Круг спасения

Кардио-рено-метаболический пациент на приеме: от хаоса факторов риска к гармонии органопротекции

Хроническая болезнь почек (ХБП) вследствие увеличения заболеваемости и смертности официально признана социальной угрозой. Она является серьезной проблемой глобального здравоохранения, распространенность которой увеличивается, а ее значение как фактора риска сердечно-сосудистой смертности неуклонно возрастает. Считается, что в 2023 году 788 млн человек в возрасте старше 20 лет страдали ХБП, тогда как в 1990 году этот показатель составлял 378 млн. ХБП признана девятой по значимости причиной смерти в мире и двенадцатой по значимости причиной утраты лет трудоспособной жизни. Нарушение функции почек является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности. При этом основные факторы риска развития ХБП – гликемия натощак, индекс массы тела и систолическое артериальное давление – рассматриваются как «классические» кардиоваскулярные факторы риска [1].

Пациент с ХБП и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) страдает сразу двумя взаимоотягчающими заболеваниями. Распространенность СД2 также растет, и, по экспертным оценкам, во всем мире эта патология выявляется у 462 млн человек, что составляет 6,28% населения земного шара. Это соответствует показателю распространенности в 6059 случаев на 100000 населения, и этот показатель, как ожидается, увеличится до 7079 на 100000 к 2030 году [2]. При этом поражение почек и сердечно-сосудистой системы рассматривается как основная причина формирования заболеваемости и смертности у пациентов с СД2. Так, диабетическая нефропатия и ХБП занимают второе место в структуре осложнений СД2, а доля сердечно-сосудистых причин в структуре смертности при СД2 составляет 51% [3].

Распространенность ХБП среди пациентов с СД2, по данным отечественных регистров, составляет 19,1%, однако при активном скрининге фактическая частота примерно в четыре раза превышает регистрируемую. При этом 89,1% пациентов с СД2 при активном скрининге уже имеют ХБП стадии С3а и выше [4].

У пациентов с ХБП снижение ожидаемой продолжительности жизни фиксируется при наличии самых ранних стадий заболевания. При этом протеинурия выступает независимым фактором риска вне зависимости от возраста и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [5].

Известно, что число пациентов с ХБП на фоне СД2 со стадией С1 примерно в девять раз меньше, чем со стадией С3, что является следствием драматического повышения именно сердечно-сосудистых рисков по мере прогрессирования ХБП [6, 7]. Хорошо известно, что 90% пациентов с ХБП просто не доживают до терминальной почечной недостаточности (ТПН), умирая от сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ). Соответственно, назначение таргетной нефропротективной терапии, в том числе на ранних стадиях ХБП, необходимо для своевременной кардиопротекции [6, 7].

Прогрессирование ХБП – необратимый процесс, в основе которого лежит замещение нефронов фиброзной тканью. К моменту снижения расчетной СКФ (рСКФ) до 60 мл/мин около 50% нефронов могут быть уже безвозвратно утрачены [8]. ХБП может манифестировать не только в виде снижения рСКФ, но и в виде изолированного повышения альбуминурии (АУ), особенно на ранних стадиях заболевания. С другой стороны, известно, что изолированная АУ часто становится единственным проявлением дисфункции почек у значимой доли пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и любым другим ССЗ, указывая на отягощенный сердечно-сосудистый прогноз [7]. Уровень АУ имеет прямую корреляционную взаимосвязь с ростом таких осложнений, как смерть от сердечно-сосудистых причин, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий [7]. Таким образом, для улучшения клинических исходов ключевую роль играют ранняя диагностика ХБП с использованием АУ как раннего маркера повреждения почек и инициация кардионефропротективной терапии.

Согласно имеющимся нормативным документам, пациенты нуждаются в ежегодной оценке рСКФ и АУ, если у них имеется СД, или АГ, или ССЗ, или ХБП в анамнезе при наличии факторов риска [9–12]. Ежегодный скрининг на ХБП среди пациентов с СД2 с последующим назначением нефропротективной терапии позволяет сместить фокус с лечения осложнений на профилактику прогрессирования ХБП и развития ССЗ.

В рамках зарубежных и национальных клинических рекомендаций отражены три направления терапии пациентов с ХБП, ассоциированной с СД2. Это управление параметрами гемодинамики, в частности уровнем артериального давления, а также коррекция метаболических нарушений, заключающаяся в контроле уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и модификации образа жизни. Однако без должной нефропротективной терапии данные методы не устраняют риски полностью, а могут давать лишь отсрочку в развитии ХБП и ССЗ. Пациенты с ХБП на фоне СД2 нуждаются в ранней инициации многофакторной терапии, направленной на снижение высокого риска сердечно-сосудистых катастроф и замедление прогрессирования ХБП до ТПН [7, 9–12].

В последние годы сформулирована концепция кардио-рено-гепато-метаболического синдрома (КРГМС) как наднозологической формы, призванная фокусировать внимание специалистов на общности патогенеза и лечебно-диагностических концепций, в том числе при ССЗ, ХБП и СД2. Это необходимо для многофакторного комплексного воздействия уже на доклинической (преморбидной) стадии, а также гармонизации подходов различных специалистов [13].

КРГМС – это хроническое, прогрессирующее, патологическое состояние с повышенным кардио-рено-гепато-метаболическим риском и мультиорганным поражением, связанным с кластерами заболеваний, включающими избыточную массу тела/ожирение, АГ, нарушения углеводного и липидного обмена, ХБП, метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП), развитие которых обусловлено генетическими факторами, влиянием окружающей среды, а также формированием инсулинорезистентности и низкоинтенсивного неинфекционного воспаления [13].

Триада ССЗ/ХБП/СД2 в рамках КРГМС характеризуется взаимосвязанным патогенезом и взаимоотягчающим характером прогрессирования. Так, наличие одного заболевания повышает риск развития другого, увеличивает затраты на лечение, а прогрессирование заболеваний в рамках синдрома в отсутствие должного лечения приводит к множественным осложнениям [14–16]. ХБП же в контексте КРГМС выступает как триггер кардиометаболических рисков пациента, что делает невозможным достижение значимого терапевтического эффекта в рамках одного заболевания без контроля каждого из нарушений. Таким образом, для своевременного выявления и лечения крайне важен активный скрининг ХБП с обязательной оценкой рСКФ и АУ в группах риска. Ежегодный скрининг ХБП и постановка диагноза возможны не только нефрологом, но и кардиологом, эндокринологом, терапевтом, врачом общей практики. Это зафиксировано и в соответствующих клинических рекомендациях (по ХБП, СД2, АГ), в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, а также в приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи». Тем не менее настораживает тот факт, что лишь менее 1% пациентов с диагнозом ХБП имели в медицинской документации результаты оценки АУ, с чем могут быть связаны необоснованная отсрочка назначения необходимой терапии и ухудшение прогноза заболевания [13].

Как уже упоминалось ранее, АУ является важным диагностическим и прогностическим маркером в отношении кардиоренальных исходов. Альбуминурия – единственный лабораторный маркер для выявления ХБП 1-й и 2-й стадий – ассоциирована с патологическим воспалением и фиброзом в органах-мишенях, характеризуется прямым повреждающим действием в отношении почек и увеличивает темпы прогрессирования до ТПН. Именно АУ связана с кратно повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф, позволяет оценить прогноз в отношении кардиоренальных заболеваний и является параметром ранней оценки эффекта терапии в отношении снижения кардиоренальных рисков [10, 11, 17–23]. Альбуминурия позволяет оценить как почечные, так и сердечно-сосудистые риски – развития и/или декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, а также риски дальнейшего усугубления кардиоренометаболического синдрома.

Определение соотношения альбумин/креатинин является золотым стандартом, однако возможно применение и других зарегистрированных методик. Категория АУ, диагностируемая различными методами (рис. 1), позволяет установить не только риск сердечно-сосудистых катастроф и ТПН, но и тактику ведения пациента и его маршрутизацию [7, 10–13].

Рис. 1. Оценка рисков сердечно-сосудистых катастроф и ТПН у пациентов с ХБП [7, 10–13]

Примечание. ТПН – терминальная почечная недостаточность; ХБП – хроническая болезнь почек; рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации; А – альбумин; Кр – креатинин; СС – сердечно-сосудистый; АУ – альбуминурия.

Патогенетическая связь заболеваний в рамках КРГМС может быть представлена совокупностью общих узловых патологических процессов (рис. 2). Согласно последним данным, в основе КРГМС лежит избыток и/или дисфункция в первую очередь висцеральной жировой ткани, выделяющей провоспалительные и прооксидантные активные вещества, вызывающие повреждение ткани артерий, сердца и почек. Это, в свою очередь, снижает чувствительность тканей к инсулину и приводит к нарушению толерантности к глюкозе. Попадая в системный кровоток, эти медиаторы усугубляют патофизиологические процессы, связанные с атеросклерозом, дисфункцией миокарда, гломерулосклерозом, воспалением и фиброзом ткани почек. Помимо прочего, эктопическая жировая ткань, депонируемая в эпикарде и перикарде, способствует развитию аритмогенеза, коронарного атеросклероза, а при депонировании вокруг почек – АГ и вариабельности артериального давления [14].

Рис. 2. Общие узловые патологические процессы, лежащие в основе КРГМС [14]

Примечание. ROS (Reactive Oxygen Species) – активные формы кислорода.

Крайне важно определить возможности для профилактических действий на ранних стадиях КРГМС, когда у пациентов часто нет симптомов, и адаптировать агрессивность профилактических мероприятий к ожидаемой чистой пользе в отношении абсолютного риска ССЗ [14].

Гиперактивация минералокортикоидных рецепторов (МКР) – одна из ключевых причин формирования порочного круга заболеваний сердца и почек, чем обусловлена частая коморбидность ХБП на фоне СД2 у пациентов кардиологического профиля, в частности с ХСН и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40% (рис. 3). Именно с гиперактивацией МКР связано патологическое ремоделирование и гипертрофия миокарда, задержка натрия и жидкости в организме, повреждение клубочков, а также воспаление и фиброз [24]. Следовательно, в основе поражения почек и сердца при СД2, помимо метаболических и гемодинамических нарушений, лежат процессы воспаления и фиброза, обусловленные гиперактивацией МКР. Хроническое низкоинтенсивное воспаление с формированием фиброза является одним из центральных узлов патогенеза развития и прогрессирования данного процесса.

Рис. 3. Роль гиперактивации МКР в формировании КРГМС

Примечание. МКР – минералокортикоидные рецепторы; КРГМС – кардио-рено-гепато-метаболический синдром; АГ – артериальная гипертензия; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФП – фибрилляция предсердий; ХБП – хроническая болезнь почек.

Таким образом, упомянутые узловые патологические процессы являются фундаментальными и наднозологическими, в связи с чем только одновременное воздействие на все три центральные звена патогенеза КРГМС позволит добиться распада сети патофизиологических нарушений, что выражается в улучшении прогноза пациента [25–29]. Очевидно, что именно ХБП и гиперактивация МКР остаются ранее неохваченными, но модифицируемыми факторами риска и терапевтической мишенью для профилактики ХСН и ССЗ у пациентов с ХБП и СД2.

Как уже упоминалось выше, только воздействие на все три «столпа» патогенеза КРГМС – гемодинамику, метаболические нарушения, низкоинтенсивное системное воспаление и фиброз – способно принести желаемый терапевтический эффект и улучшить прогноз пациента. Этот факт нашел свое отражение в документах различных экспертных сообществ, например, в европейских клинических рекомендациях 2023 года по диагностике и лечению острой и ХСН, а также по лечению ССЗ у пациентов с СД. Так, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) – дапаглифлозин или эмпаглифлозин, направленные на коррекцию метаболических нарушений, рекомендованы с целью снижения риска госпитализаций, связанных с сердечной недостаточностью (ГСН), или смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСН и снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков у пациентов с СД2 и ХБП. Коррекция гемодинамических нарушений и контроль артериального давления с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина (АПФ/БРА), имеет своей целью также снижение сердечно-сосудистых и почечных рисков [30, 31]. Однако данная терапия для кардионефропротекции у пациентов с СД2 и ХБП недостаточна и не способна перекрыть все механизмы развития и прогрессирования заболевания, что проявляется наличием у пациентов на фоне лечения высоких остаточных рисков.

Учитывая основополагающую роль гиперактивации МКР, фармакологическое воздействие на эту мишень способно во многом уменьшить или замедлить многие патофизиологические процессы в рамках КРГМС, в том числе воспаление и фиброз. В попытке реализовать данные эффекты ранее рекомендовали прием антагонистов МКР – спиронолактона и эплеренона, имеющих стероидную структуру. Однако их применение вызывало целый ряд сложностей и нежелательных последствий. Во-первых, данная группа препаратов в рандомизированных клинических исследованиях не доказала нефропротективного эффекта, а их применение у пациентов со сниженной функцией почек требует осторожности. Во-вторых, стероидные антагонисты МКР, будучи плоскими молекулами, не изменяют конформацию МКР, тем самым оставляя возможность связывания рецептора с коактиваторами генов воспаления и фиброза, что объясняет частичную активность стероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов (сАМКР), в том числе в качестве агонистов МКР, и, таким образом, оказывают меньшее влияние на воспаление или фиброз. В-третьих, для сАМКР характерно повышение риска гиперкалиемии и нежелательных явлений со стороны половой системы, что во многом ограничивает их применение в реальной практике [32–40].

Все это ведет к актуальности средства, способного воздействовать на гиперактивацию МКР и решать задачи кардионефропротекции, но лишенного негативных свойств сАМКР. В качестве такого препарата можно рассматривать нестероидный антагонист МКР финеренон (Фириалта^®).

Фириалта^®, как объемная молекула, изменяет конформацию рецептора, выступая, таким образом, в роли модулятора эффектов МКР. Это, в свою очередь, блокирует связывание рецептора с коактиваторами генов воспаления и фиброза и, наоборот, способствует связыванию с корепрессорами, вследствие чего проявляется более выраженный антивоспалительный и антифибротический эффект. Фириалта^® используется для кардионефропротекции у пациентов с СД2 и ХБП с АУ, характеризуясь при этом меньшим, по сравнению с сАМКР, риском гиперкалиемии и отсутствием нежелательных явлений со стороны половой системы [34–41].

В исследовании CONFIDENCE было продемонстрировано, что одновременное назначение финеренона и иНГЛТ-2 на 180-й день наблюдения приводило к снижению АУ на 52% по сравнению с исходным уровнем, что на 29% (95% ДИ 0,61–0,82; p<0,001) больше по сравнению с группой монотерапии финереноном и на 32% (95% ДИ 0,59–0,79; p<0,001) больше по сравнению с группой монотерапии эмпаглифлозином. Данный факт убедительно подтверждает нефропротекторные свойства финеренона, а также клиническую целесообразность и безопасность его совместного назначения с иНГЛТ-2 [42].

В исследовании FIDELITY у пациентов с ХБП и СД2 показан отчетливый кардиопротективный эффект у данной группы пациентов, что выражается в снижении смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, а также частоты ГСН [43]. При этом риск развития ХСН снижался на 32%, а первичных и повторных ГСН – на 22 и 21% соответственно [44–46].

Анализ проведенных рандомизированных исследований показал, что совместное назначение иНГЛТ-2 и препарата Фириалта^® дополнительно к терапии ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы (иРАС) может прибавить к продолжительности жизни годы без сердечно-сосудистых и почечных событий: три года без ГСН, два года без смерти от любых причин, почти пять лет без ТПН и почти семь лет без комбинированной конечной точки [47].

Таким образом, финеренон можно рассматривать в качестве препарата для блокирования процессов воспаления и фиброза, обусловленных гиперактивацией МКР у пациентов с ХБП и СД2, и способного разрывать сложившийся порочный круг взаимоотягчающего течения ХБП и ССЗ в рамках КРГМС. Это обусловлено тем, что финеренон воздействует на неохваченные другими лекарственными средствами звенья патогенеза поражения почек и сердца. Следовательно, финеренон можно рассматривать в качестве органопротектора со свойствами, выходящими за рамки традиционной классификации, то есть как наднозологическое болезнь-модифицирующее средство, улучшающее прогноз пациента при КРГМС. Назначение кардионефропротективной терапии на ранних стадиях ХБП характеризуется большей выраженностью абсолютного эффекта в долгосрочной перспективе, а у пациентов с ХБП, СД2, ХСН и ФВЛЖ ≥40% выбор препарата Фириалта^®, из группы антагонистов МКР, для кардионефропротекции является единственно обоснованным.

Принимая во внимание вышеизложенное, ведущие российские экспертные сообщества эндокринологов, нефрологов и кардиологов рекомендуют назначать финеренон (Фириалта^®) пациентам с ХБП с АУ и СД2 для кардионефропротекции с наивысшим уровнем доказательности [11, 12, 48]. Согласно приказу Минздрава России №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи», обоснованность назначения финеренона является одним из мониторируемых критериев у пациентов с ХБП и СД2 [9].

В связи с этим Фириалта^®, демонстрируя благоприятный профиль клинической эффективности в рамках КРГМС при наличии у пациента ХБП с АУ и СД2, может быть назначена врачом любой специальности. Данный факт отражен в Порядке применения клинических рекомендаций, где лечащий врач при определении тактики лечения учитывает основное заболевание, наличие осложнений и сопутствующих заболеваний и может использовать сведения из различных клинических рекомендаций при ведении пациентов и назначении лекарственной терапии [49].

Каждый из препаратов кардионефропротективной терапии необходимо назначать в составе комбинированной схемы, а не в качестве альтернативы при их неэффективности (рис. 4). Таким образом, не вызывает сомнения целесообразность комплексного подхода в целях улучшения прогноза пациентов. Финеренон, воздействуя на звено патогенеза поражения почек и сердца, неохваченное другими препаратами, представляет неотъемлемую часть комбинированной терапии у пациентов с СД2 и ХБП.

Рис. 4. Комбинированная терапия КРГМС

Примечание. КРГМС – кардио-рено-гепато-метаболический синдром; иНГЛТ-2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; АУ – альбуминурия; ПУ – протеинурия; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II; арГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1.

Резюмируя вышеизложенное, следует еще раз подчеркнуть, что врач любой специальности у каждого пациента с СД2, АГ или любым другим ССЗ обязан проводить ежегодный скрининг на ХБП, включающий оценку рСКФ и АУ. Заболевания в рамках КРГМС взаимосвязаны, что подчеркивает необходимость междисциплинарного ведения пациентов с фокусом на раннюю диагностику, профилактику и улучшение долгосрочного прогноза. Фириалта^® (финеренон) – препарат с наднозологическим механизмом действия и подтвержденной многофокусностью клинических эффектов, который вне зависимости от сопутствующей терапии у пациентов с ХБП, АУ и СД2 доказал способность снижать сердечно-сосудистые риски и замедлять прогрессирование ХБП, увеличивать продолжительность качественной жизни пациентов, в том числе без кардиоваскулярных событий и потребности в заместительной почечной терапии. Летом 2026 года в РФ для кардионефропротектора Фириалта^® (финеренон) было зарегистрировано новое медицинское показание для применения у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью с умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≥40%). Продемонстрированные убедительные доказательства по снижению рисков на фоне терапии финереноном по кардиальной, почечной и метаболической осям у пациентов с ХСН с ФВЛЖ ≥40% дополнительно подтверждают перспективность применения Фириалта^® по соответствующим показаниям в качестве наднозологической терапии.

Публикация подготовлена при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи.