Бронхообструктивные нарушения при саркоидозе: в поисках причин

Саркоидоз — системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицирующихся гранулем, мультисистемным поражением органов и активацией T-клеток в месте гранулематозного воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов [1]. За последние 30 лет распространенность саркоидоза существенно выросла. Это делает проблему его изучения практически значимой, особенно в странах с высоким социально-демографическим индексом [2]. Недавно опубликованные работы ориентированы на ведение больных саркоидозом на уровне первичного звена здравоохранения с акцентом на доминирующую локализацию поражения органов дыхания и снижение функции внешнего дыхания как показания к началу активной терапии [3]. При оценке состояния пациентов и динамики процесса чаще всего ориентируются на снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких [4]. Показано, что у лиц с рестриктивным фенотипом нарушений внешнего дыхания наблюдалась более выраженная 3-летняя потеря функции легких по сравнению с лицами без таких нарушений [5]. В то же время можно встретить работы, в которых фактором, в наибольшей степени влияющим на состояние здоровья пациента с саркоидозом, является снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) — одного их важных признаков бронхообструктивного синдрома [6]. При смешанных нарушениях функции внешнего дыхания худший прогноз был у больных саркоидозом с обструктивным паттерном [7]. В предшествующих работах мы находим, что наиболее сильные корреляции с объемом поражения легких при саркоидозе установлены для значений ОФВ₁ (абсолютных и в процентах к должным) [8]. В связи с выявлением признаков бронхообструктивного синдрома при саркоидозе предпринимались и предпринимаются попытки лечить этот гранулематоз ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и сочетанием ИГКС с длительно действующими бронхолитиками [9].

Цель исследования — оценить частоту бронхообструктивных нарушений у пациентов с саркоидозом, частоту и обоснованность применения ИГКС.

База данных включала 6841 спирограмму 1697 пациентов с саркоидозом, которые обращались за консультативной помощью к врачам-пульмонологам лечебного учреждения третьего уровня очно или в режиме «второе мнение». Исследование состояло в ретроспективном анализе данных, было неинтервенционным. Отмечено, что ФЖЕЛ <80% от должных значений была в 16,1% (1100 пациентов) случаев, ОФВ₁ — в 22,4% (1534 пациента). Отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было <70% у 872 (12,7%) пациентов. При наличии сопутствующих легочных заболеваний этот признак обструкции наблюдался у 244 (41,3%) пациентов, а без них — у 630 (10,1%). На момент проведения исследования ИГКС получали 26,3% (всего 1801 человек) пациентов. В анализ включено 827 случаев проведения проб с бронхолитиками короткого действия, выполненных пациентам с саркоидозом — 477 (57,7%) с бета-2 адреномиметиками короткого действия (сальбутамолом или фенотеролом), 165 (20,0%) с холиноблокатором короткого действия ипратропия бромидом и 185 (22,3%) с комбинацией фенотерол/ипратропий. Для сравнительного анализа также использованы показатели содержания эозинофилов крови, частота кашля и частота применения ИГКС. Тест с бронхолитиком расценивали как положительный при увеличении ОФВ₁ не менее чем на 200 мл и на 12% от исходного значения.

Регистрацию кривой поток-объем форсированного выдоха проводили на компьютеризированных спирометрах открытого типа АД-02 (ООО «НПП «Монитор», Россия), SpiroDoc, Minispir («MIR S.R.L. — Medical International Research», Италия). Результаты заносили в базу данных, созданную в программе SPSS-18 («IBM Corporation», США), посредством которой выполняли статистическую обработку материала. Нормальность распределения рядов оценивали по статистике Z Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении рядов параметры представлены как средние, стандартная ошибка среднего и стандартное отклонение, а сравнение проводили по критерию Стьюдента для независимых выборок. В распределении, отличном от нормального, рассчитывали медиану и межквартильный интервал, а при сравнении использовали непараметрическую статистику с расчетом U-критерия Манна—Уитни и критерия W Вилкоксона. При сравнении частот двух явлений рассчитывали критерий сопряженности χ² Пирсона и отношение шансов. При сравнении частот трех событий или признаков и более рассчитывали критерий Краскела—Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Оценка пациентов, которым проведена проба с бронхолитиком. В числе пациентов, которым проведена проба с бронхолитиком, были 248 (30,0%) мужчин и 579 (70,0%) женщин, медиана возраста 45 [36; 52] лет. Стадия I была у 205 (24,8%) пациентов, стадия II — у 486 (58,8%), стадия III — у 71 (8,6%), стадия IV — у 36 (3,5%) и ремиссия без изменений в легких — у 29 (3,4%). Синдром Лефгрена выявлен у 115 (13,9%) обследованных лиц. Гистологическое подтверждение диагноза проведено 462 (55,9%) больным.

У 61 (7,4%) пациента была сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у 38 (4,6%) — бронхиальная астма (БА), у 33 (4,0%) — хронический бронхит. У 679 (82,1%) лиц клинически значимых сопутствующих заболеваний не было. Не курили никогда 613 (74,1%) пациентов, тогда как остальные 214 (25,9%) — либо курили в момент обследования, либо отказались от этой привычки, но ранее имели стаж курения не менее 10 лет.

Выявлено, что ФЖЕЛ была 80% от должной и выше у 653 (79%) пациентов, а отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было 70% и выше у 642 (77,6%). Медианы параметров форсированного выдоха составили для ФЖЕЛ%д 94,4 [81,9; 105,6]%, для ОФВ₁%д — 90 [75,2; 102,1]%, для пиковой скорости выдоха (ПСВ%д) — 100 [82,7; 116,0]% и для отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ — 78,1 [71,6; 83,1]%.

Тест с бронхолитиком оказался положительным у 94 (11,4%) пациентов исследуемой группы. Из тех, у кого отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было <70%, частота положительной пробы была 24,9%, а при нормальном значении отношения — 7,5% [χ²=43,1; p<0,0001; ОШ 4,095 [2,62; 6,39]].

Оценка пациентов с сочетанием саркоидоза с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Из пациентов (n=61), у которых выявлено сочетание саркоидоза с ХОБЛ, тест был положительным у 27,9%. При этом у лиц, у которых отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было <70%,частота положительной пробы составила 29,8%, а при нормальном значении отношения — 21,4% [χ²=0,375; p=0,540; ОШ 1,556 [0,38; 6,45]]. При сочетании ХОБЛ и саркоидоза ФЖЕЛ была <80% от должной у 33 (54,1%) пациентов, что искажало значения ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% как критерия для установления диагноза ХОБЛ.

Тест был положительным у 15 (39,5%) из 38 пациентов с сопутствующей БА. Если отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было <70%, частота положительной пробы была 42,9%, а при нормальном значении отношения — 37,5% [χ²=0,104; p=0,744; ОШ 1,250 [0,33; 4,78]].

Мы объединили у группу пациентов с ХОБЛ и БА. Снижение отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% было у 61 (61,6%) пациента с данной коморбидностью, а у остальных — в 124 (17,0%) случаях [χ²=99,749; p<0,0001; ОШ 7,819 [4,99; 12,25]]. При этом ФЖЕЛ была <80% от должной у 42 (42,4%) пациентов, что завышало значения ОФВ₁/ФЖЕЛ при сочетанной патологии. Вполне логично, что функциональный критерий обструкции был сопряжен с этими заболеваниями. Положительный ответ на бронхолитик отмечен у 32 (32,3%) пациентов с обструктивной патологией и у 62 (8,5%) — с саркоидозом без обструктивной патологии [χ²=0,104; p=0,744; ОШ 1,250 [0,33; 4,78]].

Оценка пациентов с саркоидозом без сопутствующих заболеваний. У 679 больных не было никаких клинически значимых сопутствующих заболеваний. Их функция дыхания характеризовалась значениями медианы ФЖЕЛ 96,4 [83,8%; 106,7]%д, ОФВ₁ 92,0 [78,4; 103,4]%д, ПСВ 102,6 [87,0; 117,9]%д и ОФВ₁/ФЖЕЛ 78,8 [73,8; 83,6]. Только у 52 (7,7%) из 679 пациентов проба оказалась положительной, из них у 30 (57,7%) отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ было нормальным, а у 22 (42,3%) — <70%. Положительный ответ на бронхолитик был у 5,3% пациентов с нормальном отношением ОФВ₁/ФЖЕЛ, а при значениях <70% — у 20% [χ²=28,273; p<0,0001; ОШ 4,492 [2,48; 8,14]].

Оценка случаев проведения пробы с бронхолитиком у пациентов с гистологически подтвержденным саркоидозом без клинически значимых сопутствующих заболеваний. Этим критериям для оценки влияния на показатели исключительно саркоидоза соответствовали 395 пациентов: 118 (29,9%) мужчин и 277 (70,1%) женщин. В этой группе частота снижения отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% составила 18,5% (73 пациента), частота снижения ФЖЕЛ <80% от должной — 19,5% (77 пациентов), а положительный ответ на бронхолитик — только 8,6% (34 пациента). Характеристика пациентов в соответствии с лучевыми стадиями приведена в таблице.

Характеристика пациентов с саркоидозом без сопутствующих заболеваний, которым проведена проба с бронхолитиком (n=395)

Примечание. СГКС — системные глюкокортикостероиды; ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды.

Из пациентов с нормальным отношением ОФВ₁/ФЖЕЛ только 21 (6,5%) имел положительную пробу с бронхолитиком, тогда как со сниженным уровнем ОФВ₁/ФЖЕЛ — 13 (17,8%) [χ²=9,64; p=0,002; ОШ 3,106 [1,47; 6,54]]. Доля пациентов с бронхообструктивным синдромом среди больных саркоидозом без коморбидности мала, а доля отвечавших на бронхолитики короткого действия — еще меньше, и ответ на них определялся наличием обструкции. ИГКС получали 7 (53,8%) пациентов, бронхолитик короткого действия — только 1. У пациентов со значениями эозинофилов в лейкоформуле >0 сопряженности между эозинофилией (>5%) и ответом на бронхолитик не было (χ²=0,732; p=0,392).

Оценка частоты назначения ингаляционных глюкокортикостероидов. Из всех пациентов ИГКС получали 178 (33,9%) больных без кашля и 151 (50%) — с кашлем (χ²=20,73; p=0,0001). Из 395 пациентов с подтвержденным саркоидозом без сопутствующих заболеваний ИГКС получали 94 (34,9%) без жалоб на кашель и 71 (56,3%) с наличием кашля (χ²=16,16; p=0,0001). В этой группе из 395 пациентов ИГКС получали 165 (41,8%), несмотря на то, что снижение ОФВ₁/ФЖЕЛ было только у 73 (19,2%) из них. Но из 73 пациентов с данным признаком обструкции ИГКС получали 47 (64,3%), а из 322 пациентов без обструкции — 118 (36,6%). Частота применения ИГКС была статистически значимо выше при сниженном ОФВ₁/ЖЕЛ (χ²=18,82; p=0,0001).

Положительно ответили на бронхолитик 34 (8,6%) пациента, из них ИГКС получали 16 (47%); не получен ответ на бронхолитик у 361 (91,4%) пациента, из них ИГКС получали 149 (41,2%), т.е. между обратимостью обструкции и назначением ИГКС сопряженности не было (χ²=0,428; p=0,513).

При наличии сопутствующей обструктивной патологии ИГКС назначены в 73,2% (41 пациент) случаев, а без нее — в 41,1% (167 пациентов), χ²=20,463; p=0,0001.

Распределение пациентов со снижением ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% по лучевым стадиям 0—IV было следующим: 7,7, 5,0, 20,2, 35,1 и 42,9%, с положительной пробой с бронхолитиком: 0, 8,8, 7,4, 18,9 и 14,3% соответственно. При этом частота назначения ИГКС пациентам с лучевыми стадиями 0—IV составила: 23,1, 33,8, 43,8, 48,6 и 57,1% соответственно. Не прослеживалось сопряженности между частотой обструкции, положительным ответом на бронхолитики и частотой применения ИГКС с разными стадиями саркоидоза (см. рисунок). Чаще всего обструкция наблюдалась при IV лучевой стадии и могла быть связана с фиброзом и деформацией бронхов. Эозинофилия (>5%) была у 7,7, 2,5, 10,9, 2,7 и 0% пациентов с лучевыми стадиями 0—IV соответственно. Не прослеживалась сопряженность между эозинофилией, с одной стороны, и обструкцией (p=0,983), применением ИГКС (p=0,580) — с другой. Пациентам со стадией IV, при которой эозинофилии не было, ИГКС назначали относительно чаще.

Частота значений ОФВ₁/ФЖЕЛ <70%, положительной пробы с бронхолитиком, применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и развития эозинофилии у пациентов с разными лучевыми стадиями саркоидоза.

В нашем исследовании снижение отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ было у 872 (12,7%) из всех пациентов клинической базы. При наличии сопутствующих легочных заболеваний этот признак обструкции был у 244 (41,3%) пациентов, а без них — у 630 (10,1%). После отбора пациентов, у которых проба с бронхолитиком была положительной, значимость коморбидности стала очень убедительной — 61,6% по сравнению с 17,0%.

В недавнем исследовании отечественных ученых отмечено, что бронхообструктивный синдром встречается при всех стадиях легочного саркоидоза, достигая 24,1% при хронических формах, но при этом сопутствующие обструктивные заболевания встречались с частотой от 12 до 24,7% в зависимости от тяжести течения саркоидоза [10]. Зарубежные авторы обнаружили обструктивные нарушения у 36,9% вновь выявленных пациентов, но у 28,6% из них были сопутствующая БА и эозинофилия [11]. Другая группа авторов, отмечавших наибольшую частоту бронхообструктивного синдрома у вновь выявленных пациентов, показали, что функция легких была нормальной у большинства из них, если только не было заболевания дыхательных путей в анамнезе [12]. Около полувека назад показано, что обструктивные нарушения функции внешнего дыхания характерны для саркоидоза, но они чаще встречались при IV рентгенологической стадии, развитии легочного фиброза, спаек, полостей и изменениях средостения. Применение беклометазона в этом исследовании не улучшило бронхиальную проходимость [13]. К аналогичному выводу пришли авторы работы, в которой бронхообструктивный синдром у больных саркоидозом объясняли сужением бронха перибронхиально расположенными гранулемами, обтурацией бронхов воспалительным отеком, фибротическим искривлением бронхиол, наружной компрессией бронхов лимфатическими узлами и участками консолидации легочной ткани [9]. Значения ОФВ₁ были ниже у больных саркоидозом с гомозиготным полиморфизмом теломеразы rs2853669 CC, что характерно для заболеваний с фибротическим фенотипом [14]. С помощью компьютерной томографии (серийных микроКТ изображений) и гистологического исследования установлено гранулематозное ремоделирование мелких дыхательных путей у пациентов с саркоидозом. Количество терминальных бронхиол обратно коррелировало со степенью фиброзного саркоидоза, что, вероятно, было причиной обструктивных нарушений [15].

Ответ на бронхолитики короткого действия в нашей работе оказался положительным в 11,4% случаев, причем у пациентов с ОФВ₁/ФЖЕЛ <70% — в 24,9%, а при нормальном значении отношения — в 7,5%. Тест с бронхолитиком был положительным у 32,3% пациентов с сопутствующими обструктивными заболеваниями и у 8,5% — без коморбидной патологии. Отечественные авторы отмечали, что даже при проведении гормональной терапии в течение года прирост уровня ОФВ₁ после ингаляции сальбутамола оставался низким — исходно 5,9% и через 1 год 7,8% [16]. В сравнительном исследовании пациентов с саркоидозом, БА и здоровых добровольцев (17, 20 и 21 человек соответственно) показано, что на провокацию с метахолином ответили все больные БА, 4 пациента с саркоидозом и никто из здоровых лиц. Положительный ответ на бронхолитик короткого действия был у всех больных БА, 6 пациентов с саркоидозом и 8 здоровых лиц. Авторы отметили, что у 17,5% пациентов с саркоидозом есть кашель с гиперреактивностью бронхов, а тест с бронхолитиком был положительным не чаще, чем у здоровых людей [17].

Результаты нашего анализа частоты применения ИГКС в реальной клинической практике дали парадоксальный результат с относительно высокой частотой их назначения. Положительно ответили на бронхолитик 34 (8,6%) пациента, из них ИГКС получали 16 (47%), а из пациентов, не давших ответ на бронхолитик (361 (91,4%) человек), ИГКС получали 41,2%. Это означает, что между обратимостью обструкции и назначением ИГКС не было сопряженности, тогда как пациентам с сопутствующей обструктивной патологией ИГКС назначали чаще — в 73,2% (41 пациент) случаев, чем без обструкции — в 41,1% (167 пациентов). Эффективность ИГКС при саркоидозе обсуждается давно. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с включением 21 пациента (1994 г.) ингаляционный будесонид в дозах 1,2—2,0 мг/сут не вызвал заметного терапевтического эффекта при легочном саркоидозе [18]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 1995 г., ингаляции будесонида в дозе 1,2 мг в течение 6 мес не привели к улучшению лучевой картины, активности ангиотензин-превращающего фермента и диффузионной способности легких, но отмечен небольшой статистически значимый прирост ЖЕЛ вдоха, записанный при спокойном вдохе. Небольшой прирост ОФВ₁ авторы посчитали клинически незначимым. Они также объясняли влияние будесонида на эластическую отдачу легочной ткани его проникновением в легочную ткань, а не локальным воздействием на бронхи [19]. В те же годы подготовлен обзор 27 работ, посвященных бронхиальной обструкции и применению ИГКС при саркоидозе, итогом которого было заключение о том, что рекомендовать ингаляционные стероиды для лечения саркоидоза нецелесообразно [20]. В недавней работе А.В. Медведева показано, что комбинация будесонид/формотерол была эффективной в отношении влияния на ОФВ₁ только у больных саркоидозом с сопутствующей ИБС, тогда как без у лиц без ИБС эффект был слабым. При этом у пациентов с ИБС и саркоидозом были хуже параметры спирограммы [9]. Самые последние публикации, посвященные роли будесонида в лечении саркоидоза, связывают его эффект с более быстрым системным действием, более низкой липофильностью, более высокой растворимостью в воде по сравнению с другими ИГКС. Отмечено, что современные ИГКС, включая будесонид, не могут быть рекомендованы как таковые для лечения саркоидоза, но перспективу авторы видят в новых молекулах ИГКС, которые при системном проникновении имели бы короткий период полураспада [21]. Если при БА применение ИГКС обосновывают их локальным действием и минимальной биодоступностью, то при саркоидозе преимущество отдается системному или локальному резорбтивному действию.

Полученные результаты в сочетании с данными литературы свидетельствуют о том, что бронхолитики и ИГКС при саркоидозе могут быть эффективными при наличии сопутствующих заболеваний, бронхиальной гиперреактивности и кашле реже чем в 20% случаев.

Подтверждены данные о том, что бронхообструктивные нарушения встречаются у пациентов с саркоидозом легких, но чаще они связаны с сопутствующими заболеваниями или поздними стадиями саркоидоза, фиброзированием и деформацией легочной ткани и бронхов. Обратимость обструкции в ответ на бронхолитик короткого действия у пациентов с саркоидозом без сопутствующих заболеваний крайне низка. Применение ингаляционных глюкокортикостероидов при саркоидозе оправдано наличием сопутствующих бронхообструктивных заболеваний, при которых их эффективность доказана. В отечественных и международных клинических рекомендациях отмечена возможность назначения ингаляционных глюкокортикостероидов пациентам с саркоидозом при выраженном кашлевом синдроме и бронхиальной гиперреактивности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Визель А.А., Авдеев С.Н.

Сбор и обработка данных — Визель И.Ю., Шакирова Г.Р.

Статистический анализ данных — Визель А.А., Визель И.Ю., Шакирова Г.Р.

Написание текста — Визель А.А., Визель И.Ю.

Редактирование — Авдеев С.Н., Визель И.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.