Приверженность больных постменопаузальным остеопорозом комбинированной терапии алендронатом натрия и колекальциферолом и ее влияние на эффективность лечения

Остеопороз - системное заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности костной ткани и повышение риска переломов. В странах Европейского союза 21% женщин в возрасте 50-84 лет имеют постменопаузальный остеопороз (ПМО), а частота переломов только типичной для остеопороза локализации у женщин в постменопаузе составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы (12%) и близка к заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. В России 33,8% городских женщин в возрасте 50 лет и старше имеют остеопороз [2], а 24% - уже перенесли переломы [3].

Низкая приверженность терапии - один из важнейших факторов, влияющих на качество лечения остеопороза, поскольку ассоциируется со снижением у больных качества жизни, повышением риска переломов и возрастанием связанных с их лечением затрат [4-6]. На приверженность терапии остеопороза существенно влияет кратность и удобство приема препарата, и первым пероральным бисфосфонатом для лечения остеопороза, у которого появилась удобная редкая кратность дозирования - 1 таблетка 70 мг 1 раз в неделю, был алендронат натрия (АН), являющийся традиционным «золотым стандартом» лечения ПМО. У женщин в постменопаузе, имеющих как минимум один компрессионный перелом позвонка, терапия АН статистически значимо повышает минеральную плотность кости (МПК) во всех областях измерения, а также снижает риск развития новых переломов позвоночника на 55% (р<0,001 в сравнении с плацебо), бедра на 51% (р<0,05) и предплечья на 48% (р<0,05) [7]. При этом для реализации клинических эффектов антирезорбтивных препаратов и, в частности, АН, и снижения риска развития их осложнений - гипокальциемии, вторичного гиперпаратиреоза и гиперминерализации вследствие замедленного костного ремоделирования, необходим сопутствующий прием витамина D3 - колекальциферола. Внедрение в клиническую практику комбинированного препарата АН 70 мг и колекальциферола 2800 МЕ - Фосаванс (торговый знак) для приема в 1-й таблетке 1 раз в неделю было важным шагом в решении проблемы приверженности терапии ПМО.

Цель данного исследования - оценка уровня приверженности (упорства и комплаентности) больных ПМО терапии Фосавансом под наблюдением практикующих врачей, и ее влияния на эффективность терапии.

Работа выполнена в виде двухлетнего наблюдательного проспективного когортного многоцентрового исследования, утвержденного Министерством здравоохранения Московской области в рамках официального плана научно-исследовательской работы ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» (рук. - проф. А.В. Древаль). Планирование и разработка дизайна исследования, сбор полученных данных, их статистическая обработка и анализ проводились в отделении терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского». Обследование, лечение исследуемым препаратом, наблюдение больных на фоне терапии и заполнение индивидуальных карт пациентов осуществляли практикующие врачи в лечебно-диагностических учреждениях Москвы и Московской области в рамках своей обычной клинической работы.

Исследуемую группу формировали из больных ПМО, рутинно наблюдавшихся практикующими врачами и начинающих по медицинским показаниям терапию комбинированным препаратом АН 70 мг и колекальциферола 2800 МЕ - Фосаванс (торговый знак) производства компании «Мерк Шарп и Доум идеа» для приема в 1-й таблетке 1 раз в неделю. В исследование включали женщин в возрасте 40-89 лет в периоде постменопаузы длительностью ≥2 лет, с подтвержденным диагнозом ПМО, который устанавливался по результатам денситометрического исследования и рентгенографии позвоночника при значениях минеральной плотности кости (МПК) по Т-критерию ≤–2,5 как минимум в одной из диагностически значимых зон - позвоночном сегменте L2-L4, проксимальном отделе бедра в целом (ПОБ total) или шейке бедренной кости, или при наличии хотя бы одного остеопоротического перелома типичной локализации при Т-критерии ≤2,0 в как минимум в одной из диагностически значимых зон. Критериями исключения были вторичные формы системного ОП, применение в анамнезе или на момент скрининга любых препаратов, воздействующих на метаболизм костной ткани, кроме кальция, витамина D или его активных метаболитов, онкологические заболевания и заболевания крови в последние 10 лет, другая тяжелая хроническая патология, которая могла бы повлиять на результаты исследования, неспособность больной подписать информированное согласие или самостоятельно заполнить использующийся в исследовании опросник, а также наличие противопоказаний к назначению Фосаванса [8]. Все больные и участвовавшие в программе врачи дали свои письменные согласия на участие в исследовании и предоставление данных для научной работы. Условием выбытия из исследования были полное прекращение контакта пациентки с врачом (потеря из наблюдения) или преждевременное (раньше 24 мес) завершение лечения препаратом, вне зависимости от причины.

Эффективность лечения оценивали по динамике МПК и показателей качества жизни (КЖ). Исследование МПК проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в позвоночном сегменте L2-L4, ПОБ total, шейке бедра и большом вертеле. Больные, включенные в исследование, проводили денситометрическое исследование на денситометрах, используемых в медицинских учреждениях, где они наблюдались. Обязательным условием было проведение контрольных денситометрических измерений только на том приборе, на котором проводилось исследование МПК до начала лечения. Для верификации диагноза ПМО результаты денситометрических измерений выражали в виде T-критерия - отношения фактической костной массы обследуемой женщины к пиковой костной массе здоровых женщин в возрасте 25-30 лет, выраженного в стандартных отклонениях, для оценки динамики МПК на фоне лечения использовали абсолютные значения плоскостной МПК (г/см²).

Оценку показателей КЖ проводили с помощью официально русифицированного, валидированного общего инструмента по оценке показателей КЖ - опросника SF-36 (Short Form-36 Health Survey, оригинальная версия представлена на сайте http://www.sf-36.org). Опросник состоит из 36 вопросов, сгруппированных в 11 разделов. Результаты представляются в виде оценок в баллах от 0 до 100 таким образом, что более высокая оценка соответствует лучшему КЖ. Интерпретацию результатов проводили по 8 шкалам согласно алгоритму, предложенному разработчиками (http://www.rand.org/health/surveys_ tools/mos/mos_core_36item.html).

Для верификации компрессионных деформаций тел позвонков и оценки степени тяжести остеопороза проводили рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника в прямой и боковой проекции, на которой визуально оценивали рентгенологические признаки остеопороза. В динамике рентгенологическое исследование проводилось по показаниям.

В случае досрочного выбытия пациенток из исследования, врач указывал его причины. У женщин, продолжающих лечение Фосавансом, каждые 6 мес врач оценивал комплаентность проводимой терапии: комплаентными больными (КБ) считались пациентки, принимавшие от 80 до 100% назначенных таблеток препарата, некомплаентными больными (НКБ) - принимавшие <80% предписанного числа таблеток.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программы Microsoft Statistica 6.1. Значения показателей в группах с нормальным распределением приведены в виде средних и квадратичного стандартного отклонения - М±s, при отсутствии нормального распределения - в виде медианы и 25-го и 75-го квартилей - Ме (25%; 75%). Для оценки различий динамики исследуемых показателей у КБ и НКБ использовали критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Критическии уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

В исследование были включены 373 пациентки ПМО, инициировавшие терапию Фосавансом, которых в разном количестве вели 20 врачей общеклинической практики из медицинских учреждений Москвы (18) и Московской области (2). Возраст женщин варьировал от 40 до 88 лет (65,3±8,5 года), длительность периода постменопаузы - от 2 до 45 лет (15,4±8,4 года), индекс массы тела - от 16,5 до 47,0 кг/м² (26,9±4,7 кг/м²). Значения Т-критерия в зоне L2-L4 соответствовали уровню остеопороза, в остальных отделах - остеопении. 41 (11%) женщина в исходной группе имела рентгенологически подтвержденные компрессионные деформации тел позвонков. Двухгодичный курс лечения закончили 111 (28,8%) женщин. В этой группе (ITT-анализ) проводилось изучение влияния комплаентности терапии препаратом Фосаванс на показатели эффективности лечения (табл. 1).

Проспективный анализ результатов двухгодичного лечения Фосавансом выявил низкую приверженность пациенток терапии: из 373 больных ПМО, включенных в исследование, 262 (70,2%) закончили терапию досрочно на различных этапах лечения. Самое большое число больных - 153 (41%) прекратили прием препарата в первые 6 мес, а остальные 109 (29,2%) - в оставшиеся 1,5 года (см. рисунок).

Выбывшие из исследования больные (значительная часть - 42,7%) были потеряны из наблюдения практикующими врачами. Информацию об их дальнейшей судьбе и характере лечения (или его отсутствии) собрать не удалось. Среди остальных 150 женщин, прекративших лечение, у 75 (28,6%) причиной этого стал переход на другой препарат, у 50 (19,1%) - отсутствие средств на покупку препарата, у 23 (8,8%) - побочные реакции, у 21 (8,0%) - сложность и неудобство приема таблеток, у 17 (6,5%) - отсутствие веры в эффективность лечения и у 14 (5,3%) - отсутствие желания лечиться по поводу ПМО (табл. 2).

Среди 111 женщин, продолжавших лечение через 2 года, большинство (86 (77,5%) были КБ, и лишь менее 1/4 (25 (22,5%) из 111) - НКБ. Среди причин неудовлетворительной комплаентности терапии 13 (52%) больных ПМО указали высокую стоимость препарата, 7 (28%) - забывали его купить в аптеке, по 2 (8%) в каждом случае забывали принимать таблетки или делали намеренные перерывы в лечении и 1 больная отметила, что лекарство не всегда было в аптеке.

Сравнение динамики денситометрических показателей у КБ и НКБ через 2 года лечения (табл. 3)

По результатам заполнения анкеты SF-36, у КБ отмечалась лучшая динамика КЖ по сравнению с НКБ по доменам 3. «Ролевые физические ограничения» (0xC4;=5 баллов (0; 25) у КБ против 0xC4;=0 баллов (–50;0) у НКБ; р=0,0195), 4. «Ролевые эмоциональные ограничения» (0xC4;=50 баллов (0; 84) и 0xC4;=0 баллов (–100;0) соответственно; р=0,0001) и 5. «Социальное функционирование» (0xC4;=13 баллов (–13; 25) и 0xC4;=–13 баллов (–25; 0) соответственно; р=0,0048). По остальным доменам SF-36 статистически значимых различий динамики показателей КЖ в группах КБ и НКБ выявлено не было (табл. 4).

Результаты исследования показали, что несмотря на удобный режим дозирования - одновременный прием АН и колекальциферола в 1-й таблетке 1 раз в неделю, упорство больных при лечении низкое: в первые 6 мес лечение прекратили 46% женщин, а в течение 2 лет - более 70%, при этом 42,7% пациенток были просто потеряны врачами из наблюдения. Полученные цифры, вероятно, отражают реальную клиническую ситуацию приверженности терапии ПМО в нашей стране, поскольку, согласно протоколу, больные лечились и наблюдались обычными практикующими врачами. Лишь в одной отечественной работе [9] получены более высокие результаты приверженности терапии ПМО, однако данные в ней собирались у больных, лечившихся преимущественно в специализированных Центрах остеопороза, у которых, по ряду объективных причин, приверженность лечению значительно выше, чем у наблюдающихся в общегородских поликлиниках [10]. В других российских исследованиях было показано, что даже в Центрах по лечению остеопороза наблюдается столь же низкая приверженность терапии, как и в нашей работе [11, 12].

Полученные данные сходны со статистикой других стран, например Дании [13] и Швеции [14], где именно преждевременное прекращение приема препарата является основной проблемой приверженности терапии остеопороза, и примерно 50% больных, впервые начавших терапию, прекращают ее в течение 1 года [14]. По разным данным, применение алендроната натрия в дозе 70 мг 1 раз в неделю в клинической практике ассоциируется с низким упорством - от 38,6% при 6-месячном лечении [15] до 31,4% при годичном лечении [16].

Несмотря на то что среди больных ПМО, стабильно лечившихся в течение 2 лет, неудовлетворительную комплаентность (<80%) имели только 22,5% женщин, она негативно влияет на эффективность лечения - прирост МПК в шейке бедра и динамику показателей КЖ, связанных с влиянием физического и эмоционального состояния на выполнение повседневной работы или другой деятельности, а также на социальную активность. В ряде зарубежных исследований также было показано, что низкая комплаентность лечения ПМО ассоциируется не только с ослаблением прироста МПК [17], но и со снижением КЖ [4]. Кроме того, есть данные, что у НКБ возрастает риск переломов и финансовые затраты, связанные с их лечением [4, 6], однако исследование этих аспектов не входило в задачи нашего исследования.

Влияние терапии АН на различные аспекты КЖ больных ПМО изучалось лишь в единичных небольших исследованиях [18, 19]. В частности, в работе японских авторов терапия АН уменьшала интенсивность болей в спине наряду с повышением показателя КЖ, причем более эффективно, чем лечение альфакальцидолом [18]. Результаты нашего исследования показали, что важным условием улучшения субъективного самочувствия больной на фоне терапии АН является высокая приверженность лечению.

Среди причин прекращения лечения большинство выбывших пациенток указали переход на другой препарат и отсутствие средств на покупку лекарства. Самыми частыми причинами недостаточной комплаентности у упорных больных были высокая стоимость терапии и нерегулярность приобретения препарата в аптеке вследствие забывчивости (т.е. необязательности, низкой мотивации). Учитывая полученные данные, одним из возможных решений проблемы приверженности терапии ПМО явилась бы замена оригинальных препаратов более доступными дженериками. Однако нельзя не принимать во внимание имеющиеся различия в переносимости оригинальных бисфосфонатов и их производных, что приводит к ухудшению приверженности терапии и снижению эффективности лечения дженериками [20]. В частности, в Канаде у пациентов, которые ранее лечились оригинальным АН и перешли на терапию дженериками, отмечается повышение частоты побочных реакций, что сопровождается учащением прерывания и прекращения лечения, а у некоторых больных наблюдается потеря МПК [21].

В Швеции терапия дженериками АН также характеризуется меньшей приверженностью лечению [22]. В связи с этим, безусловным преимуществом явилось снижение компанией-производителем цены препарата Фосаванс (торговый знак) Форте.

Таким образом, основные усилия врачей должны концентрироваться на поддержании должного упорства больных при лечении ПМО, как основного фактора адекватной приверженности терапии.

У упорных больных необходимо также обращать внимание на регулярность приема препарата - комплаентность, так как даже при хорошем упорстве недостаточная комплаентность отрицательно сказывается на эффективности лечения - прирост МПК и улучшение физического и эмоционального состояния пациентки. Как показали результаты исследования, для успешного решения этих задач необходимо плотное взаимодействие врача и пациента в вопросах лечения, поддержание у больных мотивации на долгосрочное регулярное лечение и подбор терапии с учетом максимального удобства приема при долгосрочном лечении.

Проспективное многоцентровое двухлетнее исследование результатов и качества лечения препаратом Фосаванс 373 больных ПМО показало, что в первые 6 мес терапию прекращают 46% пациенток, а в течение 2 лет - 70,2%, среди которых 42,7% теряются из наблюдения лечащим врачом. При инициации терапии ПМО имеет значение как поддержание высокого упорства больных, так и регулярности приема препарата, поскольку недостаточная комплаентность ассоциируется с замедлением прироста МПК в шейке бедра и ухудшением динамики показателей КЖ, связанных с выполнением повседневной физической работы и социальной активностью. Для этого необходимо плотное взаимодействие врача и пациентки, поддержание у больных мотивации на долгосрочное регулярное лечение и подбор препарата с учетом доступности и максимального удобства при приеме.

Группа авторов выражает признательность врачам, участвовавшим в исследовании:

Бабанин Василий Станиславович, Мосесова Нино Сергеевна (ФГУ «Поликлиника №1» УД Президента РФ); Русс Ирина Сергеевна (Центральная поликлиника НМХЦ им. Н.И. Пирогова); Бойко Татьяна Владимировна (КДЦ №6 САО ГУЗ г. Москвы); Восканян Валентина Михайловна (МУЗ ДЦГБ «Поликлиника №1»); Глушкова Юлия Геннадьевна, Чеботарева Елена Валентиновна (ФГУ «Российский геронтологический научно-клинический центр»); Доржиева Соелна Дашиевна (ДКЦ №1); Зиминова Наталья Яковлевна, Калашникова Анна Владимировна, Мальцева Ольга Викентьевна (ФГУЗ ЦМСЧ №119 ФМБА РФ); Игнатова Ольга Юрьевна (ФГУ 52 КДЦ Минобороны России); Капустина Ирина Викторовна (Поликлиника Минобороны России); Карабаева Айганым Сундетовна (Центральная поликлиника ФТС России); Караева Ольга Римовна (поликлиника Минсельхоза); Левчук Дмитрий Игоревич (ГОУ ДПО РМАПО Росздрава); Стороженко Елена Евгеньевна (МУЗ «Рузская районная больница»); Токарская Наталья Константиновна (ГКБ №83); Филатова Марина Алексеевна (ГКБ №11); Чечурин Роман Евгеньевич (ГКБ №23).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.В. Древаль, Л.А. Марченкова

Сбор и обработка материала - Л.А. Марченкова, Е.А. Прохорова, В.А. Лосева

Статистическая обработка данных - Л.А. Марченкова

Написание текста - Л.А. Марченкова, А.В. Древаль

Редактирование - Л.А. Марченкова