Практический подход к диагностике и лечению пациентов с периферической полиневропатией

Периферическая полиневропатия (ПНП) относится к массовой неврологической патологии, заболеваемость которой составляет около 77 человек на 100000 населения в год, а распространенность достигает от 1 до 12% во всех возрастных группах, увеличиваясь при этом до 30% у пожилой категории пациентов [1, 2]. Периферическая ПНП представляет собой спектр заболеваний различной этиологии и в большинстве случаев носит хронический характер. Наиболее частой причиной ПНП является сахарный диабет (СД): до 35% пациентов испытывают симптомы ПНП на момент постановки диагноза СД 2-го типа [2, 3]. Наряду с этим у 30% пациентов с ПНП генез заболевания так и остается неизвестен, даже при лечении в высококвалифицированных клиниках [4, 5] (рис. 1).

Рис. 1. Этиологическая классификация ПНП

Классификация ПНП

Периферические ПНП подразделяются следующим образом [5, 6].

1. По патоморфологическим признакам / характеру поражения

– Аксональные (вызванные первичным поражением аксонов; возникают при нарушении метаболизма во всем нейроне, в частности при нарушении выработки энергии митохондриями, угнетении аксонального транспорта; вторично может поражаться миелиновая оболочка):

– токсические;

– диабетические;

– дефицитарные и др.

– Демиелинизирующие (вызванные первичным поражением миелина или образующих его шванновских клеток, в результате чего возникает замедление проведения импульсов по нервным волокнам; позднее может развиваться вторичное повреждение аксонов):

– ОВДП (острая воспалительная демиелинизирующая ПНП), или синдром Гийена – Барре (СГБ);

– ХВДП (хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия), MADSAM (мультифокальная приобретенная демиелинизирующая сенсомоторная невропатия, или синдром Льюиса – Самнера);

– парапротеинемические;

– дифтерийная.

– Нодо- и паранодопатии (вызванные первичным поражением тел клеток периферических нейронов; основные патологические изменения происходят в телах клеток передних рогов, спинномозговых или вегетативных ганглиев):

– ОМАН с БП (острая моторно-аксональная невропатия с блоками проведения);

– ХВДП с АТ (антителами) к нейрофасцину-155;

– ХВДП с АТ к контактину-1;

– ММН (мультифокальная моторная невропатия).

2. По этиологической причине

3. По клиническим признакам

4. По характеру течения

В табл. 1 представлены сравнительные особенности аксональных и демиелинизирующих ПНП, что имеет ключевое значение для выбора тактики лечения и оценки прогноза течения патологии.

Таблица 1. Сравнительная характеристика аксонопатий и демиелинизирующих ПНП

Можно выделить существенные различия между патологиями, при которых преимущественно повреждаются нейроны (мотонейроны или нейроны спинного ганглия), и заболеваниями, затрагивающими структуры нервных волокон. Среди последних выделяют поражения эпителия и эндоневральных кровеносных сосудов (например, васкулиты, окклюзии периферических артерий), мозговых оболочек, перехватов Ранвье (демиелинизирующие механизмы) и аксональные повреждения. Механизмы повреждения аксонов, в свою очередь, разнообразны, при этом нарушения аксонального транспорта рассматриваются некоторыми авторами как наиболее распространенные механизмы повреждения при приобретенных и наследственных невропатиях [7] (рис. 2).

Рис. 2. Этиопатогенез ПНП

Этиологическая классификация ПНП

– Идиопатические воспалительные ПНП (ОВДП, СГБ, ХВДП).

– ПНП при метаболических расстройствах и нарушении питания (диабетическая, уремическая, при дефиците витаминов).

– ПНП при экзогенных интоксикациях (алкогольная, лекарственная, промышленная).

– ПНП при системных заболеваниях (диспротеинемии, саркоидоз, заболевания соединительной ткани, васкулиты).

– ПНП при инфекционных заболеваниях и вакцинациях (дифтерия, корь, грипп, эпидемический паротит, ВИЧ-инфекция и др.).

– ПНП при злокачественных новообразованиях (паранеопластические).

– ПНП, обусловленные воздействием физических факторов (холод, вибрация).

– Наследственные ПНП.

– ПНП в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) отражены в рубриках G60–G64 (табл. 2).

Таблица 2. Классификация ПНП по МКБ-10

Классификация ПНП по клиническим признакам

Клинический симптомокомплекс ПНП, безусловно, универсален, и в первую очередь это сенсомоторные нарушения по полинейритическому типу, в ряде случаев сопровождающиеся сенситивной атаксией, поражением черепных нервов, вегетативными нарушениями, какими-либо дополнительными расстройствами, болевыми синдромами [8]. Обычно ПНП подразумевает симметричное и равномерное поражение нервных волокон; поражение нервов и клинические проявления обычно локализуются дистально с проксимальным прогрессированием [5]. Но в связи с тем, что генез ПНП крайне многообразен, ориентироваться на чисто классический полинейритический вариант течения заболевания в реальной клинической практике недостаточно.

Клиническая картина и анамнез заболевания предоставляют ценные диагностические подсказки относительно основной причины инициации ПНП. Тщательный анализ начала развития болезни и динамики ее прогрессирования позволяет выявить или исключить различные формы ПНП. Большинство периферических ПНП являются медленно прогрессирующим хроническим состоянием (клиническая модель №1). Неврологические симптомы, которые медленно развиваются в течение десятилетий, как можно наблюдать в клинической модели №2, могут быть подозрительными в отношении развития наследственной невропатии, особенно если они связаны с выраженным истощением и деформациями скелета или стопы. Острое (подострое) начало и развитие характерны для клинических моделей №3–5 и могут указывать на воспалительные невропатии, включая СГБ, ХВДП, васкулит, паранеопластическую невропатию и диабетическую ПНП [1, 9] (рис. 3).

Рис. 3. Этиология и временная динамика развития различных клинических моделей ПНП

Так, сбор анамнеза у пациентов с ПНП всегда должен включать вопросы о лихорадке, ночной потливости, потере веса (указывающей на гематологическое/онкологическое или хроническое инфекционное заболевание), воздействии нейротоксинов (алкоголь, свинец, ртуть, мышьяк, таллий; предшествующая химиотерапия) и СД. Кроме того, тщательный сбор семейного анамнеза способствует диагностике наследственной невропатии. К таким симптомам и физическим особенностям следует отнести когтеобразную форму кисти, атрофию мышц, язвы на подошвах стоп, их аномалии. Следует также учитывать возможность обследования родственников с симптомами, указывающими на наследственную невропатию.

Неврологическое обследование

Оценка степени поражения различных видов нервных волокон (двигательных, сенсомоторных, сенсорных, вегетативных) и распределения симптомов дополнительно поможет практикующему врачу отнести пациента к определенной клинической модели ПНП (рис. 4) [1].

Рис. 4. Клинические модели ПНП

Примечание. Сенсорные нарушения обозначены синим цветом, двигательные – красным, а сенсомоторные – пурпурным. Болезненные и/или автономные дисфункции обозначены зелеными линиями, потеря проприоцепции – коричневым цветом. Модель №1 – дистальная симметричная преимущественно сенсорная невропатия; модель №2 – моторная невропатия с мышечной атрофией и аномалиями стоп; модель №3 – характеризуется проксимальным поражением сенсорных и двигательных нервных волокон; модель №4 – представлена мультифокальными симптомами, невропатической болью и автономной дисфункцией; модель №5 – сенсорная атаксическая невропатия.

Тип поражения нервных волокон

Большинство ПНП являются сенсорными или сенсомоторными. Преобладающие двигательные изменения наиболее часто соответствуют клиническим вариантам №2–3 и встречаются при некоторых наследственных невропатиях или мультифокальной моторной невропатии – иммуноопосредованной невропатии, поддающейся лечению с использованием внутривенного иммуноглобулина. У пациентов с отсутствием сенсорных нарушений следует учитывать возможность развития других заболеваний, которые могут иметь схожие клинические проявления с истинной невропатией (например, дистальные миопатии, боковой амиотрофический склероз или спинальная мышечная атрофия). Особый, хотя и редкий, симптомокомплекс включает раннюю атаксию и преобладающую потерю проприоцепции, что является характерным признаком сенсорной ганглиопатии/нейронопатии (клинический вариант №5).

Вегетативная дисфункция наблюдается при всех клинических вариантах ПНП (но наиболее часто встречается при клиническом варианте №4) и может указывать на наличие у пациента диабетической невропатии, ATTR-амилоидоза (транстиретинового амилоидоза), винкристин-индуцированной ПНП или СГБ [10]. Соответственно, при сборе анамнеза практикующему врачу необходимо акцентировать свое внимание на развитии таких симптомов, как ортостатическая гипотензия, ангидроз, сухость во рту, запор или диарея, импотенция, тахикардия, алопеция и др. [11].

Распределение симптомов

Как уже было отмечено выше, большинство ПНП характеризуются равномерным и симметричным поражение нервных волокон, а поражение нервов и клинические проявления обычно локализуются дистально с проксимальным прогрессированием. Такое распределение симптомов обычно наблюдается при клинических моделях №1 и 2. Это становится очевидным при исследовании сухожильных рефлексов: ахилловы рефлексы обычно отсутствуют, в то время как рефлексы в проксимальных отделах конечностей сохранены. Сенсорные симптомы (например, гипестезия) имеют характер распределения по типу «чулок» и «перчаток». Слабость и атрофия, наиболее выраженные в тыльных сгибателях голеностопного сустава и стопы, в ряде случаев приводят к развитию свисающей стопы. Этот симптом, как правило, указывает на длительное течение заболевания (клиническую модель №2). Выраженная проксимальная слабость характерна для клинической модели №3 и предполагает вовлечение нервных корешков и сплетений, которые наиболее часто интегрируются в патологический процесс при развитии иммуноопосредованных невропатий или диабетической невропатии. Поражение черепных нервов наблюдается при ПНП довольно-таки редко и, следовательно, имеет решающее значение при постановке данного диагноза. Так, невропатии с поражением черепных нервов наиболее часто встречаются при СД, СГБ, болезни Лайма, саркоидозе, дифтерии или ботулизме. Поражение тройничного нерва иногда наблюдается при паранеопластической ганглионопатии (клиническая модель №5) [12].

Необходимо проводить различие между полирадикулоневропатией с проксимальным и дистальным поражением периферических нервов и асимметричной множественной (мультифокальной) мононевропатией, при которой различные нервные стволы поражаются одновременно или последовательно, а клиническая картина складывается из асимметричных двигательных и чувствительных нарушений в зонах иннервации отдельных нервов. Основные клинические симптомы часто являются ключевыми для постановки правильного диагноза. В зависимости от типа пораженного нервного волокна в центре внимания могут находиться сенсорные, моторные или вегетативные симптомы, при этом проводится дополнительное различие между негативными симптомами, такими как парез или нарушение чувствительности, и позитивными симптомами, такими как фасцикуляции, мышечные спазмы или боль (табл. 3) [13, 14]. Множественная мононевропатия часто бывает связана с поражением vasa nervorum (например, при васкулитах, диабетической микроангиопатии, различных вариантах ХВДП), компрессией нервов (гипотиреоз, акромегалия или наследственная невропатия с врожденной склонностью к параличам от сдавления) или инфильтрацией нервов (саркоидоз, лимфогранулематоз) [15].

Таблица 3. Основные клинические проявления ПНП

Классификация ПНП по течению

– Острые (симптомы достигают максимума в течение нескольких дней или недель, до четырех недель включительно).

– Подострые (симптомы нарастают в течение нескольких недель, но не более двух месяцев (4–8 недель)).

– Хронические (симптомы развиваются на протяжении многих месяцев или лет (> 8 недель)).

– Рецидивирующие.

Классификация ПНП по преобладающим клиническим признакам (по типу пораженных волокон)

– Двигательные (моторные) ПНП.

– Чувствительные (сенсорные) ПНП.

– Вегетативные (тонковолоконные) ПНП.

– Смешанные (сенсомоторные) ПНП.

– Сочетанные: одновременное поражение периферических нервов, корешков (полирадикулоневропатии) и центральной нервной системы (ЦНС) (энцефаломиелополирадикулоневропатия).

Исходя из данных классификации ПНП, структура формулировки диагноза должна включать:

– фазу течения заболевания (острая/подострая/хроническая/рецидивирующая);

– этиологию (если возможно);

– патогенез (аксональная, демиелинизирующая);

– тип пораженных волокон (сенсорная, сенсомоторная и т. д.);

– преимущественную локализацию симптомов (дистальная или проксимальная);

– вовлечение верхних и нижних конечностей;

– степень нарушений функции.

Пример формулировки клинического диагноза

Хроническая воспалительная демиелинизирующая сенсомоторная, преимущественно проксимальная, полиневропатия с вовлечением верхних и нижних конечностей, выраженным нарушением функции [G61.8].

Диагностика ПНП

Диагностика ПНП и особенно установление ее этиологии являются важнейшей задачей, определяющей успех благоприятного исхода течения заболевания. В основе поиска причины данного патологического состояния должен лежать двойной подход. С одной стороны, анализ симптоматики и течения ПНП, отнесение ее к аксонопатиям (повреждение аксона), демиелинизирующим (повреждение миелиновой оболочки) или смешанным невропатиям (поражение и аксона, и миелиновой оболочки), позволяющим значительно сузить спектр возможных причин ее инициации. С другой стороны, тщательный сбор анамнеза и комплекс стандартных исследований дают возможность исключить наиболее распространенные причины этого синдрома. В этот комплекс исследований в обязательном порядке должны входить следующие лабораторные методы диагностики [5, 16]:

– клинический анализ крови;

– анализ крови на глюкозу;

– анализ крови на печеночные ферменты;

– анализ крови на витамин B₁₂;

– анализ крови на выявление парапротеина (иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови);

– анализ крови на гормоны щитовидной железы (в частности, тиреотропного гормона);

– анализ крови на ревматические пробы;

– анализ крови на ВИЧ-инфекцию.

Дополнительные анализы, если они показаны клинически, могут включать паранеопластический скрининг для выявления скрытой злокачественной опухоли; анализ на антитела к миелину для выявления сенсомоторных невропатий; анализ на антитела к ганглиозидам; анализ на криоглобулины; анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) для выявления ХВДП; анализ на антитела к сульфатидам для выявления аутоиммунной полиневропатии; генетическое тестирование при подозрении на наследственную периферическую невропатию.

Помимо обязательных лабораторных методов исследования ПНП, при наличии определенных показаний, в диагностический скрининг могут быть также включены следующие виды исследований:

– ЭНМГ / электромиография (ЭМГ) / УЗИ (ультразвуковое исследование) нервов;

– МРТ (магнитно-резонансная томография) сплетений / МРТ мышц;

– биопсия нерва/мышцы;

– молекулярно-генетическое исследование.

Безусловно, наиболее значимый метод раннего выявления ПНП – ЭНМГ, проведение которой рекомендовано, если диагноз остается неясным после первичного диагностического тестирования. Нормальные результаты ЭНМГ снижают вероятность диагноза ПНП или свидетельствуют о наличии тонковолоконной ПНП, в то время как аномальные результаты исследования служат четким критерием, подтверждающим наличие у обследуемого пациента данного заболевания. Важно помнить, что ЭНМГ помогает определить уровень поражения периферического нейромоторного аппарата, однако не выявляет причины патологии [5]. Исследование проводится с целью:

– исключения заболеваний, имитирующих невропатию (например, радикулопатия, дистальная миопатия);

– выявления субклинического поражения клинически непораженных нервов и волокон;

– уточнения характера неврального поражения (первично-демиелинизирующий или первично-аксональный, блоки проведения возбуждения);

– определения типа вовлеченных толстых нервных волокон (сенсорных и/или моторных);

– оценки степени тяжести течения заболевания.

Метод ЭНМГ основан на стимуляции электрическим импульсом периферического нерва в нескольких точках по ходу нерва и регистрации с мышцы, иннервируемой этим нервом, М-ответа (суммарного ответа мышечных волокон). В норме при стимуляции нерва и стимуляции мышцы мы получаем неизмененный М-ответ. При невропатии изменяется амплитуда М-ответа при стимуляции нерва, но при стимуляции мышцы сохраняется. А при миопатии регистрируется измененный ответ и при стимуляции нерва, и при стимуляции мышцы (рис. 5).

Рис. 5. М-ответ в норме и патологии при проведении ЭНМГ

Варианты лечения ПНП

Согласно анализу данных многочисленных литературных источников, было выделено несколько вариантов лечения ПНП, включая фармакологические, нефармакологические и альтернативные методы [17]. При этом было установлено, что своевременная медикаментозная поддержка имеет решающее значение для предотвращения дальнейшего прогрессирования ПНП и развития тяжелых или необратимых симптомов, которые могут привести к ухудшению качества жизни пациентов. Таким образом, выявление больных с высоким риском развития ПНП позволяет своевременно распознать симптомы легкой ПНП и принять соответствующее решение по выбору методов ее коррекции.

Ежегодное обследование должно проводиться пациентам с повышенным риском развития ПНП, включая лиц [18]:

– в возрасте старше 50 лет;

– с установленным диагнозом предиабета или СД;

– с ожирением (особенно тех, кто перенес бариатрическую операцию);

– с нарушением всасывания питательных веществ, в частности дефицитом макроэлементов;

– с диагнозом «инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека» или «туберкулезная инфекция»;

– с диагнозом «обструктивное апноэ сна»;

– принимающих определенные препараты, например ингибиторы протонной помпы, изониазид или метформин;

– с хронической болезнью почек и находящихся на диализе;

– соблюдающих строгую диету.

Ежегодный скрининг на ПНП рекомендуется проводить также всем пациентам с такими сопутствующими заболеваниями, как неалкогольный стеатогепатит, дефицит макроэлементов, включая пациентов с уже установленным диагнозом СД. Раннее выявление ПНП имеет решающее значение для распознавания лиц, подверженных риску развития более серьезных осложнений, таких как сердечно-сосудистая автономная невропатия.

Именно патогенетическая терапия, направленная на коррекцию механизмов развития заболевания, определяет лечение дизиммунных полиневропатии (СГБ, ХВДП, парапротеинемические полиневропатии, мультифокальная моторная невропатия и др.). В зависимости от типа дизиммунной невропатии в индивидуальном порядке, учитывая все нюансы заболевания, подбирают оптимальный метод лечения или их сочетание. Разработаны следующие методы патогенетической терапии дизиммунных невропатий: гормонотерапия (применение высоких доз глюкокортикостероидных препаратов), высокообъемный плазмаферез, высокодозная внутривенная иммунотерапия, а также применение цитостатиков и препаратов моноклональных антител.

При развитии таких патологических состояний, как диабетическая ПНП, прежде всего необходим тщательный контроль уровня глюкозы крови и соблюдение всех рекомендаций лечащего эндокринолога. При токсической ПНП, например алкогольной, лечение начинается с полного отказа от вредной привычки. При обнаружении дефицитарной ПНП проводят витаминотерапию, а также устраняют причины, вызывающие развитие заболевания.

В последнее время некоторые наследственные полиневропатии вступили в «эру лечения в неврологии» и для них разработана патогенетическая терапия: транстиретиновая семейная амилоидная полиневропатия – трансплантация печени, стабилизация молекулы транстиретина; болезнь Фабри – фермент-заместительная терапия; порфирийная ПНП – аргинат гема; болезнь Рефсума – диетотерапия, плазмаферез.

Тем не менее с позиций доказательной медицины не для всех невропатий и ПНП разработано патогенетическое лечение. Поэтому использование симптоматической терапии необходимо для устранения неприятных чувствительных ощущений (онемения, жжения, жгучей боли) при ПНП. Рекомендованы местные анестетики, антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоидные анальгетики, а также методы психотерапии.

Так, международные руководства по лечению ПНП сосредоточены в первую очередь на устранении невропатической боли – одного из часто встречающихся симптомов данного заболевания. Невропатическая боль присутствует при острых и подострых иммуноопосредованных невропатиях. Наиболее распространенной острой невропатией, клиническая картина которой сопровождается выраженным невропатическим болевым синдромом (35%), является СГБ [19].

Для верификации и количественной оценки невропатической боли возможно применение специальных опросников и комбинированных шкал, включающих оценку как субъективных жалоб, так и объективной неврологической симптоматики. Наиболее удобен в рутинной клинической практике опросник DN4 (от фр. la douleur neuropathique (DN) – невропатическая боль) (рис. 6) [20]. При положительном ответе на 4 и более из 10 пунктов этого опросника диагноз «невропатическая боль» становится обоснованным. Чувствительность методики DN4 (в пределах 80%) позволяет использовать ее в качестве скрининга для выявления невропатических болевых синдромов.

Рис. 6. Диагностический опросник невропатической боли DN4

Лечение пациентов с невропатической болью представлено в табл. 4 [14, 21].

Таблица 4. Препараты для фармакотерапии невропатической боли в зависимости от уровня доказательности

Однако ТЦА противопоказаны пациентам, принимающим ИОЗСН, что препятствует комбинированному применению этих препаратов у лиц, не отвечающих на монотерапию должным образом. Учитывая, что невропатический болевой синдром чаще всего развивается у больных с коморбидной патологией, а также у лиц старшей возрастной группы, использование пероральных и инъекционных форм вышеперечисленных лекарственных средств существенно ограничено.

При этом необходимо учитывать высокую вероятность развития побочных эффектов описанных препаратов. В связи с чем становится необходима оптимизация стратегий терапии невропатической боли, в том числе использование мультимодальных адъювантных анальгетиков и патогенетической терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений (ингибиторы холинэстеразы, витамины группы В, α-липоевая кислота).

Объем проводимых немедикаментозных методов коррекции ПНП, таких как физиотерапия, чрескожная электростимуляция, миостимуляция, лечебная физкультура / кинезиотерапия, рефлексотерапия, биологическая обратная связь, массаж, когнитивно-поведенческая терапия и прочее, определяется выраженностью клинических проявлений и функциональным дефицитом. Так, кинезиотерапия включает упражнения, улучшающие устойчивость при стоянии и ходьбе, а также тренирующие равновесие, координацию и проприорецепцию. В случае наличия у пациента выраженной мышечной слабости целью применения физиотерапевтического метода лечения является увеличение мышечной силы, поддержание или восстановление мышечного баланса для предотвращения развития деформаций и контрактур. По этой причине также могут быть использованы методы бальнеотерапии. При нарушении функции кисти показана трудотерапия, дополняемая при необходимости использованием соответствующих вспомогательных устройств. Эргометр и силовые тренировки три раза в неделю оказывают положительное влияние на мышечную силу и физическую форму в целом при развитии данного заболевания [22].

Делаем выводы

Периферическая ПНП представляет собой широкий спектр заболеваний различной этиологии. Раннее выявление основной причины данного состояния имеет решающее значение для начала своевременного лечения с целью предотвращения развития необратимых неврологических последствий. Для выявления поддающихся лечению причин ПНП необходимо проводить тщательное обследование пациентов, которое включает подробный сбор анамнеза, детальный неврологический осмотр, оценку нервной проводимости и комплексное лабораторное тестирование. При этом вариабельность симптомов позволяет выделить характерные клинические фенотипы периферической ПНП, которые необходимо учитывать для соответствующей стратификации диагностического обследования. Сочетание нескольких скрининговых методик повышает чувствительность, специфичность и точность при выявлении патологического процесса. Поэтому предполагается использовать многофазный подход к скринингу ПНП, чтобы выявить возможные дефицитарные состояния, а также помочь практикующему врачу в принятии клинически верного решения по тактике ведения и лечения такой категории пациентов.