Изменение объема соматотропиномы у больных, получающих лечение Октреотидом-депо

Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению акромегалии, применение аналогов соматостатина является основным методом медикаментозного лечения данного заболевания; эти средства должны применяться у пациентов, не достигших биохимического контроля после хирургического лечения, а также могут быть назначены в ряде случаев как первая линия терапии [1, 2]. Важным аспектом применения аналогов соматостатина является не только снижение уровней СТГ и ИРФ-1, но и значимое уменьшение размеров соматотропиномы в ходе лечения. В отношении антипролиферативной активности аналогов соматостатина как первой линии лечения определение «значительного уменьшения» объема опухоли было дано в 14 исследованиях, и варьировало от ≥10 до >45% от исходного объема опухоли (>20% для большинства исследований); средневзвешенный процент пациентов, у которых было отмечено существенное уменьшение объема опухоли, составил 36,6% [3]. На фоне применения ланреотида Аутожеля в дозе 120 мг каждые 4 нед подкожно без титрации дозы у 64 больных с впервые выявленной акромегалией обнаружено уменьшение объема опухоли на >20% у 62,9% больных через 48 нед лечения [4]. Таким образом, по данным зарубежных исследований, уменьшение размеров соматотропиномы отмечается более чем у половины пациентов, получавших аналоги соматостатина в течение 12 мес как первую линию лечения.

В России с 2007 г. в клинической практике применяется аналог соматостатина длительного действия Октреотид-депо. В ряде работ [5, 6] была показана его клиническая эффективность, однако данные о его антипролиферативной активности практически отсутствуют. Вместе с тем, до сих пор не решенн вопрос относительно доступных в клинической практике показателей, которые могли бы служить некоторыми предикторами тумор-супрессивного эффекта аналогов соматостатина.

Цель работы - оценка размеров соматотропиномы в ходе лечения Октреотидом-депо у пациентов с активной стадией акромегалии, ранее не получавших аналогов соматостатина, а также выявление возможных предикторов уменьшения объема соматотропиномы на фоне лечения аналогами соматостатина.

Проведено открытое проспективное исследование. Исходно и на фоне лечения Октреотидом-депо обследованы 18 пациентов [16 (89%) женщин и 2 (11) мужчин, в возрасте от 22 до 76 лет] с акромегалией; после нерадикального оперативного лечения Окреотид-депо применялся у 5 (28%) больных и как первая линия лечения - у 13 (72%).

До назначения лечения у всех больных были повышенные уровни ИРФ-1 (по сравнению с половозрастными референсными значениями). И «надир» уровня СТГ в ходе ОГТТ превышал 1 нг/мл, т.е. имелась активная акромегалия.

Пациенты получали Октреотид-депо непрерывно в течение 12 мес. Стартовая доза составляла

20 мг; если через 3 мес уровень СТГ снижался до <2,5 нг/мл и уровень ИРФ-1 не достигал половозрастных референсных значений, дозу Октреотида-депо увеличивали до 30 мг; в дальнейшем доза не титровалась.

При достижении уровня СТГ <2,5 нг/мл и уровня ИРФ-1, соответствующего референсным половозрастным значениям, результат лечения расценивался как «полный биохимический контроль над акромегалией». При достижении одного из целевых критериев (ИРФ-1 или СТГ), или одновременного уменьшения уровней СТГ и ИРФ-1 на 50% от исходных результат лечения расценивался как «частичный биохимический контроль над акромегалией». В противном случае результат лечения расценивался как «отсутствие эффекта».

Так как уровень ИРФ-1 существенно варьирует в зависимости от пола и возраста, показатели ИРФ-1 представлены в процентах отклонения от верхней границы нормы (ВГН). Уровень ИРФ-1 100% соответствует верхней границе нормы референсных значений для данного пола и возраста.

МРТ-исследование головного мозга проводилось до начала лечения и через 12 мес на фоне терапии Октреотидом-депо на высокопольном аппарате Intera Achieva (фирмы «PHILIPS») со сверхсильной напряженностью магнитного поля 3,0 Тл и внутривенным введением контрастных препаратов. Объем соматотропиномы подсчитывался по формуле эллипса: [переднезадний (мм) × ширина (мм) × высота (мм)] × 0,479. Изменение объема опухоли на 20% и более интерпретировалось как «значимое».

Обработка полученных данных проводилась при помощи пакета статистических программ Статистика 7.0 для Windows 7.0; показатели СТГ и ИРФ-1 представлены в виде медианы (25; 75 перцентили). Статистическая значимость различия между группами оценивалась при помощи критериев для непараметрических данных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Характеристика пациентов, а также динамика уровней СТГ и ИРФ-1 в ходе лечения представлена в таблице. К 12-му месяцу лечения 4 пациента получали Октреотид-депо в дозе 20 мг, и остальные 14 пациентов - в дозе 30 мг каждые 4 нед. Полный биохимический контроль был достигнут у 7 (38,9%) пациентов (4 и 3 пациента, получавших 20 мг и 30 мг Октреотида-депо соответственно №1-7) (см. таблицу).

У 8 (44,4%) пациентов, получавших 30 мг препарата, отмечался частичный биохимический контроль акромегалии (№8-15). У оставшихся 3 пациентов биохимический эффект проводимой терапии отсутствовал (№16-18).

У 12 (66,7%) из 18 пациентов отмечено значимое уменьшение объема опухоли гипофиза: у 3 пациентов с остаточной тканью после нерадикальной аденомэктомии (№3, 5, 8) и у 9, получавших Октреотид-депо как первую линию лечения (№1, 2, 6, 9-12, 16). Степень уменьшения объема опухоли гипофиза варьировала от 23 до 97% (медиана 42% [38; 74%]). Полученные результаты согласуются с данными метаанализа влияния Октреотида на массу опухоли гипофиза, в который было включено 41 открытое исследование с участием 1685 человек (от 6 до 189 больных на одно исследование) [8]: на фоне лечения Октреотидом LAR уменьшение размеров опухоли наблюдалось у 66,0% больных (95% доверительный интервал (ДИ): 57,0-74,0); степень уменьшения объема опухоли, по данным 9 исследований, составила в среднем 50,6% (95% ДИ 42,7-58,4).

У 1 (5,6%) пациентки (№13) отмечено уменьшение размеров опухоли на 7%, что расценено как незначимое изменение размеров. Еще у 5 (28%) пациентов не наблюдалось изменения размеров опухоли гипофиза (№4, 7, 14, 15, 17). У 1 пациентки объем соматотропиномы увеличился на 12,5% за время наблюдения (№18), что также расценено как незначимое изменение.

Степень уменьшения размеров соматотропиномы у обследованных пациентов в зависимости от эффективности проводимого лечения представлена на рис. 1.

Не было выявлено существенной связи между уменьшением объема соматотропиномы, с одной стороны, и уровнями СТГ и ИРФ-1 до и на фоне лечения, с другой. Исходный объем соматотропиномы1 также не коррелировал со степенью уменьшения объема опухоли на фоне лекарственного лечения (рис. 2).

Таким образом, лечение Октреотидом-депо в течение 12 мес привело к значимому уменьшению размеров соматотропиномы или остаточной ткани опухоли после нерадикальной аденомэктомии у большинства пациентов, прием медиана уменьшения объема опухоли составила 42%. Вместе с тем биохимические характеристики активности акромегалии до и на фоне лечения аналогами соматостатина, а также исходный объем опухоли не позволили прогнозировать тумор-супрессивный эффект.

1. Уменьшение объема опухоли гипофиза более 20% от исходного на фоне терапии Октреотидом-депо в течение 12 мес наблюдалось у 66,7% пациентов с акромегалией; степень уменьшения объема опухоли варьировала от 23 до 97%.

2. Исходный объем соматотропиномы, биохимические показатели активности акромегалии, а также показатели СТГ и ИРФ-1 в ходе лечения аналогами соматостатина не явились предикторами тумор-супрессивного эффекта.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - А.В. Древаль, И.А. Иловайская

Сбор и обработка материала - И.А. Иловайская, Ю.Г. Покрамович, Г.А. Сташук, А.С. Абраменко, Р.С. Тишенина

Статистическая обработка данных - И.А. Иловайская

Написание текста - И.А.Иловайская

Редактирование - А.В. Древаль