Неразрешенная проблема: химиоиндуцированная полинейропатия

Лекарственная терапия является системным методом противоопухолевого лечения и включает химиотерапию, гормонотерапию, применение таргетных препаратов и иммуноонкологических средств. Современная противоопухолевая лекарственная терапия позволяет увеличить медиану общей и безрецидивной выживаемости при большинстве злокачественных новообразований (ЗНО). К сожалению, высокоэффективная химиотерапия воздействует не только на раковые клетки, разрушая их, но и на клеточные структуры самого организма, вызывая прогрессирующие, продолжительные и часто необратимые нарушения функций органов и систем. Периферическая полинейропатия является одной из распространенных нежелательных реакций при проведении лекарственного противоопухолевого лечения. Болевой синдром как проявление химиоиндуцированной полинейропатии (ХИПН) в современном онкологическом мире становится одной из серьезным проблем, зачастую приводящих к редукции доз химиопрепаратов или их отмене, что может ухудшать онкологический прогноз. Такие соединения, как таксаны, алкалоиды барвинка, бортезомиб, платиносодержащие вещества, обладают более выраженной нейротоксичностью, чем другие группы препаратов [1, 2]. Частота периферической нейропатии, вызванной химиотерапией, при применении паклитаксела и оксалиплатина составляет примерно 80% [3]. У пациентов после прекращения лечения наблюдается тенденция к ослаблению симптомов, хотя проявления ХИПН длительное время сохраняются более чем у ¹/₂ пациентов, что часто вынуждает их корректировать свой образ жизни. Для нейротоксической химиотерапии распространенность нейропатии через 1 мес после окончания лечения составляет 68%, через 3 мес — 60%, через 6 мес и более — 30% [4].

Поскольку химиотерапевтические агенты обычно не проникают через гематоэнцефалический барьер, нейротоксическое воздействие в основном ограничено периферическими сенсорными и/или двигательными нейронами, при этом преобладает сенсорная нейропатия [5]. Действие противоопухолевых препаратов направлено на быстроделящиеся клетки, к которым относятся опухолевые, но клетки нервной системы, находящиеся в постмитотическом периоде интерфазы, вместе с тем активно подвергаются токсическому воздействию химиопрепаратов; наиболее уязвимыми являются клетки периферического сенсорного ганглия, которые плохо защищены гематоневральным барьером и имеют фенестрированные капилляры, создающие лучшее проникновение веществ в межклеточное пространство чувствительных нейронов [6]. Химиотерапевтические агенты накапливаются в нейронах дорсальных корешков и нервных окончаниях, что приводит к снижению скорости нервной проводимости на фоне экспрессии активирующего транскрипционного фактора-3 (ATF-3 — маркер регенерации поврежденных нейронов), это указывает на повреждение аксонов и миелиновой оболочки нервов [7, 8]. Помимо морфологических изменений, химиотерапевтические препараты способствуют повышению возбудимости афферентных нейронов [9]. Электрофизиологическая дисфункция нейронов происходит на фоне изменения внутриклеточных и внеклеточных концентраций ионов. Активация потенциалзависимых натриевых, калиевых и кальциевых ионных каналов, а также семейства катионных каналов с переходным рецепторным потенциалом (TRP) играет важную роль в развитии болевой формы ХИПН [10, 11]. Так, активация TRPV1, TRPA1 и натриевого канала Na_V 1,6 ответственна за болевой ответ, вызванный теплом/холодом [12—14]. Исследования на животных показывают, что введение паклитаксела и винкристина усиливает экспрессию субъединицы альфа-2_- дельта-1 кальциевого канала в дорсальном роге спинного мозга, что повышает механическую гиперчувствительность, ослабляющуюся при приеме габапентина, который способствует снижению экспрессии данной субъединицы [15].

Химиотерапевтические препараты приводят к активации воспалительных каскадов и высвобождению большого количества цитокинов и хемокинов, играющих существенную роль в патологии повреждения нервов. Так, связанные с химиотерапией матриксные металлопротеиназы (MMP2, MMP3, MMP9 и MMP24) [16, 17] дополнительно запускают инициацию и активацию провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 и CCL2. TNF-α и IL-1β напрямую влияют на A- и C-волокна, что вызывает острую и хроническую боль [18].

Химиотерапевтические агенты вырабатывают активные формы кислорода, которые приводят к апоптозу опухолевых клеток [19], а также нарушают митохондриальные цепи транспорта электронов и дезорганизовывают синтез АТФ в нейронах дорсального ганглия [20, 21]. Повышенный нейрональный окислительный стресс способствует активному расходу эндогенных антиоксидантов, влияет на биоэнергетический метаболизм, активирует ионные каналы и содействует развитию нейронального воспаления [22, 23]. Возникшие патологические изменения приводят к апоптозу нейронов и структурным повреждениям нервов, включая разрушение микротрубочек и демиелинизацию [24]. Таким образом, нейродегенерация, опосредованная окислительным стрессом, тесно связана с ХИПН.

Кроме общих патогенетических механизмов развития, у каждой группы препаратов есть свои особенности воздействия на периферические нервы. Нейропатия, индуцированная паклитакселом и винкристином, запускает значительные воспалительные процессы, в основном возникающие из-за усиленного высвобождения медиаторов воспаления, таких как TNF и IL-1β, активированными микроглией астроцитами и сателлитными глиальными клетками [25]. Ключевым механизмом холодовой аллодинии, вызванной введением оксалиплатина, является активация «молчащих» холодочувствительных нейронов, которые экспрессируют потенциалзависимый натриевый канал Na_v 1,8 [26, 27]. Механизм нейротоксического действия алкалоидов барвинка обусловлен предотвращением образования микротрубочек путем связывания тубулина, что вызывает отек аксонов в периферической нервной системе [28, 29].

Основными факторами риска развития ХИПН являются тип, кумулятивная доза химиотерапевтического агента, а также продолжительность лекарственной терапии. К дополнительным факторам относят: пожилой возраст, повышенный индекс массы тела, одновременный прием других нейротоксичных препаратов, бета-блокаторов, сопутствующие заболевания и состояния, повышающие риск нейропатии, такие как сахарный диабет, ВИЧ, чрезмерное употребление алкоголя, курение и др. [2, 30, 31]. Некоторые из этих факторов потенциально поддаются коррекции, что может помочь снизить риск развития нейропатии. В последние десятилетия подробно исследуются генетические факторы и их роль в развитии нейропатии. Большинство влияющих на возникновение ХИПН мутаций является фармакогеномным, связанным с метаболизмом химиотерапевтических препаратов. В полногеномном исследовании у пациенток с раком молочной железы, получающих таксаны, обнаружено, что тяжелые формы ХИПН были связаны с мутациями в генах CYP3A4, EPHA5, GSTP1 и др. [6]. Хотя вопросы генетического влияния продолжают активно изучаться, в настоящее время они больше представляют научный интерес.

Оценка выраженности ХИПН в клинической практике ограничена, что обусловлено либо недостаточной эффективностью и выраженной субъективностью доступных методов, либо трудоемкостью, малой доступностью методов объективизации ХИПН. На данный момент нет стандартизированного подхода к оценке и диагностике ХИПН. Первым шагом является исключение других потенциальных причин нейропатии, например сопутствующих заболеваний, связанных с повышенным риском возникновения нейропатии или приемом некоторых нейротоксических препаратов.

Методы диагностики ХИПН можно разделить на три большие группы: инструментальные, позволяющие объективизировать периферическую нейропатию, методы клинической оценки врачом состояния пациента и опросники, заполняемые самим пациентом.

Исследования нервной проводимости и электромиография — это ценные объективные методы определения, но зачастую они дорогостоящие, трудоемкие и травматичные, поэтому могут проводиться лишь в специализированных центрах неврологии, что ограничивает их применение в клинической практике у онкологических пациентов, однако они имеют существенное академическое значение в исследовательских целях.

Данная группа включает методы, основанные на интерпретации врачом жалоб и результатов общего осмотра пациента, включая неврологический. Они применяются значительно чаще, так как в подавляющем большинстве просты и удобны в применении.

Одной из широко используемых шкал является оценка критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), хотя авторы ряда исследований [32, 33] признают ее недостаточно надежной. NCI-CTCAE включает два нежелательных явления, свойственных ХИПН: периферическую моторную и сенсорную нейропатию [32]. Интенсивность проявления ХИПН определяется по оценочной шкале от 1 до 5 баллов в зависимости от тяжести.

Разработано несколько комплексных показателей, которые объединяют оценки субъективных и объективных компонентов ХИПН: наиболее активно применяется общий показатель нейропатии TNS [16]. Оригинальная общая оценка TNS включает определение субъективных сенсорных, моторных и вегетативных симптомов, а также оценку результатов неврологического осмотра с определением порога ощущения вибрации, укола, глубоких сухожильных рефлексов и силы мышц в верхних и нижних конечностях, а также исследование нервной проводимости [34]. TNS является надежным показателем токсической нейропатии на фоне приема препаратов, но его применение в рутинной клинической практике врачами-онкологами затруднительно, поскольку требует специального неврологического осмотра.

Врачи часто недооценивают степень выраженности нарушений либо не диагностируют легкую их степень, что подтверждается несоответствием между оценкой тяжести ХИПН, сообщаемой пациентами и установленной врачами [35]. Поэтому был разработан ряд опросников для пациентов, наиболее часто применяемым является анкета Европейской организации по исследованию и лечению рака «Опросник качества жизни — Core 30» вместе с модулем «Шкала периферической нейропатии, вызванной химиотерапией» [36]. Проведенные клинические исследования подтвердили, что опросник выявляет изменения симптомов ХИПН, но полезность опросников такого типа остается ограниченной из-за отсутствия рекомендаций относительно пороговых значений для выявления развития клинически значимой ХИПН [37].

Для оценки выраженности боли при болевой форме нейропатии могут применяться стандартные шкалы ВАШ, НОШ и специализированные, такие как опросники DN4, LANSS и др.

Использование диагностического опросника DN4 позволяет оценить четыре основных категории: характеристику боли, парестезию/дизестезию, сенсорный дефицит и индуцированную боль [38]. В исследовании онкологических пациентов на фоне проведения химиотерапии DN4 продемонстрировал общую чувствительность от умеренной до высокой (87,5%) и специфичность (88,4%) [39].

Лидсская шкала оценки нейропатической боли (LANSS) разработана для дифференцирования нейропатической и ноцицептивной боли. Шкала содержит 7 проверочных вопросов, оцениваемых «да» (1—5) или «нет» (0) [40]. LANSS использует несколько дескрипторов нейропатической боли (покалывание, жжение, удар током). По сравнению с DN4, LANSS продемонстрировала более высокую специфичность (93,4%), но более низкую чувствительность (65,8%) [39].

Проявления ХИПН обусловлены повреждением периферических нервов и в подавляющем большинстве развиваются по типу нейропатии «перчаток и чулок», начинаются в пальцах рук и ног, постепенно могут прогрессировать проксимально и охватывать кисти и стопы полностью. Так как основные функции периферических нервов — передача сенсорной информации и контроль моторной функции, то повреждения нервов приводят к сенсорным и моторным нарушениям. Однако нарушения чувствительности при ХИПН встречаются гораздо чаще, чем двигательные и вегетативные [41]. Сенсорная дисфункция широко варьирует и характеризуется двумя типами нарушений: первый тип включает боль, покалывание, жжение, гиперпатию, второй тип проявляется онемением, снижением тактильной чувствительности, так называемой гипестезией. Обычно положительные неврологические симптомы развиваются в самом начале лечения, отрицательные — позже, но сохраняются зачастую длительно после завершенного лечения. Двигательные симптомы встречаются в виде снижения рефлексов, реже проявляются слабостью и атрофией мышц, что повышает риск падения и функциональных нарушений [31]. Кроме поражений периферических нервов верхних и нижних конечностей, в ряде случаев могут повреждаться и черепные нервы, приводя к нарушению обоняния, вкуса, зрения, слуха, речи, глотания и др. [39].

Несмотря на то что в ряде исследований изучались агенты, которые потенциально могут замедлять или предотвращать развитие периферической нейропатии путем воздействия на лежащие в их основе механизмы, пока недостаточно данных об их эффективности и безопасности [42]. Согласно рекомендациям ASCO и ESMO, не существует эффективных средств для профилактики, однако следует регулярно проводить оценку рисков развития периферической нейропатии [8].

Для терапии лекарственной полинейропатии руководство ASCO 2020 г. не рекомендует никаких лекарственных средств, за исключением дулоксетина, который имеет достаточно доказательств эффективности, чтобы рекомендовать его к применению при болевой форме ХИПН [43]. Дулоксетин снижает интенсивность боли, уменьшает проявления онемения и покалывания, которые испытывают пациенты с ХИПН, но только в умеренной степени [43, 44]. Исходя из эффективности при других нейропатических болевых синдромах, были опробованы различные лекарственные препараты, включая трициклические антидепрессанты, габапентиноиды, опиоидные анальгетики, но в настоящее время они имеют ограниченные положительные результаты [42]. Однако результаты ряда исследований последних нескольких лет продемонстрировали, что как дулоксетин, так и прегабалин снижают интенсивность нейропатической боли, однако доза 60 мг дулоксетина уступает дозе 150 мг прегабалина. Прегабалин был значительно более эффективен для терапии нейропатической боли и бессонницы, а дулоксетин лучше влияет на эмоциональный фон [45, 46].

Ряд исследований демонстрирует хороший анальгетический эффект тапентадола при болевых формах ХИПН. Так, E. Galiè и соавт. [47, 48] опубликовали результаты открытого 3-месячного проспективного исследования по оценке эффективности тапентадола у пациентов с умеренной и тяжелой нейропатической болью, вызванной ХИПН, которая плохо контролировалась при максимальных дозах антидепрессантов и противосудорожных препаратов. Прием тапентадола значительно снизил интенсивность нейропатической боли, улучшил общее состояние пациентов, по данным EORTC QLQ — C30, что, с точки зрения авторов, делает его кандидатом для активного применения при терапии болевых форм ХИПН, в том числе в качестве препарата первой линии. В 2022 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования, сравнивающего монотерапию тапентадола и комбинацию тапентадол+дулоксетин для терапии болевых форм ХИПН. Монотерапия тапентадолом не уступала по эффективности терапии тапентадолом в комбинации с дулоксетином по воздействию как на интенсивность боли, так и на другие симптомы (тревога и депрессия) и в целом улучшала качество жизни пациентов [48].

Хотя немедикаментозных методов с доказанной эффективностью для терапии и профилактики ХИПН нет, предварительные данные свидетельствуют о потенциальном положительном эффекте лечения ХИПН при применении физических упражнений, иглоукалывания, скремблер-терапии и др. [49]. Так, массаж, анальгетический эффект которого объясняется десенсибилизацией ноцицепторов, уменьшает интенсивность боли, снижает проявление симптомов ХИПН, улучшает нервную проводимость и качество жизни [50, 51]. Массаж с применением масла перечной мяты и эвкалипта при положительных неврологических симптомах, таких как жжение, покалывание, значительно снижает частоту и тяжесть проявлений [52]. Физические нагрузки различной интенсивности у пациентов с признаками ХИПН ослабляют их проявление за счет влияния на кровообращение, воспаление и нейротрансмиттеры, ингибирующие боль [51, 53]. Физиотерапевтические методы, например чрескожная электрическая стимуляция нервов (ЧЭНС), снижают повышенную центральную возбудимость ноцицептивных нейронов и уменьшают высвобождение глутамата в спинном мозге, увеличивают высвобождение эндорфина и блокируют болевые сенсорные импульсы [54, 55]. Однако в настоящее время недостаточно доказательств его эффективности для терапии нейропатической боли. В последние годы ряд исследований демонстрирует хорошую эффективность скремблер-терапии у пациентов при лечении ХИПН в виде более выраженного снижения интенсивности боли, признаков онемения и покалывания по сравнению с пациентами, получавшими ЧЭНС. Эта методика продолжает активно изучаться, проводятся исследования для оценки эффективности и безопасности, результаты пока неоднозначные.

ХИПН остается серьезной нерешенной проблемой в современной онкологии, которая в ряде случаев приводит к редукции доз химиотерапевтических препаратов и даже к их отмене, что может ухудшать онкологический прогноз. Несмотря на активное изучение механизмов развития ХИПН, методов диагностики, профилактики и терапии, до сих пор не разработаны единые протоколы диагностики и ведения пациентов на фоне лекарственной терапии. При поиске новых методов лечения и профилактики необходимо учитывать сложные механизмы взаимодействия опухолевых клеток с клетками иммунной системы и нейронами. В частности, любые новые методы не должны снижать эффективность противоопухолевой терапии. Это остается основной проблемой при терапии ХИПН по сравнению с другими типами нейропатической боли. На данный момент единственным препаратом с доказанной эффективностью при ХИПН остается дулоксетин, хотя исследования последних лет подтверждают хороший анальгетический эффект как габапентиноида прегабалина, так и центрального анальгетика со смешанным механизмом действия тапентадола. В свете проведенных исследований и широкой распространенности болевого синдрома у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, тапентадол выглядит более предпочтительным благодаря воздействию на два основных компонента боли — как ноцицептивный, так и нейропатический.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.