоне рубца полностью отсутствовал. 40 (53,3%) пациенткам выполнена офисная гистероскопия: в 14 (32,5%) наблюдениях выявлены инкапсулированные лигатуры в полости матки, в 5 (12,5%) — эндометриоидные гетеротопии в области рубца на матке, в 5 (12,5%) — очаговая гиперплазия и полипы эндометрия. Клинически (интраоперационно) эндометриоз рубца на матке был представлен множественными гетеротопиями и/или чаще кистозными образованиями в структуре рубца различных размеров (от 2 до 30 мл «шоколадного» содержимого), при этом остаточный миометрий в рубце практически отсутствовал. Всем пациенткам выполнена метропластика с экономным иссечением соединительнотканного рубца и включений, в том числе эндометриоидных, сопоставлением тканей перешейка отдельными швами, тщательным гемостазом, перитонизацией за счет пузырно-маточной складки и последующей реабилитацией после патоморфологической верификации диагноза.

Бесспорно, успех лечения пациенток с эндометриозом во многом определяется опытом и квалификацией хирурга, манипулирующего в условиях почти неизбежного спаечного инфильтративного поражения у пациенток с низким репродуктивным потенциалом, поэтому проведение органосберегающих операций (особенно у молодых нерожавших женщин) целесообразно осуществлять в учреждениях третьего уровня с обязательной последующей индивидуализированной реабилитацией. Не следует недооценивать тяжесть спаечного и инфильтративного поражений даже при самых, казалось бы, «легких» формах эндометриоза. Хирургический компонент должен быть эффективным и в то же время щадящим (особенно при вмешательствах на яичниковой ткани), поскольку рецидивы наблюдаются почти у половины (40—45%) пациенток в течение первых 5 лет после хирургического лечения, а повторные операции на яичниках приводят к уменьшению или полной потере овариального резерва, что резко снижает и так невысокие репродуктивные шансы у больных с эндометриозом [1, 2, 15].

В России оба метода лечения больных с эндометриозом — медикаментозное и хирургическое — рассматриваются как сочетанные. В клинических рекомендациях в качестве терапии первой линии рекомендуется монотерапия прогестагенами в непрерывном режиме [1]. Препаратом выбора является диеногест — прогестаген 4-го поколения (комбинация 19-нортестостерона и производных прогестерона) в дозе 2 мг/сут [1]. В качестве альтернативы в федеральных клинических рекомендациях «Эндометриоз — 2020» пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения «… рекомендуется назначение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГн-РГ) — уровень убедительности рекомендаций — A, достоверности — 1) [1]. Приоритет отдается депо — формам аГн-РГ. Высокая клиническая эффективность (депо-формы обеспечивают достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови и более выраженную регрессию имплантатов эндометриоза и узлов миомы), удобство применения — инъекции с интервалом в 28 дней (депо бусерелина ацетата 3,75 мг, гозерелин ацетат 3,6 мг, лейпрорелин ацетат 3,75 мг, трипторелин ацетат 3,75 мг) определяют их преимущественное использование. В своей практике мы применяем аГн-РГ — депо бусерелина ацетата 3,75 мг (Buserelin 3,75 мг) — препарат «Бусерелин-депо» у пациенток с эндометриозом в качестве альтернативного препарата при наличии узловой формы эндометриоза матки и вскрытии полости матки при удалении узла, а также у пациенток с тяжелой хронической постгеморрагической анемией для обеспечения периода аменореи в послеоперационном периоде и компенсации анемии в лучших условиях.

Для реабилитации пациенток с миомой матки и сочетанными пролиферативными заболеваниями (миомой матки и эндометриозом) приоритетным считаем использование аГн-РГ. Анализ 2247 операций в отделении оперативной гинекологии с онкогинекологией и дневным стационаром ГБУЗ МО МОНИИАГ за период 2020—2022 гг. показал, что средний возраст пациенток с миомой матки и радикальными вмешательствами (1270 гистерэктомий) составил 53 года, органосберегающими (977 миомэктомий) — 35 лет. Принцип — «нет органа — нет проблемы» уместен лишь в пери- и постменопаузе. Все исследования, проведенные в последние годы, указывают на тенденцию к «омоложению» пациенток с миомой матки в условиях планирования беременности в настоящее время на более поздний репродуктивный период. Наши сведения подтверждают это: доля пациенток раннего репродуктивного периода (до 35 лет) среди оперированных по поводу миомы матки в ГБУЗ МО МОНИИАГ (977 миомэктомий) составила 47,5% (в возрасте до 25 лет были 6% пациенток (минимальный возраст — 15 лет), 26—30 лет — 20,5%, 31—35 — 21%, 36—40 — 35%, 41—45 — 13,5%, старше 45 лет — 4% (максимальный возраст — 53 года). Несомненно, огромное значение и в исходе хирургического вмешательства, и в репродуктивном исходе имеет техника миомэктомии. Приоритетным является проведение органосберегающих операций в учреждениях третьего уровня с применением оптимальной техники удаления узлов, последующим формированием матки (профилактика гематом, несостоятельных рубцов после миомэктомии, послеоперационных гнойно-септических осложнений, снижающих эффект операции). Миомэктомия не должна являться учебной операцией, так как неблагоприятный исход влечет за собой много проблем, и в том числе демографических, социальных и юридических. Доступ — индивидуальный, в зависимости от величины и локализации миоматозных узлов, их количества, при этом квалификация хирурга и техническая оснащенность стационара имеют решающее значение. Конечная цель и результат миомэктомии любым доступом (лапаротомия, лапароскопия) — формирование полноценного (состоятельного) шва/рубца на матке. Особая проблема — миомэктомия у пациенток с миомной болезнью (20—30 и более узлов). Есть сообщения, что количество неудаленных после проведенной миомэктомии узлов у пациенток с множественной миомой матки составляет в среднем 5,2±2,6, размеры узлов — от 13 до 22 мм, в среднем 16,55±2,56 мм [16]. В данном аспекте предпочтительней лапаротомический доступ, поскольку он дает возможность пальпации и удаления максимально возможного количества миоматозных узлов (при лапароскопии возможности пальпации узлов нет). Неудаленные миоматозные узлы могут явиться основой роста, особенно у пациенток, планирующих беременность, поэтому крайне важно не только совершенствование предоперационной диагностики и техники миомэктомии (риск рецидивирования при наличии единичного узла составляет 27%, риск повторной операции — 11%, при множественных узлах — соответственно 59 и 26%), но и послеоперационной реабилитации [3].

Касаясь медикаментозной реабилитации, в клинических рекомендациях «Миома матки», 2020 «...АГн-РГ являются одними из эффективных лекарственных средств, способными не только уменьшить симптоматику, обусловленную миомой матки, но и временно воздействовать на объем миоматозных узлов» (уровень убедительности рекомендаций A, достоверности доказательств — 1a) [3]. В программе предоперационной подготовки к миомэктомии применение аГн-РГ целесообразно в следующих ситуациях: у пациенток с пограничными размерами субмукозных узлов для подготовки к трансцервикальной хирургии; в случаях, когда предполагается вскрытие полости матки (1—2-й тип узла) или повышенная кровопотеря у пациенток с анемией; у пациенток с исходной тяжелой анемией (гемоглобин <80 г/л) [3]. Длительность предоперационного лечения — 3 мес. И хотя, по мнению отдельных экспертов, целесообразно более «широкое» дооперационное применение аГн-РГ (эффект — уменьшение размеров узлов, снижение кровопотери), данное предложение может явиться предметом дискуссии, поскольку уменьшение размеров изначально небольших узлов (5—10 мм), а также изменение их консистенции может создать проблемы для поиска и удаления таких узлов во время операции, поэтому дооперационное назначение аГн-РГ более выгодно для предстоящей трансцервикальной миомэктомии или в случае тяжелой анемии и необходимости подготовки к хирургическому лечению.

При этом, бесспорно, для послеоперационной реабилитации пациенток с миомой матки аГн-РГ являются важнейшим звеном [3, 4, 16—18]. Хотя существует мнение отдельных экспертов о том, что они временно снижают кровоснабжение матки и, следовательно, ухудшают заживление раны, очевидно, что кровоснабжение оперированной матки всецело зависит от техники миомэктомии (исключение ишемизации зоны операции, сохранение магистральных сосудов). Техника миомэктомии, включающая использование продольных разрезов на матке, удаление нескольких узлов из одного разреза; «мозаичное», в пределах «капсулы», удаление больших и гигантских узлов и узлов с атипичной локализацией (в последнюю очередь выделяются области, прилежащие к полости матки или шеечному каналу); использование тонкого (00 или 000), длительно рассасывающегося шовного материала на атравматической игле; «глубокое» сопоставление мышечных структур без оставления «мертвых» пространств; применение противоспаечных барьеров или ферментов позволяет достичь формирования матки при сохранении адекватного кровоснабжения и минимизации спаек [19—21].

Доказано, что все пролиферативные заболевания матки являются эстроген- и/или прогестеронзависимыми. Все больше исследований подчеркивает преимущественно прогестеронзависимый характер миомы матки, поэтому применение гестагенов у данных пациенток нежелательно. По нашим данным, в клетках лейомиомы по сравнению с неизмененным миометрием наблюдалась высокая экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона с превалирующей экспрессией рецепторов прогестерона, при этом наиболее выраженная экспрессия рецепторов прогестерона коррелировала с большим количеством капилляров в опухолевой ткани и повышенным индексом пролиферации клеток, что способствовало формированию пролиферативных типов заболевания [8]. В данных условиях наиболее логичным для реабилитации является использование аГн-РГ.

Назначение аГн-РГ в программе послеоперационной реабилитации после миомэктомии патогенетически обосновано, целесообразно и особенно показано в следующих клинических ситуациях: пациенткам с миомной болезнью; при вскрытии полости матки в процессе миомэктомии; пациенткам с хронической постгеморрагической анемией; при наличии сочетанных пролиферативных заболеваний — миомы матки и эндометриоза, миомы и гиперпластических процессов эндометрия.

К тому же имеются сообщения, что аГн-РГ, кроме основного лечебного эффекта, способствуют снижению формирования послеоперационных спаек и коагуляционного потенциала (снижают активность тромбина, фибрина, снижают на 25% уровень PAI-1 — главного ингибитора фибринолиза, уменьшают на 32% уровень продуктов деградации фибрина) [22], что очень значимо в плане профилактики тромбоэмболических осложнений и дополнительно подтверждает обоснованность назначения данных препаратов. Известно, что в послеоперационном периоде всегда существует риск развития тромбоэмболических осложнений вплоть до тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и применение для реабилитации препаратов, которые могут спровоцировать данные осложнения, например, комбинированных оральных контрацептивов, содержащих эстрогены, в данный период нежелательно.

Многочисленные исследования свидетельствуют об особых трудностях лечения пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки, поскольку имеются разнонаправленные молекулярно-биологические механизмы [18, 23, 24]. С.В. Шрамко и соавт. [18] установили, что при миоме матки и эндометриозе «...в узлах изолированной миомы матки уровень экспрессии генов прогестероновых рецепторов преобладал над уровнем эстрогеновых, в очагах аденомиоза показатели экспрессии генов эстрогеновых рецепторов доминировали над уровнем прогестероновых; при сочетании миомы матки и аденомиоза уровни экспрессии генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были равнозначными».

Успех лечения повышает применение препаратов с доказанной эффективностью и минимумом побочных эффектов и индивидуальный выбор оптимального (в зависимости от клинической ситуации) медикаментозного компонента. Безусловно, у пациентки должна быть возможность выбора препарата с позиций эффективность/стоимость [23, 24].

В программе послеоперационной реабилитации у 128 пациенток с миомой матки, эндометриозом и сочетанными пролиферативными заболевания (миома матки + эндометриоз) мы применили аГн-РГ отечественного производителя «Фарм-Синтез» — препарат «Бусерелин-депо» (Buserelin 3,75 мг) — 3 инъекции внутримышечно по схеме 1 раз в 28 дней, начиная с первого дня менструации после операции. Средний возраст пациенток составил 34 года. Оценивали длительность аменореи, уменьшение толщины срединного маточного эха, а также самочувствие при помощи «Вопросника пациента» (жалобы, оценка общего состояния, эмоционального состояния, физического состояния, оценка симптомов менопаузы). Применение препарата «Бусерелин-депо» обеспечило пациенткам период аменореи в среднем 4,5 мес, что обусловило заживление матки в более благоприятных условиях, нормализацию параметров «красной крови» в отсутствие регулярной менструальной кровопотери, а также профилактику прогрессирования/рецидивов очагов эндометриоза, что было особенно важно, когда в ходе операции была вскрыта полость матки (узлы миомы 0 и 1 типа, резекция узлов эндометриоза — 39 наблюдений). Наши исследования показали, что на фоне лечения препаратом «Бусерелин-депо» уменьшение толщины эндометрия до 4—6 мм наблюдалось уже к моменту введения второй инъекции препарата и сохранялось в течение периода аменореи (данный эффект может быть использован в том числе для реабилитации пациенток при наличии сочетанных пролиферативных заболеваний матки, включающих гиперпластические процессы эндометрия). Мы не превышали сроки использования препарата (3 инъекции бусерелина-депо), что снизило риск развития тяжелых гипоэстрогенных осложнений. Досрочного прекращения лечения или серьезных нежелательных явлений, связанных с применением препарата, не было ни в одном из наблюдений. У 41 (32,0%) пациентки отмечались преходящие нежелательные явления (снижение настроения, раздражительность, «приливы», потливость, нарушения сна, снижение либидо), которые были купированы применением фитоэстрогенов. После восстановления менструального цикла и окончания периода реабилитации беременность наступила у 42 из 71 пациентки, которые планировали беременность (среди них у 7 — с помощью вспомогательных репродуктивных технологий), остальные супружеские пары обследуются.

Таким образом, использование препарата «Бусерелин-депо» является безопасным и эффективным методом адъювантной терапии, обеспечивающим необходимый клинический эффект с незначительными побочными реакциями, доступным, экономически выгодным в программе реабилитации у пациенток репродуктивного возраста после органосохраняющих операций. Определяя место аГн-РГ в программе послеоперационной реабилитации следует отметить, что для реабилитации пациенток с миомой матки и сочетанными пролиферативными заболеваниями (миома матки и эндометриоз) приоритетным следует считать именно применение аГн-РГ. У пациенток с эндометриозом целесообразна монотерапия прогестагенами в непрерывном режиме (препаратом выбора является диеногест в дозе 2 мг/сут). В качестве альтернативы больным с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза, при наличии узловой формы эндометриоза матки и вскрытии полости матки при удалении узла, наличии тяжелой анемии (для обеспечения периода аменореи в послеоперационном периоде и компенсации анемии), а также пациенткам высокого риска развития тромбоэмболических осложнений целесообразно применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Отечественный препарат «Бусерелин-депо» (Buserelin 3,75 мг) является эффективным, безопасным, экономически выгодным и доступным препаратом, что в условиях импортозамещения имеет большое значение.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.А. Щукина, С.Н. Буянова

Сбор и обработка материала — Е.Л. Бабунашвили, Н.Ю. Земскова, Т.А. Глебов, Д.Ю. Сон, А.А. Кочеткова, А.Г. Беспалова

Статистическая обработка — Т.А. Глебов, Д.Ю. Сон

Написание текста — Н.А. Щукина, Т.А. Глебов

Редактирование — Н.А. Щукина, С.Н. Буянова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — N.A. Schukina, S.N. Buyanova

Data collection and processing — E.L. Babunashvili, N.Yu. Zemskova, T.A. Glebov, D.Yu. Son, A.A. Kochetkova, A.G. Bespalova

Statistical processing of the data — T.A. Glebov, D.Yu. Son

Text writing — N.A. Schukina, T.A. Glebov

Editing — N.A. Schukina, S.N. Buyanova

Authors declare lack of the conflicts of interests.