Научный подход

Кардиальная патология и факторы риска у молодых пациентов с гипопитуитаризмом в исходе комплексного лечения злокачественных опухолей головного мозга

Последние годы отмечается значительный рост онкологических заболеваний не только у взрослых, но и у детей и подростков. Лидирующее место среди злокачественных новообразований детского возраста занимают лейкозы и опухоли центральной нервной системы (ЦНС). Благодаря внедрению в клиническую практику новых методов диагностики и стандартизированных протоколов комплексного лечения более 75% пациентов, перенесших онкологическое заболевание в детском и молодом возрасте, успешно завершают лечение и переходят в длительную ремиссию.

В то же время применение при лечении большинства онкологических заболеваний комбинации лучевой и химиотерапии приводит к суммации токсичности каждого из этих методов и расширяет спектр возможных последствий. Однако столь агрессивное воздействие нередко приводит к развитию серьезных поздних осложнений, таких как когнитивные и эндокринные расстройства, а также сердечно-сосудистые нарушения [1].

Эндокринные нарушения при облучении гипоталамо-гипофизарной системы в дозе свыше 30 Гр встречаются очень часто. В частности, распространенность нарушения секреции гормона роста достигает практически 100% [2]. Секреция других гормонов гипоталамо-гипофизарной оси страдает в меньшей степени. У пациентов, получавших лучевую терапию (ЛТ) на область головного мозга, затрагивающую гипофиз и гипоталамические области, помимо гипопитуитаризма развиваются радиоиндуцированная нейропатия зрительного нерва, вторичные опухоли, ангиопатии и другие редкие, но серьезные осложнения, требующие наблюдения специалистов. В группах пациентов, перенесших облучение головы в дозе более 20 Гр, начинает возрастать частота ожирения. Меньшие дозы облучения или химиотерапия не являются факторами риска развития ожирения [3, 4].

Современные клинические рекомендации предлагают четкие алгоритмы ведения пациентов, перенесших лечение онкологического заболевания в детстве. Существуют критерии кардиотоксичности препаратов, определены подходы к их лабораторной и инструментальной верификации. Активно обсуждается необходимость длительного наблюдения пациентов в отдаленном периоде после химиолучевой терапии в детском возрасте. Однако объем обследований до конца не ясен, а уровень доказательности достаточно низкий. Поэтому любая новая информация в отношении тактики обследования пациентов, перенесших онкологическое лечение опухоли ЦНС в детстве, необходимых лабораторных и инструментальных методов оценки сердечно-сосудистой токсичности, сроков их проведения, кратности исследований, диагностической и прогностической значимости крайне важны для реальной клинической практики.

Поэтому целью нашего исследования было изучить состояние сердечно-сосудистой системы и факторы риска у пациентов, перенесших комплексное лечение опухоли ЦНС в детстве. В данной статье мы хотели бы остановиться на связи сердечно-сосудистых и эндокринологических осложнений после противоопухолевого лечения опухоли ЦНС, перенесенного в детстве.

Материалы и методы

Проведено одномоментное одноцентровое нерандомизированное неослепленное наблюдательное исследование, в которое были включены пациенты, перенесшие комплексное лечение, включавшее ЛТ по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве (n=48), а также здоровые добровольцы, составившие контрольную группу (n=14). Все пациенты, завершившие лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детском и подростковом возрасте не менее 1 года назад, были направлены детским нейроонкологом в клинику эндокринологии Сеченовского Университета для исключения и коррекции (при наличии) эндокринных нарушений. Далее все пациенты направлялись в клинику кардиологии Сеченовского Университета для обследования.

Критерии включения в основную группу: возраст от 16 до 40 лет, перенесенное краниальное и/или краниоспинальное облучение в возрасте до 18 лет по поводу опухоли ЦНС, завершение противоопухолевой терапии не менее чем за 1 год до включения в исследование, наличие подписанного информированного согласия. Критерии не включения в основную группу: беременность и лактация, наличие психиатрической патологии, препятствующей участию в исследовании, отсутствие оптимальной коррекции эндокринных нарушений (при наличии), рецидив злокачественного новообразования (ЗНО), новое ЗНО, сведения о наличии сердечно-сосудистой патологии до онкологического лечения, острые инфекционно-воспалительные заболевания, тяжелая коморбидная патология, выраженные неврологические нарушения. Критерии включения в группу контроля: возраст от 16 до 40 лет, здоровые добровольцы.

При соответствии критериям включения в исследование пациенту и/или его законному представителю предлагалось подписать информированное согласие. Исследование включало в себя сбор анамнеза, жалоб, анализ медицинской документации (лабораторных и инструментальных исследований), физикальное исследование, регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях в покое, эхокардиографию (ЭхоКГ), кардиопульмональное тестирование, проведение окклюзионной пробы и оценку состояния жесткости сосудов с применением аппарата «АнгиоСкан-01». Результаты исследования липидного профиля, эндотелиальной жесткости и кардиопульмонального теста сравнивали с результатами этих исследований у здоровых лиц (контрольная группа).

Показатели индекса жесткости крупных артерий (SI), индекса отражения мелких резистивных артерий (RI) и индекса аугментации, нормализованного для частоты пульса 75 ударов в минуту (AIp75), исследовались на аппарате «АнгиоСкан-01». Для оценки функции эндотелия использовали окклюзионную пробу (или пробу с реактивной гиперемией). Индекс окклюзии – показатель функции эндотелия в мелких резистивных артериях, и его снижение (<2) свидетельствует о нарушении функции эндотелия. Сдвиг фаз отражает функцию эндотелия в крупных проводящих артериях. Снижение показателя (<10 мс) расценивается как признак дисфункции эндотелия [5].

ЭхоКГ выполнялась на сканере Dimension/Vivid 7 PRO (General Electric Medical System, Норвегия) с определением размеров камер, толщины стенок сердца, клапанного аппарата. Оценивали глобальную продольную деформацию (GLS) левого желудочка (ЛЖ) с помощью speckle-tracking ЭхоКГ. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали на основании анализа трансмитрального потока в режиме импульсно-волнового доплера и смещения фиброзного кольца митрального клапана в режиме тканевой доплерографии [6].

Кардиопульмональное тестирование выполняли с помощью системы Schiller CS-200 (Швейцария) в режиме анализа каждого дыхательного цикла с автоматическим усреднением данных каждые 30 секунд до появления критериев остановки и/или жалоб выраженностью ≥7 баллов по 10-балльной шкале Борга. Применяли различные протоколы нагрузки – BRUCE, modified BRUCE, Naughton, в соответствии с физическим состоянием исследуемых. Оценивали переносимость и продолжительность нагрузки, основной лимитирующий симптом, метаболический эквивалент потребления кислорода (METs), пиковое потребление кислорода (VO2реаk), потребление кислорода при достижении анаэробного порога (АП), объем минутной вентиляции (VE), объем выделяемого CO2, вентиляционный эквивалент CO2 (VE/VCO2) [7, 8].

Исследование проводилось в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (протокол №14–19 от 13.11.2019).

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием компьютерных программ анализа данных Prism 9.2.0, а также с использованием языка программирования Python для построения моделей множественной логистической регрессии. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и процентной доли от общего числа больных по выборке в целом или в соответствующей группе. Значения количественных параметров представлены в виде среднего арифметического ± среднеквадратичное отклонение (Mean±SD). Для проверки на нормальность распределения использовали тест Шапиро – Уилка. При сравнении двух групп для частотных переменных использовали точный тест Фишера, для количественных – критерий Манна – Уитни или t-критерий Стьюдента. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

Результаты исследования

В группу исследования было включено 48 пациентов, перенесших онкологическое лечение в детстве (средний срок после окончания лечения – 6,9±5,4 года); из них 20 мужчин и 28 женщин, средний возраст которых составил 21,7±4,3 года. Средний возраст на момент постановки диагноза – 13,6±4,3 года. Пациентам основной группы проводилось комплексное лечение онкологического заболевания, которое включало в себя хирургическое вмешательство (тотальное или субтотальное удаление образования было проведено у 40 пациентов), ЛТ (краниальное облучение (КО) получили 8 пациентов, краниоспинальное облучение (КСО) – 40 пациентов), химиотерапевтическое лечение по различным протоколам, включавшим потенциально кардиоваскулотоксичные лекарственные средства, такие как препараты платины, алкалоиды и алкилирующие агенты (получили 43 пациента основной группы). По крайней мере одно эндокринологическое нарушение было выявлено у 81% (39) пациентов. Среди всех обследованных пациентов с эндокринологическими нарушениями (ЭН) выявлены следующие расстройства: соматотропная недостаточность у 66,7% (32), гипокортицизм у 52,1% (25), гипотиреоз у 58,3% (28), гипогонадизм у 58,3% (28). В группу контроля были включены 14 здоровых добровольцев – 5 мужчин и 9 женщин, средний возраст которых составил 23,2±1,7 года.

Основной жалобой среди пациентов основной группы были ощущения учащенного сердцебиения (70% пациентов). На ЭКГ, помимо синусовой тахикардии, патологические изменения не зарегистрированы. У одного пациента в анамнезе выявлен инсульт, другие сердечно-сосудистые заболевания не обнаружены. У 39 пациентов выявлены различные эндокринологические нарушения (гипотиреоз, гипокортицизм, соматотропная недостаточность и гипогонадизм), обусловленные перенесенным противоопухолевым лечением.

Представители контрольной группы не отличались по половой принадлежности, однако были несколько старше по возрасту, чем больные. Пациенты основной группы были ниже ростом, что может быть связано с дефицитом соматотропного гормона (СТГ) и краниальным облучением. В основной группе отмечались более низкие показатели артериального давления (АД) и более высокие показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) в состоянии покоя (см. таблицу). Мы сравнили пациентов с наличием хотя бы одного ЭН (n=39) и без него (n=9) с группой контроля. Различия по росту, весу и среднему АД были значимыми между пациентами с ЭН и без них, а группа пациентов без ЭН по этим же показателям не отличалась от контрольной группы.

Сравнительная характеристика основных клинико-демографических показателей основной и контрольной групп

Параметр	Основная группа (n=48)	Контрольная группа (n=14)	p
Возраст, годы	21,7±4,3	23,2± 1,7	0,013
Мужчины, абс. (%)	20 (42)	5 (35)	0,601
Рост, см	162,5±12,9	173,6±7,9	0,001
Вес, кг	59,3±17,7	66,2±10,7	0,108
Индекс массы тела, кг/м2	22,0±4,2	21,9±2,7	0,903
Курение, абс. (%)	1 (2,1)	2 (14,2)	0,061
АД, мм рт. ст.	75,8±8,8	82,1±8,3	0,011
ЧСС в покое, уд/мин	81,3±12,7	74,2±7,8	0,011

При сравнении у пациентов молодого возраста, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, распространенность дислипидемии значительно выше, чем у здоровых лиц – 56% против 7% соответственно (ОШ (отношение шансов) 1,629; 95% ДИ (доверительный интервал) 1,2–2,22, p=0,002). Независимым предиктором дислипидемии и, в частности, уровня липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП) >3,0 ммоль/л стала общая краниальная доза лучевой терапии. Были выявлены статистически значимые корреляционные связи между показателями общего холестерина (ОХ) и инсулиноподобного фактор роста 1 (ИФР-1) (r=-0,41; p=0,028), Х-ЛПНП и ИФР-1 (r=-0,44; p=0,028), липопротеидов очень низкой плотности (Х-ЛПОНП) и СТГ (r=-0,44; p=0,033). Кроме того, была выявлена обратная корреляционная связь между Х-ЛПНП и тиреотропным гормоном (ТТГ) (r=-0,39; p=0,017), а также между Х-ЛПОНП и ТТГ (r=-0,42; p=0,016). У пациентов, перенесших комплексное лечение опухоли ЦНС в детстве, существенно повышена жесткость артериальной стенки: индекс аугментации составляет -7,3±16,3% по сравнению с -20,3±7,9% у здоровых лиц (p=0,001) и коррелирует с уровнями ОХ и Х-ЛПНП. Повышение жесткости и тонуса периферических артерий ассоциировано с более высокой общей краниальной дозой облучения и более молодым возрастом на момент начала противоопухолевого лечения. Была обнаружена обратная корреляционная связь между показателями RI с СТГ (r=-0,4; p=0,044) и ИФР-1 (r=-0,45; p=0,026).

При ЭхоКГ у 5 (10%) пациентов в среднем через 10 лет после перенесенного лечения выявлены патологические изменения: снижение показателей систолической функции миокарда ЛЖ и правого желудочка (ПЖ), уплотнение и кальциноз створок аортального клапана. Между пациентами, перенесшими краниальную и краниоспинальную лучевую терапию, существенных различий показателей ЭхоКГ не выявлено. При проведении корреляционного анализа были обнаружены статистически значимые связи между уровнем ТТГ и фракцией выброса (ФВ) (r=0,45; p=0,001), ИФР-1 и ФВ (r=0,37; p=0,047), ИФР-1 и конечным диастолическим размером (КДР) ЛЖ (r=0,52; p=0,005), ИФР-1 и толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (r=0,39; p=0,04), ИФР-1 и толщиной задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) (r=0,38; p=0,046), ИФР-1 и ФВ (r=0,38; p=0,049), ИФР-1 и конечным диастолическим объемом (КДО) ЛЖ (r=0,386; p=0,038), ИФР-1 и объемом левого предсердия (ОЛП) (r=0,41; p=0,034), ИФР-1 и объемом правого предсердия (ОПП) (r=0,42; p=0,023).

У пациентов, перенесших лечение по поводу опухолей ЦНС, значительно хуже показатели физической работоспособности (VO2peak=19,8±6,4 мл/мин/кг против 30,3± 5,8 мл/мин/кг, p<0,0001) и эффективность вентиляции (VE/VCO2=29,9±5,1 против 23,6±3,6 соответственно, p=0,043) по сравнению со здоровыми лицами. Снижение толерантности к физической нагрузке ассоциировано с более молодым возрастом на момент начала лечения. При корреляционном анализе установлено наличие статистически значимых зависимостей между показателем VO2peak и концентрацией кортизола (r=0,48; p=0,029), а также между относительным показателем (процент от VO2peak) и концентрацией кортизола (r=0,48; p=0,027). Наличие вторичной надпочечниковой недостаточности может быть одной из причин снижения толерантности к физической нагрузке. Была обнаружена положительная связь PetCO2rest и ФВ ЛЖ (r=0,369; p=0,012). Показатель PetCO2peak положительно коррелировал с уровнем ИФР-1 (r=0,391; p=0,036). Показатель VE/VCO2 имел положительную корреляционную связь с уровнем тетрайодтиронина (T4) (r=0,421; p=0,008).

Нами обследовано 48 пациентов в возрасте от 16 до 40 лет (в среднем 21,7±4,3 года), перенесших комплексное лечение, включающее оперативное лечение, КО или КСО и химиотерапию по поводу опухолей ЦНС в детстве, через год и более после окончания ЛТ (средний срок 6,9±5,4 года).

В настоящее время есть убедительные доказательства того, что дефицит гормона роста у взрослых вызывает целый ряд нарушений: дислипидемию (в частности, повышение ОХ, Х-ЛПНП), абдоминальное ожирение, потерю веса, снижение минеральной плотности костной ткани, нарушение сократительной функции миокарда, уменьшение мышечной силы и выносливости, нарушения сна и ухудшение качества жизни [9]. Т.Ю. Целовальниковой было проведено исследование, в котором изучались метаболические нарушения у пациентов после комплексного лечения медуллобластомы и острого лимфобластного лейкоза [10]. Как и в нашем исследовании, было выявлено, что ИФР-1 демонстрирует обратную корреляционную связь с ОХ и Х-ЛПНП (r=-0,398, p=0,018). А у больных гипотиреозом ожидаемо отмечались более высокие уровни Х-ЛПНП и Х-ЛПОНП. Таким образом, мы предполагаем, что причинами дислипидемии у пациентов, перенесших комплексное лечение опухоли ЦНС в детстве, могут быть применение глюкокортикостероидов во время онкологического лечения и эндокринологические нарушения, в частности соматотропная недостаточность и гипотиреоз. Кроме того, считается, что развитию ожирения и метаболических нарушений способствуют высокие дозы глюкокортикоидов и их длительное применение, недостаточность гормона роста, снижение толерантности к физической нагрузке [11, 12].

В нашем исследовании тонус сосудов был выше у пациентов с соматотропной недостаточностью, в частности с более низкими показателями ИФР-1 и СТГ. Это позволяет предположить, что снижение уровней СТГ и ИФР-1 может способствовать развитию дислипидемии и, соответственно, повышать риск развития сосудистых осложнений у данного контингента пациентов.

Механизм кардиотоксичности, вызванной ЛТ, пока не ясен, есть предположение, что радиационно-индуцированные воспалительные реакции, такие как высвобождение фактора некроза опухоли, интерлейкинов и трансформирующего фактора роста, могут приводить к диффузному интерстициальному фиброзу [13, 14]. Нами выявить связь изменений показателей ЭхоКГ с протоколом полихимиотерапии (ПХТ), местом и дозой ЛТ, возрастом на момент начала лечения и временем после его окончания не удалось. Однако у пациентов после КСО отмечается достоверно более высокий показатель ТТГ. Меньшие значения КДО и конечного систолического объема ЛЖ, ТМЖП, ФВ ЛЖ ассоциировались с более низкими показателями ИФР-1 и СТГ. Изменения, выявленные при ЭхоКГ, вероятно, связаны с соматотропной недостаточностью и гипотиреозом, что требует дальнейшего изучения [15].

В нашем исследовании облучение различных зон являлось значимым фактором снижения толерантности к физической нагрузке, развития гипервентиляции в покое и на высоте нагрузки, а также увеличения вентиляторного эквивалента. Низкая толерантность к нагрузке была связана с более молодым возрастом на момент начала лечения. Известно, что дефицит гормона роста у взрослых приводит к уменьшению мышечной силы и выносливости. A. Colao и соавт. [16] описали, как гормон роста (ГР) и ИФР-1 участвуют в поддержании структуры и функции сердца. Сердечно-сосудистый риск при дефиците ГР связан не только с прямым действием ГР и ИФР-1 на сердце и эндотелий, но и с низкой физической активностью. В нашем исследовании у 81% больных выявлялись эндокринологические нарушения (соматотропная недостаточность, гипокортицизм, гипотиреоз, гипогонадизм в различных комбинациях). Вероятно, ЭН могут быть причиной сниженной толерантности к физической нагрузке (при сравнении трех групп достоверные различия выявлены только между группой контроля и группой лиц, перенесших онкологическое заболевание в детстве, сопровождающееся эндокринными расстройствами).

Данное исследование имеет ограничения, к которым относится небольшая выборка пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, и группы контроля.

Делаем выводы

У пациентов, перенесших лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве, выявлены корреляции параметров липидного обмена, эндотелиальной функции, ЭхоКГ и физической работоспособности с уровнями СТГ, ИФР-1, ТТГ, кортизола и тироксина, что указывает на роль эндокринной патологии в развитии сердечно-сосудистых и метаболических нарушений. Полученные данные подтверждают необходимость разработки практических рекомендаций для динамического наблюдения за этой специфической группой пациентов с целью своевременного выявления бессимптомных сердечно-сосудистых заболеваний.

Клинический случай

Кто Пациентка Р., 33 года

Родилась в 1988 году. Заболела в 4-летнем возрасте, когда впервые возникли жалобы на головокружение. В 6,5 лет присоединились симптомы головной боли, светобоязни и шаткости походки. В 7-летнем возрасте была выявлена опухоль червя мозжечка и IV желудочка. 9 марта 1995 года выполнено тотальное удаление опухоли. Гистологическое исследование подтвердило медуллобластому

Медуллобластома – злокачественная опухоль задней черепной ямки. Медуллобластомы являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями головного мозга в детском возрасте и составляют от 15 до 25% от всех первичных опухолей ЦНС у детей. Около 70% всех случаев диагностируется у детей младше 15 лет. Лечение включает оперативное удаление образования с последующим КСО и ПХТ.

С 03.04.1995 по 20.05.1995 пациентка проходила курс ЛТ по радикальной программе. КСО: на головной мозг – суммарная очаговая доза (СОД) 31 Гр, на спинной мозг – СОД 32 Гр, буст на ложе опухоли – до СОД 49 Гр.

С 18.07.1995 по 26.02.1996 проведено 8 циклов ПХТ по программе PO-CNS/02, включающей потенциально кардиоваскулотоксичные препараты (цисплатин, винкристин, циклофосфамид).

С 21.03.1996 по 21.06.1997 – поддерживающая химиотерапия: винкристин 1,5 мг/м² каждые 3 недели и ломустин 75 мг/м² каждые 6 недель.

С июня 1997 года специального лечения не получала, находилась на динамическом наблюдении у нейроонколога.

2003 год (15 лет) – установлен диагноз гипотиреоза, назначена терапия левотироксином в дозировке 50 мкг/сут. Отмечается задержка роста с 1996–1997 годов (8–9 лет), развившаяся вскоре после проведенного лечения.

В 2003 году (15 лет) проведена проба с кломифеном – диагностирована соматотропная недостаточность (СТГ-дефицит).

С июля 2005 года по декабрь 2006 года пациентка принимала генно-инженерный СТГ, на фоне терапии прирост роста составил 1,5 см за 6 месяцев. Лечение отменено в 18 лет ввиду закрытия зон роста. Конечный рост – 141 см. Рост мамы – 163 см. Рост папы – 163 см. Расчетный рост – 159 см. Менархе наступило в 17 лет, цикл нерегулярный.

Анализ крови на гормоны от 2006 года (18 лет): лютеинизирующий гормон (ЛГ) 27,5 мМЕд/мл (2,5–12,0), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 50,5 мМЕд/мл (1,9–11,6), эстрадиол (Е2) 29 пмоль/л (97–592).

В 2007 году проведена проба с бусерелином – подтвержден первичный гипогонадизм. Назначен Фемостон 2/10, на фоне которого отмечаются регулярные менструальноподобные реакции (препарат принимала не более двух лет).

02.08.2014 – упала в ванной, ударилась головой. После падения возникла общая слабость конечностей, сопровождавшаяся потерей речи и памяти. При магнитно-резонансной томографии головного мозга без и с контрастным усилением в базальном отделе правой лобной области обнаружена кавернома; ишемический инсульт в бассейне лобной артерии.

При осмотре эндокринологом предъявляла жалобы на быструю утомляемость, слабость, головные боли, снижение аппетита, ощущения сердцебиения. Рост 141 см, вес 32 кг, индекс массы тела 16,1 кг/м², АД 95/62 мм рт. ст., ЧСС 95 ударов в минуту.

Выявлены следующие изменения в анализах крови: Е2 <43 пмоль/л (норма 45,5–854), ЛГ 17,5 мМЕ/мл (норма 0,5–54), ФСГ 41,3 мМЕ/мл (норма 1,5–116,3), что свидетельствует в пользу вторичного гипогонадизма. Также Т4 свободный 18,8 пмоль/л (норма 11,5–23,2), ТТГ 0,61 мкМЕ/мл (норма 0,4–4) и исследование суточного ритма ТТГ от 21.06.2021: ТТГ (в 9:00) 1,03 мкМЕ/мл, ТТГ (в 14:00) 0,79 мкМЕ/мл, снижение на 23,3% (норма >30%), что говорит о вторичном гипотиреозе.

При ультразвуковом исследовании щитовидная железа 2,0 мл, узлов нет.

При проведении пробы с 1 мг глюкагона выявлен вторичный гипокортицизм и СТГ-дефицит (в начале теста кортизол 324 нмоль/л, СТГ на 210-й минуте менее 0,2 мМЕ/л (нг/мл)).

При денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости выявлено снижение минеральной плотности костной ткани относительно возрастной нормы.

При обследовании кардиологом выявлена дислипидемия: Х-ЛПВП 1,42 ммоль/л (норма >1,3), Х-ЛПНП 4,63 ммоль/л (норма <4,5), Х-ЛПОНП 0,51 ммоль/л (норма 0,19–0,77), триглицериды 1,12 ммоль/л (норма 0,4–1,7), холестерин 6,56 ммоль/л (норма <5).

При ЭхоКГ отмечено снижение систолической функции миокарда ЛЖ и ПЖ: КДР 3,0 см, ТМЖП 0,6 см, ТЗСЛЖ 0,5 см, КДО 31 мл, конечный систолический объем ЛЖ 14 мл. ФВ 55%. Интеграл линейной скорости кровотока (VTI) 13,4%, GLS 12,8%. Локальная сократимость ЛЖ не нарушена. Правый желудочек не расширен (2,4 см). Правое предсердие не увеличено (объем 10 мл). Систолическая функция ПЖ: систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца (TAPSE) 1,4 см (норма >1,7). Диастолическая функция ЛЖ: Е=100 см/с, А=77 см/с, Е/А=1,3, Е/E’=7,6. Признаков легочной гипертензии нет. Клапанный аппарат без патологии.

Для исключения кардиального генеза ишемического инсульта проводилось трехсуточное 12-канальное холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) и бабл-тест.

При трансторакальной ЭхоКГ с контрастированием правых камер сердца шунтирующего потока справа налево не выявлено. Данных о наличии открытого овального окна не получено.

При ХМ-ЭКГ (мониторинге длительностью 72 часа 15 минут) регистрировался синусовый ритм с минимальной ЧСС 77 ударов в минуту (ночью), максимальной ЧСС – 163 удара в минуту, средней ЧСС – 98 ударов в минуту. Эпизоды пауз отсутствуют. Интервал PQ до 180 мсек. Умеренная тенденция к тахикардии в течение всех суток. 17 наджелудочковых экстрасистол. ST-T без значимой динамики.

При дуплексном сканировании экстракраниальных отделов брахиоцефальных сосудов комплекс интима-медиа не изменен, гемодинамически значимых стенозов нет.

В рамках диссертационной работы проводился кардиопульмональный нагрузочный тест для оценки снижения физической работоспособности и окклюзионная проба на аппарате «АнгиоСкан-01» для исследования функции эндотелия.

При кардиопульмональном нагрузочном тесте выявлено снижение пикового потребления кислорода до 16,7 мл/кг/мин (37% от ожидаемого), а также снижение анаэробного порога – 13,4 мл/кг/мин (при ЧСС 150 ударов в минуту). Кислородный пульс (О2-пульс) на максимуме нагрузки снижен. Отмечается снижение эффективности вентиляции, а также признаки гипервентиляции в покое и при нагрузке. Толерантность к нагрузке средняя, ниже возрастной границы нормы.

Оценка функции эндотелия: после пятиминутной окклюзии плечевой артерии, амплитуда пульсовых волн увеличилась в 1,8 раза (норма >2), что свидетельствует о дисфункции эндотелия в мелких периферических артериях.

Диагноз: гипопитуитаризм, развившийся в исходе комплексного лечения медуллобластомы червя мозжечка (оперативное лечение, КСО, ПХТ 1995–1996 гг.). Соматотропная недостаточность. Первичный и вторичный гипотиреоз в фазе медикаментозной компенсации. Вторичный гипокортицизм. Первичный гипогонадизм. Дислипидемия. Состояние после ишемического инсульта в бассейне лобной (?) артерии от ноября 2014 года.

Рекомендации по лечению и динамическому наблюдению

1. Гидрокортизон (Кортеф) 5 мг в 8:00, 5 мг – в 15:00.

2. Левотироксин натрия (Эутирокс) 50 мкг 1 таблетка утром строго натощак (за 30–40 минут до еды и приема других медикаментов).

3. Кальция карбонат 1000 мг вечером во время или после еды (препараты кальция принимать не ранее чем через 4 часа после L-тироксина).

4. Холекальциферол 2000 МЕ ежедневно внутрь.

5. Розувастатин 10 мг 1 таблетка вечером.

6. Небиволол 2,5 мг 1 таблетка утром.

7. Консультация нейроонколога для решения вопроса о возможности инициации терапии препаратами гормона роста в метаболической дозе.

8. ЭхоКГ каждые 3 года, неинвазивный скрининг на ишемическую болезнь сердца, дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий каждые 5 лет.

Таким образом, при планировании кардиоваскулярного мониторинга и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших лечение по поводу опухоли ЦНС в детстве, следует учитывать наличие эндокринных нарушений (надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, соматотропная недостаточность, гипогонадизм) как факторов, повышающих вероятность развития дислипидемии, эндотелиальной дисфункции и снижения физической работоспособности, несмотря на заместительную гормональную терапию.