С болью в сердце

Дисфункция сердца как проявление кардиомиопатии, индуцированной антрациклинами или HER2-ингибиторами

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у пациентов с онкологическими заболеваниями могут существовать до диагностики рака, а могут развиться в процессе лечения как проявление прямой кардиотоксичности противоопухолевого лечения (химиотерапии, таргетной, иммунной, лучевой терапии) или вследствие ускорения развития ССЗ при отсутствии коррекции традиционных факторов риска.

Сердечно-сосудистая токсичность противоопухолевой терапии (ССТ-ПТ) – это термин, используемый в онкологической практике для обозначения широкого спектра нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, развившихся на фоне или после противоопухолевого лечения. Наиболее частыми клиническими вариантами ССТ-ПТ являются дисфункция миокарда и артериальная гипертония. Терапия онкологического заболевания может также осложняться нарушениями ритма и проводимости сердца, развитием инсульта, ишемии миокарда, венозных тромбоэмболических осложнений, патологии клапанного аппарата, легочной гипертонии, заболеваний периферических артерий, патологии перикарда [1].

Риск развития ССТ-ПТ определяется, во-первых, вероятностью возникновения того или иного вида нежелательной реакции со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема определенных классов противоопухолевых препаратов, во-вторых, тяжестью возможных осложнений, что определяет кратность мониторирования параметров и требует периодической переоценки риска развития ССТ-ПТ в зависимости от выбранного противоопухолевого лечения.

Принципы оценки риска ССТ-ПТ и ее первичной профилактики изложены в методических письмах Российского кардиологического общества [2, 3]. Данная статья посвящена аспектам вторичной профилактики ССТ-ПТ на фоне терапии антрациклинами и/или HER2-ингибиторами, которая наиболее вероятно проявляется развитием дисфункции миокарда.

При возникновении дисфункции миокарда, проявляющейся развитием лекарственно-обусловленной кардиомиопатии (МКБ-10, код I42.7), различают два состояния в зависимости от клинической картины:

сердечную недостаточность (СН), которая диагностируется при наличии жалоб пациента (например, одышки, отечности ног, повышенной утомляемости) и объективных признаков сердечной недостаточности (таких как повышение давления в яремных венах, наличие влажных хрипов в легких, периферические отеки);

бессимптомную дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), характеризующуюся нарушением сократительной способности сердца без появления указанных выше симптомов и признаков СН (см. таблицу).

Диагностические критерии кардиомиопатии (адаптировано из [1])

Кардиомиопатия, сопровождающаяся симптомами СН
Очень тяжелая	СН, требующая инотропной поддержки, механической циркуляторной поддержки сердца, трансплантации сердца
Тяжелая	Госпитализация по поводу СН
Умеренная	Необходимость интенсификации диуретической и прочей терапии СН на амбулаторном этапе
Легкая	Легкие симптомы СН, не требующие интенсификации терапии
Кардиомиопатия, сопровождающаяся бессимптомной дисфункцией ЛЖ
Тяжелая	Новое снижение ФВ ЛЖ менее 40%
Умеренная	Новое снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходного уровня до значений 40–49%, или новое снижение ФВ ЛЖ менее чем на 10% до значений 40–49% вместе с новым снижением ГПД ЛЖ более чем на 15% от исходного уровня, или новое повышение сердечных биомаркеров*
Легкая	ФВ ЛЖ более 50% и новое относительное снижение ГПД ЛЖ более чем на 15% от исходного уровня и/или новое повышение сердечных биомаркеров*

Примечание. * – высокочувствительный тропонин I/T, превышающий 99-й процентиль, BNP ≥35 пг/мл, NT-proBNP ≥125 пг/мл или новое значительное повышение по сравнению с исходным уровнем, выходящее за пределы биологических и аналитических отклонений используемого анализа. СН – сердечная недостаточность; ЛЖ – левый желудочек; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ГПД ЛЖ – глобальная продольная деформация левого желудочка.

Диагностика СН и выделение ее фенотипов (с низкой, умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ)) осуществляется в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению СН. Для подтверждения диагноза необходимо наличие симптомов и признаков СН в сочетании либо со снижением ФВ ЛЖ <40%, либо с наличием гипертрофии ЛЖ и/или признаков диастолической дисфункции ЛЖ и повышением уровня натрийуретических пептидов (BNP, NT-proBNP).

Для снижения потенциальной кардиотоксичности антрациклинов у пациентов высокого риска ССТ-ПТ в рамках мультидисциплинарного консилиума может обсуждаться коррекция режима противоопухолевой терапии в виде:

– ограничения кумулятивной дозы антрациклинов в рекомендованном диапазоне доз (доксорубицин <360 мг/м², даунорубицин <800 мг/м², эпирубицин <720 мг/м², идарубицин <150 мг/м², митоксантрон <160 мг/м²);

– использования менее кардиотоксичных режимов противоопухолевой терапии (без антрациклинов), если имеются доказательства не меньшей их эффективности;

– использования липосомальной формы доксорубицина (при раке яичников, ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши, при неэффективности по крайней мере одной линии предшествующей терапии, при метастатическом раке молочной железы);

– отказа от одномоментного назначения антрациклинов и трастузумаба;

– введения дексразоксана пациентам с метастатическим раком молочной железы, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 300 мг/м² или эпирубицина – 540 мг/м², при условии целесообразности продолжения терапии антрациклинами, а также при наличии поражения сердца у больных, которым назначена терапия антрациклинами вне зависимости от типа злокачественного новообразования (одновременно должна проводиться соответствующая сердечно-сосудистая терапия).

Механизмы развития и последствия бессимптомной дисфункции ЛЖ или СН на фоне терапии антрациклинами и HER2-ингибиторами существенно отличаются, в связи с этим специалистам первичного звена крайне важно иметь представление о том, когда требуется полная отмена противоопухолевой терапии, а когда возможно ее продолжение, несмотря на признаки ССТ-ПТ.

Если диагностирована антрациклин-индуцированная кардиомиопатия, то в случае тяжелой симптомной СН требуется полная отмена противоопухолевого препарата, при выявлении СН умеренной степени тяжести или бессимптомной дисфункции ЛЖ тяжелой/умеренной степени показан перерыв в лечении (см. таблицу), продолжение лечения антрациклинами возможно, если дисфункция ЛЖ является легкой и бессимптомной (рис. 1).

Рис. 1. Тактика ведения пациента с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией (адаптировано из [1])

Примечание. Здесь и на рис. 2: АЦ – антрациклины; МДК – мультидисциплинарный консилиум; СС-система – сердечно-сосудистая система; СН – сердечная недостаточность; ГПД ЛЖ – глобальная продольная деформация левого желудочка; вчТн – высокочувствительный тропонин; НУП – натрийуретический пептид; иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II; ББ – β-блокаторы.

СН легкой степени тяжести потребует мультидисциплинарного решения о возможности продолжения терапии антрациклинами (рис. 1). Врач-онколог направляет пациента к врачу-кардиологу при выявлении дисфункции ЛЖ или СН, независимо от наличия жалоб. Чем раньше диагностируется антрациклин-индуцированная кардиомиопатия и начинается лечение, тем выше вероятность частичного или полного восстановления систолической функции ЛЖ.

Всем пациентам с СН любой степени тяжести, бессимптомной дисфункцией ЛЖ тяжелой/умеренной степени, развившейся на фоне терапии антрациклинами, врач-кардиолог рекомендует терапию согласно действующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению СН. Если легкая бессимптомная дисфункция ЛЖ сопровождается снижением глобальной продольной деформации левого желудочка (ГПД ЛЖ) более чем на 15% или повышением уровня высокочувствительного тропонина, назначаются β-блокаторы и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) / блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) (рис. 1). После стабилизации состояния пациента дальнейшая тактика ведения пациента, в том числе возможность возобновления терапии антрациклинами, определяется в рамках мультидисциплинарного онкологического консилиума с участием кардиолога, что и должно быть рекомендовано врачом первичного звена.

Если диагностирована кардиомиопатия, индуцированная HER2-ингибиторами (см. таблицу), полная отмена не требуется даже в случае тяжелой симптомной СН (рис. 2), рекомендуется перерыв в лечении HER2-ингибиторами при выявлении СН умеренной/тяжелой степени тяжести или бессимптомной дисфункции ЛЖ тяжелой степени [1]. Продолжение терапии HER2-ингибиторами без перерыва возможно при развитии бессимптомной дисфункции ЛЖ легкой/умеренной степени тяжести, а по решению мультидисциплинарной команды и в случае развития СН легкой степени тяжести (рис. 2).

Рис. 2. Тактика ведения пациента с кардиомиопатией, индуцированной HER2-ингибиторами (адаптировано из [1])

Терапия СН в соответствии с действующими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению СН назначается врачом-кардиологом при развитии СН любой степени тяжести, а также умеренной/тяжелой бессимптомной дисфункции ЛЖ на фоне терапии HER2-ингибиторами (рис. 2). В случае легкой бессимптомной дисфункции ЛЖ показано назначение иАПФ/БРА и/или β-блокаторов (рис. 2).

Пациентам, у которых после прекращения приема HER2-ингибиторов восстановилась ФВ ЛЖ до ≥40% и исчезли симптомы СН, рекомендуется повторно начать терапию HER2-ингибиторами на фоне продолжающейся терапии СН. Контроль параметров систолической функции ЛЖ и сердечных биомаркеров следует проводить каждые два цикла в первые четыре цикла после возобновления терапии, затем частоту лабораторно-инструментальных обследований можно снизить. Для пациентов, у которых терапия HER2-ингибиторами была прервана, но симптомы/признаки СН сохраняются и/или отсутствует положительная динамика ФВ ЛЖ (<40%), несмотря на проводимую кардиопротективную терапию, возобновление таргетной терапии может быть рассмотрено при отсутствии альтернативного варианта противоопухолевой терапии.