Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Барбараш О.Л.

Кемеровская областная клиническая больница

Акбашева О.Е.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Бородкина Д.А.

ГБОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия"

Белик Е.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия

Груздева О.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия;
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия

Паличева Е.И.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия;
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия

Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики

Авторы:

Барбараш О.Л., Акбашева О.Е., Бородкина Д.А., Белик Е.В., Груздева О.В., Паличева Е.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(1): 62‑66

Просмотров: 12442

Загрузок: 249

Как цитировать:

Барбараш О.Л., Акбашева О.Е., Бородкина Д.А., Белик Е.В., Груздева О.В., Паличева Е.И. Лептинорезистентность, нерешенные вопросы диагностики. Проблемы эндокринологии. 2018;64(1):62‑66.
Barbarash OL, Akbasheva OE, Borodkina DA, Belik EV, Gruzdeva OV, Palicheva EI. Leptin resistance: unsolved diagnostic issues. Problemy Endokrinologii. 2018;64(1):62‑66. (In Russ.)
https://doi.org/10.14341/probl8740

Лептин — гормон жировой ткани, регулирующий аппетит, играет ключевую роль в развитии ожирения, являющегося серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества [1]. Лептин и его рецепторы были идентифицированы в качестве ключевых регуляторов массы тела и энергетического гомеостаза более 20 лет назад. Повышение концентрации лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела [2]. Однако при ожирении, несмотря на рост концентрации лептина, его анорексигенный эффект снижается [3]. Данное состояние принято называть лептинорезистентностью (ЛР). ЛР развивается вследствие дефекта передачи внутриклеточных сигналов от лептинового рецептора или снижения транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер [4]. Четкие критерии диагностики ЛР отсутствуют. Большинство исследований, посвященных влиянию ЛР на различные метаболические процессы, проводятся на мышах с генотипом db/db (особи с мутацией гена рецептора OB-Rb) [5]. Данная мутация редко встречается в человеческой популяции, что усложняет изучение ЛР и поиск ее диагностических маркеров. Перед исследователями встает ряд вопросов: является ли высокая концентрация лептина достаточным поводом для диагноза ЛР, должно ли повышение уровня лептина регистрироваться однократно или в динамике и т. п. Необходимость конкретных критериев диагностики ЛР диктуется многообразием метаболических эффектов лептина — его влиянием на массу тела, уровень глюкозы, липидный спектр и др. [6, 7]. Данные о плейотропных эффектах лептина (среди которых влияние на иммунитет, гемопоэз, ангиогенез, развитие сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний и рака) возобновили интерес к изучению лептина и его рецепторов [8].

Лептин: история изучения и предполагаемые перспективы

В 1950 г. A. Ingalls и соавт. [9] описали мутантный штамм мышей (ob/ob), которые характеризовались тяжелым ожирением, гиперфагией, снижением основного обмена и термогенеза, низкой физической активностью. В 1973 г. D. Coleman [10] показал, что скрещивание мышей ob/ob с мышами дикого типа приводит к появлению потомства с нормальной массой тела и основным обменом. Полученные результаты натолкнули исследователей на предположение о генетической природе ожирения и наличии некоего циркулирующего фактора «насыщения». 20 лет спустя, в 1994 г. Y. Zhang и соавт. [11] идентифицировали ген ob, отвечающий за развитие ожирения у мышей ob/ob, гомозиготных по этому гену. Продукт гена ob впоследствии был назван лептином (от греч. λεπτός — «тонкий»). Инъекции рекомбинантного лептина мышам ob/ob и мышам дикого типа привели к сокращению объема жировой ткани без изменения тощей массы тела [12].

В 1995 г. при сравнении структуры гена ob у людей со сниженной и повышенной массой тела различий обнаружено не было [13]. Более того, у лиц с ожирением уровень мРНК лептина оказался очень высоким [14]. Мутации гена ob у человека крайне редки и ассоциируются с гиперфагией, морбидным ожирением, развивающимся вскоре после рождения, а также с гипоталамическим гипогонадизмом. У людей с дефицитом лептина гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперкортицизм и гипотермия отсутствуют [15]. Это позволило предположить, что ожирение в данном случае связано не с дефектом самого лептина, а со снижением клеток-мишеней к нему. Действительно, инъекции лептина мышам с дефектным лептиновым рецептором (генотип db/db, ожирение + сахарный диабет) не влияли ни на аппетит, ни на массу тела животных [16].

Рецепторы к лептину и передача сигнала

Рецепторы к лептину относятся к семейству цитокиновых рецепторов класса 1 и кодируются геном db. Множественные сплайс-варианты мРНК Ob-R кодируют, по крайней мере, 6 изоформ рецепторов лептина, но лишь OB-Rb (длинная изоформа) содержит внутриклеточный мотив, необходимый для активации JAK (Januskinase) — STAT (signal transdicers and activators of transcription) пути передачи сигналов. Основные эффекты лептина реализуются именно через эту изоформу [17]. У изоформы рецептора Ob-Re трансмембранный и внутриклеточный домены отсутствуют, и он циркулирует в крови как растворимый рецептор. С помощью радиоиммунного метода была обнаружена четкая позитивная корреляция между уровнем лептина в сыворотке и количеством жира в организме. Содержание лептина менялось также при голодани и насыщении [18]. Данные об отсутствии дефицита лептина у лиц с ожирением легли в основу концепции ЛР как ключевого звена формирования ожирения и сопутствующих ему метаболических расстройств. Эта концепция была подтверждена результатами плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с введением рекомбинантного лептина пациентам с ожирением. Независимо от вводимой дозы, масса тела пациентов не менялась [19]. Кроме того, было показано, что влияние лептина на потребление пищи и расход энергии по-разному проявляется у худых лиц и лиц с ожирением, что также предполагает у них различную чувствительность к гормону [20].

Механизмы формирования лептинорезистентности

В настоящее время предложен ряд объяснений феномена Л.Р. Они включают нарушения структуры гена ob, транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер, функции лептиновых рецепторов и внутриклеточных механизмов передачи лептинового сигнала.

Генетическая мутация

В редких случаях удается установить наследственную природу Л.Р. Мутации генов оb и db у человека крайне редки и вызывают у гомозигот гиперфагию, морбидное ожирение и гипоталамический гипогонадизм [21]. У гетерозигот отмечается относительное снижение уровня лептина и увеличение объема жировой ткани на 30%. Мутация гена, кодирующего рецептор Ob-R, обнаружена только у 3 сестер. Она заключалась в замене гуанина на аденин в сплайс-донорском сайте экзона 16 и образовании укороченного рецептора без трансмембранного и внтриклеточного доменов [22]. Мутантные рецепторы циркулируют в высокой концентрации и способны связывать лептин. У этих пациентов наблюдалась гиперфагия, раннее ожирение и гипоталамический гипогонадизм; также были нарушены секреция тиротропина и гормона роста [23]. Таким образом, мутации в генах лептина или его рецептора не являются основными факторами формирования ЛР в общей популяции.

Нарушение транспорта лептина через гематоэнцефалический барьер

ЛР может быть следствием нарушений транспорта лептина из крови в мозг на уровне гематоэнцефалического барьера. Сосуды головного мозга экспресируют короткую форму рецепторов лептина Ob-Ra, способную связывать лептин и транспортировать его из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость [24]. При концентрации лептина в сыворотке более 25—30 нг/мл, его уровень в тканях мозга и спинномозговой жидкости перестает возрастать. Таким образом, на фоне избытка лептина проницаемость для него гематоэнцефалического барьера снижается. У лиц с ожирением наблюдается даже снижение концентрации лептина в спиномозговой жидкости на фоне ее роста в сыворотке крови [25]. Данный феномен может играть определенную роль в развитии ЛР и ожирения.

Регуляция уровня лептина

Концентрация лептина напрямую зависит от активности гена ob; поэтому факторы, на нее влияющие, могут оказывать существенное влияние на состояние жировой ткани и формирование Л.Р. Снижение экспрессии гена ob в адипоцитах может приводить к увеличению объема жировой ткани до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. При этом на фоне явного ожирения концентрация лептина в сыворотке может оставаться нормальной. Таким механизмом объясняют предрасположенность к ожирению у индейцев Пима, для которых характерен сравнительно низкий уровень лептина в сыворотке [26].

Экспрессия гена ob коррелирует с содержанием липидов в клетке и с размером адипоцита. Механизм, благодаря которому клеточный жир влияет на продукцию лептина, не ясен. Почему-то культивируемые адипоциты запасают гораздо меньше жира, чем in vivo, что препятствует анализу системы внутриклеточных сигналов [27].

Внешние сигналы также могут модулировать экспрессию лептина. О влиянии голода и переедания сказано выше. Ночью уровень лептина возрастает примерно на 30% [28].

Известно, что лептин сам играет важную роль в развитии резистентности к своему действию, что называют «лептин-индуцированной ЛР». Перманентное повышение уровня лептина ухудшает состояние лептиновых рецепторов и уменьшает их общее количество. Развивающаяся при этом ЛР увеличивает предрасположенность пациентов к алиментарному ожирению, которое способствует дальнейшему росту уровня лептина и усугублению Л.Р. Так формируется порочный круг [29].

В развитии ассоциированной с ожирением ЛР участвуют также гипоталамическое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума и нарушение аутофагии [30].

Диагностика лептинорезистентности

До сих пор не ясно, как эффективно оценивать чувствительность к лептину в клинических условиях. Можно предположить, что чувствительность к лептину напрямую связана с ожирением и объемом жировой ткани. Типичные пациенты с ожирением характеризуются повышенной концентрацией лептина и избыточной экспрессией гена ob в жировой ткани [31, 32]. Поэтому многие авторы [33—35] рассматривают гиперлептинемию как ключевой маркер Л.Р. Ряд работ [36] продемонстрировал ассоциацию между абдоминальным ожирением и высокой концентрацией лептина, что объясняют именно Л.Р. Однако четкие критерии ЛР так и не были приведены ни в одном из исследований.

Каждый человек, вероятно, характеризуется индивидуальной реакцией на переедание или ожирение. В пользу этого говорят половой диморфизм в концентрации циркулирующего лептина [37] и снижение уровня мРНК гена ob с возрастом [38]. Кроме того, нельзя ориентироваться лишь на концентрацию лептина, так как она зависит не только от интенсивности его синтеза, но и от клиренса и связывания с рецепторами [39].

Ряд исследований [40—43] указывает на то, что ключевыми маркерами в диагностике ЛР могут служить концентрация лептиновых рецепторов и их мРНК. Так как реализация основных метаболических эффектов лептина зависит не столько от его уровня, сколько от количества рецепторов к нему, определение их содержания представляет значительный интерес. Показано, что ожирение ассоциируется со снижением экспрессии генов коротких и длинных изоформ рецептора (OB-Ra и OB-Rb соответственно) в гипоталамусе, гепатоцитах, жировой ткани и мышцах. Экспрессия рецепторов лептина в клеточных культурах может быть связана с концентрацией лептина. Добавление экзогенного лептина к культуре клеток снижало экспрессию его рецепторов [44], тогда как снижение концентрации циркулирующего лептина при длительном голодании, напротив, сопровождается ростом уровня мРНК OB-R [45].

Все большую диагностическую ценность приобретает определение индекса свободного лептина (FLI): отношения между уровнями лептина и OB-R, умноженное на 100 [46, 47]. Однако до сих пор отсутствуют данные о референсном диапазоне этого показателя, что ограничивает его использование.

M. Jacquier и соавт. [49] разработали математическую модель диагностики ЛР, основанную на предположении, что лептин сам регулирует активность своих рецепторов. Новая модель учитывает динамику уровня лептина и лептиновых рецепторов, регуляцию потребления пищи и массу тела. Как было продемонстрировано на данной модели, при нормальном количестве жировой ткани постоянные инфузии лептина потенцируют снижение чувствительности к нему вследствие снижения плотности рецепторов и ведут к увеличению потребления пищи. Авторы предполагают дальнейшие усовершенствование модели за счет включения в нее скорости прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер.

Рецепторы к лептину локализованы во многих тканях [49]. Однако до сих пор неизвестно, уменьшение количества активных рецепторов в какой именно ткани приводит к развитию Л.Р. Так, не обнаружено никакой связи между базальным уровнем лептина при ожирении и экспрессии рецепторов к лептину в скелетных мышцах, в частности в мышцах верхних конечностей. В отличие от этого была выявлена отрицательная связь между концентрацией лептина в плазме и уровнями мРНК OB-Ra и OB-Rb в гипоталамусе и печени у грызунов [50, 51]. Также представляет интерес изучение вклада жировой ткани различной локализации в регуляцию секреции лептина и экспрессию его рецепторов. В эпикардиальных адипоцитах секреция лептина оказывается более интенсивной, чем в адипоцитах подкожной жировой ткани [52]. Таким образом, не только количество рецепторов, но и их локализация может вносить вклад в развитие ЛР.

Заключение

Клиническая значимость ЛР как ключевого фактора развития метаболических нарушений определяет необходимость дальнейших углубленных исследований с целью формирования четких критериев диагностики этого состояния.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведена на личные средства авторского коллектива.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Бородкина Дарья Андреевна — к.м.н. [Daria A. Borodkina, MD]; адрес: Россия, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 [address: 6 Pine Boulevard, Kemerovo, 650002, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6221-3509; eLibrary SPIN: 8666-3500; e-mail: alpheia@mail.ru

Груздева Ольга Викторовна — д.м.н. [Olga V. Gruzdeva, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7780-829X; eLibrary SPIN: 4322-0963; e-mail: o_gruzdeva@mail.ru

Акбашева Ольга Евгеньевна — д.м.н., проф. [Olga E. Akbasheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0680-8249; eLibrary SPIN: 8042-6940; e-mail: akbashoe@yandex.ru

Белик Екатерина Владимировна [Ekaterina V. Belik]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3996-3325; eLibrary SPIN: 5705-9143;

e-mail: buchaeg@kemcardio.ru

Паличева Елена Ивановна [Elena I. Palicheva, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5642-7746; eLibrary SPIN: 6437-3222;

e-mail: palichevaelena@rambler.ru

Барбараш Ольга Леонидовна — д.м.н., проф., акад. РАН [Olga L. Barbarash, MD, PhD, Professor];

ОRCID: http://orcid.org/0000-0002-4642-3610; eLibrary SPIN: 5373-7620; e-mail: olb61@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail