С открытым сердцем

Инфекционный эндокардит. Часть 2

Как правильно проводить микробиологическую диагностику инфекционного эндокардита (ИЭ)?

Выделение гемокультуры путем посева крови остается основным методом диагностики ИЭ, обеспечивая возможность идентифицировать живые бактерии, являющиеся возбудителем заболевания, и определить их чувствительность к антибиотикам.

Перед началом антибиотикотерапии следует взять по крайней мере три образца крови с интервалом в 30 минут, посевы следует осуществлять как в аэробных, так и в анаэробных средах. С целью обеспечения анаэробных условий необходимо применять специальные средства для забора крови (например, шприцы PICO 70 или подобные).

Объем пробы для взрослых, как правило, составляет не менее 10 мл, при каждом исследовании предполагается использование двух флаконов (для аэробных и анаэробных микроорганизмов). Забор крови проводят из периферической вены, а не из центрального венозного катетера, в стерильных условиях. Нет никаких оснований откладывать забор крови, чтобы он совпал с пиками лихорадки; во время бактериемии почти все посевы крови положительны.

Микробиологическая лаборатория должна быть предупреждена о клиническом подозрении на ИЭ.

Современные автоматизированные машины осуществляют непрерывный мониторинг роста бактерий, что обеспечивает быстрое предоставление отчетов врачам.

При выявлении положительного результата посева крови предварительная идентификация возбудителя основана на окрашивании по Граму. Эта информация немедленно передается клиницистам для адаптации эмпирической антибактериальной терапии.

При использовании современных технологий (например, времяпролетной масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией (MALDI-TOF MS)) полная идентификация возбудителя возможна в течение 1–2 дней, для выделения сложных или атипичных возбудителей может потребоваться больше времени.

Всегда существует большая задержка по времени между взятием культуры крови, окончательной идентификацией микроорганизма, ответственного за бактериемию, и определением его чувствительности к антибиотикам.

Несмотря на технические разработки и прогресс в проведении экспресс-тестирования на чувствительность с использованием MALDI-TOF MS, «золотым стандартом» определения чувствительности возбудителей к антибиотикам по-прежнему является определение минимальных подавляющих концентраций МПК (MICS) – наименьших концентраций лекарственных средств, которые предотвращают видимый рост бактерий или грибков in vitro.

Патоморфологическое исследование резецированных тканей или фрагментов эмболов остается «золотым стандартом» диагностики ИЭ. Все образцы тканей, которые удаляются во время хирургической обработки / резекции клапанов сердца, необходимо собирать в стерильный контейнер без фиксатора или питательной среды. Эти образцы следует отправлять в патологоанатомическое отделение и микробиологическую лабораторию.

При гистологическом исследовании иссеченной ткани клапана характер и степень воспаления в значительной степени варьируют в зависимости от возбудителя.

Окрашивание на бактерии, микобактерии и грибки позволяет идентифицировать микроорганизмы; важное значение имеют иммуногистохимические методы исследования.

Важно отметить, что патоморфологическое исследование облегчает диагностику неинфекционных причин эндокардита, таких как неопластические и аутоиммунные процессы.

При идентификации возбудителя через 48–72 часа антибактериальной терапии нужно повторить микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность для оценки эффективности лечения.

Что делать, если возбудитель не высевается? Как должен действовать врач при выявлении ИЭ с отрицательной культурой крови (гемокультурой)?

ИЭ с отрицательной культурой крови (гемокультурой) (ИЭОГ) – это ИЭ, при котором возбудитель не может быть выделен обычными методами посева крови. Отрицательный результат посева крови на ИЭ чаще всего возникает как следствие предшествующего приема антибиотиков, и это подчеркивает особую важность посева крови до начала антибактериальной терапии, особенно у пациентов с известными факторами риска развития ИЭ.

ИЭОГ может быть вызван грибками или бактериями, требующими особых условий культивирования, особенно облигатными внутриклеточными бактериями. Для выделения этих микроорганизмов необходимо культивирование на специальных средах.

При ИЭОГ целесообразно провести серологическое тестирование на Coxiella burnetii, Bartonella spp., Aspergillus spp., Mycoplasma pneumoniae, Brucella spp. и Legionella pneumophila с последующим проведением специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) на Tropheryma whipplei, Bartonella spp. и грибки (Candida spp., Aspergillus spp.) из крови и тканей.

Когда микробиологическое обследование не дает результатов, следует исключать небактериальный эндокардит. Делают забор крови на антинуклеарные антитела для выявления аутоиммунных заболеваний, проводят диагностику антифосфолипидного синдрома (определяются антитела к антикардиолипину (IgG) и антитела к β2-гликопротеину 1 (IgG и IgM)). Когда все другие исследования отрицательны, а у пациента установлен свиной биопротез клапана и есть маркеры аллергического ответа, нужно выявлять антисвиные антитела.

Подробно вопросы диагностики ИЭОГ рассмотрены в клинических рекомендациях Минздрава России «Инфекционный эндокардит и инфекция внутрисердечных устройств».

В настоящее время значительно расширились диагностические возможности методов визуализации. При этом самым распространенным и доступным из них является эхокардиография (ЭхоКГ). Что можно сказать о ней при ИЭ?

ЭхоКГ – метод визуализации первой линии для диагностики ИЭ, оценки структурных и функциональных нарушений сердца. Результаты ЭхоКГ имеют прогностическое значение, помогают контролировать состояние сердечно-сосудистой системы пациента во время лечения, в периоперационном и послеоперационном периодах.

Трансторакальную ЭхоКГ следует выполнять всем пациентам сразу же при подозрении на диагноз ИЭ. Метод позволяет выявить вегетации и определить их размер, диагностировать перивальвулярные осложнения (абсцесс, псевдоаневризму, дефекты протезного клапана), внутрисердечный свищ, перфорацию створок. Важно отметить, что размер вегетаций (их максимальная длина) является важным показателем, определяющим показания к хирургическому вмешательству.

Чреспищеводная ЭхоКГ имеет преимущества в выявлении перивальвулярных осложнений, ИЭ искусственных клапанов, небольших вегетаций и вегетаций, образующихся на сердечных имплантируемых электронных устройствах. Проведение чреспищеводной ЭхоКГ настоятельно рекомендуется пациентам при неинформативности трансторакальной ЭхоКГ и высокой вероятности ИЭ. Пациентам с протезами клапанов сердца или имплантированными внутрисердечными устройствами при подозрении на ИЭ чреспищеводную ЭхоКГ проводят в обязательном порядке.

Повторные ЭхоКГ осуществляют в динамике, чтобы контролировать размер вегетаций и диагностировать новые осложнения. Если первоначальная ЭхоКГ нормальная или неубедительная, а подозрение на ИЭ остается высоким, или у пациента с диагностированным ИЭ имеется высокий риск развития осложнений (например, выделены агрессивные микроорганизмы, имеется протез клапана сердца), исследование необходимо повторить через 5–7 дней.

При подозрении на развившееся осложнение ИЭ (появление новых шумов, эмболия, сохраняющаяся лихорадка и бактериемия, сердечная недостаточность, абсцесс, развитие атриовентрикулярной блокады) сразу же проводят повторную ЭхоКГ, лучше всего чреспищеводную. ЭхоКГ также обычно повторяют при стабильном течении ИЭ перед переводом пациента с внутривенного на пероральный прием антибиотиков. При недостаточной информативности ЭхоКГ используют другие методы визуализации: магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ), методы «ядерной диагностики».

В каких случаях при ИЭ проводят компьютерную томографию?

Показания для проведения КТ у пациентов с подозрением на ИЭ или диагностированным ИЭ включают:

1. Диагностику сердечных осложнений ИЭ. КТ сердца выявляет перивальвулярные и перипротезные осложнения ИЭ (абсцессы, псевдоаневризмы и свищи) и рекомендована при ИЭ как естественных, так и искусственных клапанов сердца, если чреспищеводная ЭхоКГ недоступна или неинформативна.

2. Выявление отдаленных инфекционных очагов и источников бактериемии. Мультиспиральная компьютерная томография всего тела (органов грудной полости, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза) и КТ головного мозга полезны для оценки отдаленных очагов, включая септические эмболии. КТ-ангиография позволяет обнаружить микотические артериальные аневризмы, осложняющие течение ИЭ, практически в любом участке сосудистого русла, включая центральную нервную систему (ЦНС). Хотя МРТ превосходит КТ в диагностике неврологических осложнений, проведение КТ может быть более целесообразным в экстренных случаях и выступает приемлемой альтернативой для выявления ишемических и геморрагических поражений ЦНС.

3. Предоперационное обследование. КТ-коронарография – ценная альтернатива инвазивной коронарографии для неинвазивной диагностики ишемической болезни сердца перед кардиохирургическим вмешательством у пациентов с ИЭ.

4. Альтернативную диагностику. У пациентов с возможным ИЭ альтернативный диагноз может быть поставлен с помощью КТ всего тела, выявляющей злокачественные новообразования и очаги воспаления. Однако в этом случае позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с рентгеновской КТ (ПЭТ/КТ), является предпочтительным методом визуализации.

Каковы показания к проведению МРТ при ИЭ?

Показания к проведению МРТ у пациентов с подозрением на ИЭ или диагностированным ИЭ включают:

1. Диагностику ИЭ и сердечных осложнений. Роль МРТ сердца для диагностики ИЭ ограничена низким пространственным разрешением (по сравнению с КТ сердца). Кроме того, во многих случаях (установленный искусственный водитель ритма, наличие ферромагнитных или электронных имплантатов, больших металлических имплантатов) проведение МРТ противопоказано. МРТ проводят, если протезированный клапан является биологическим, например свиным. В каждом случае необходимо требовать документы, подтверждающие немагнитность состава клапана и его элементов, а также разрешающие проведение МРТ.

2. Диагностику неврологических осложнений, связанных с ИЭ. МРТ обладает более высокой чувствительностью, чем КТ, для диагностики неврологических осложнений у пациентов с ИЭ. У пациентов с ИЭ поражения ЦНС могут наблюдаться в 60–80% случаев, большинство из них являются ишемическими (50–80%), зачастую небольшими и бессимптомными, не требуют специальной терапии. Большие и серьезные осложнения, такие как кровоизлияния, абсцессы или микотические аневризмы, обнаруживаются менее чем у 10% пациентов.

3. Диагностику поражений позвоночника. МРТ является методом выбора при спондилодисците и остеомиелите позвонков с диагностической точностью 89–94%.

С какой целью при ИЭ проводят визуализацию всего тела?

Визуализацию всего тела и головного мозга проводят пациентам с ИЭ для выявления отдаленных инфекционных очагов. Используют следующие методы:

– позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с рентгеновской КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ);

– однофотонную эмиссионную КТ с меченными лейкоцитами, совмещенную с рентгеновской КТ (ОФЭКТ/КТ);

– МРТ.

Переходим к лечению. В чем заключаются общие принципы антибиотикотерапии при ИЭ?

Успех в лечении ИЭ определяется в первую очередь эффективностью антибактериальных препаратов, так как они уничтожают вызвавшие заболевание микроорганизмы. Желательно, чтобы вопрос антибиотикотерапии пациента с ИЭ курировал клинический фармаколог. Бактерицидные антибиотики более эффективны в лечении ИЭ, чем бактериостатические. Комбинации бактерицидных препаратов предпочтительнее монотерапии. Медикаментозное лечение ИЭ протезированных клапанов длится дольше (≥6 недель), чем лечение ИЭ нативных клапанов (ИЭНК) – 2–6 недель.

Точкой отсчета для определения длительности антибиотикотерапии считается первый день эффективной антибиотикотерапии (первая отрицательная гемокультура при положительном посеве крови на стерильность до назначения антибиотикотерапии).

Одним из основных препятствий для медикаментозного уничтожения является толерантность бактерий к антибиотикам. Толерантные микробы нерезистентны, то есть антибиотики все еще подавляют их рост, однако не уничтожают, и микроорганизмы могут возобновить рост после прекращения лечения.

Медленнорастущие и спящие (dormant) бактерии проявляют толерантность по отношению к большинству противомикробных препаратов (в некоторой степени за исключением рифампицина). Они присутствуют в вегетациях и биопленках и обусловливают необходимость длительной терапии для полного уничтожения возбудителей в инфицированных сердечных клапанах. Некоторые бактерии мутируют, что делает их толерантными как во время активного роста, так и в неактивной фазе.

Какие этапы антибиотикотерапии ИЭ возможны в практике?

Антибиотикотерапия начинается в стационаре. В стационаре при необходимости проводятся кардиохирургические операции, осуществляется удаление инфицированных имплантированных кардиальных устройств, дренирование абсцессов. После 10–14 дней терапии осуществляется чреспищеводная ЭхоКГ для определения дальнейшей тактики лечении.

Некоторые клинически стабильные пациенты с ИЭНК (без осложнений) могут продолжить лечение антибиотиками внутривенно или перорально в домашних условиях.

Переход на амбулаторную парентеральную или пероральную антибиотикотерапию, осуществляемую по плану ступенчатой терапии, возможен после стабилизации клинического состояния пациента с ИЭ и достижения контроля над инфекцией.

Признаки достигнутого контроля над инфекцией:

– отсутствие лихорадки >2 дней;

– значение C-реактивного белка <25% от максимального из определяемых ранее или <20 мг/л;

– лейкоцитоз <15×109/л.

Ступенчатая терапия – это последовательная смена пути введения антибиотиков с парентерального на пероральный, исходя из состояния пациента.

Перевод пациента с ИЭ на амбулаторный этап – очень серьезное решение, при принятии которого учитывается большое количество факторов, в том числе домашние условия пациента и его возможность к самообслуживанию. Существует целый ряд ограничений и условий для этого, они изложены в клинических рекомендациях Минздрава России «Инфекционный эндокардит и инфекция внутрисердечных устройств» и рекомендациях по лечению эндокардита Европейского общества кардиологов от 2023 года. Там же имеется информация по рекомендуемым антибактериальным препаратам на этом этапе.

Максимальная эффективность терапии ИЭ достигается в том случае, если выявлен возбудитель и определена его чувствительность к антибиотикам. Рассмотрим лечение ИЭ при выделении микроорганизмов, наиболее часто являющихся возбудителем этого тяжелого заболевания.

Грамположительные бактерии

• Оральные стрептококки, чувствительные к пенициллину, и группа Streptococcus gallolyticus (S. bovis)

Оральные стрептококки (стрептококки полости рта) включают в себя группы S. mitis, S. sanguinis, S. anginosus, S. salivarius, S. downei и S. mutans. В неосложненных случаях ИЭНК, вызванных оральными стрептококками, чувствительными к пенициллину (МПК ≤0,125 мг/л), можно назначить кратковременную 2-недельную терапию, сочетая пенициллин или цефтриаксон с гентамицином или нетилмицином.

Гентамицин и нетилмицин пациентам с нормальной функцией почек можно вводить 1 раз в день.

При наличии аллергии на пенициллины вероятны перекрестные аллергические реакции на цефалоспорины и карбапенемы. Пациентам с аллергией на пенициллины назначают ванкомицин, в качестве альтернативы – тейкопланин.

Стандартная схема (4-недельная при ИЭНК сердца и 6-недельная при ИЭ искусственных клапанов)

– Бензилпенициллин 12–18 млн ЕД/сут внутривенно (в/в) в 4–6 введений или продленная инфузия,

или

– амоксициллин 100–200 мкг/кг/день в/в в 4–6 введений,

или

– цефтриаксон 2 г/день в/в однократно.

Стандартная схема (2-недельная при ИЭНК)

Рекомендована только для лечения неосложненного ИЭНК, вызванного пероральными стрептококками и S. gallolyticus, у пациентов с нормальной функцией почек.

– Бензилпенициллин 12–18 млн ЕД/сут в/в в 4–6 введений или продленная инфузия,

или

– амоксициллин 100–200 мкг/кг/день в/в в 4–6 введений,

или

– цефтриаксон 2 г/день в/в однократно

+

– гентамицин 3 мг/кг/день в/в или внутримышечно (в/м) однократно.

Гентамицин – аминогликозид. Максимальная суточная доза – 240 мг. Высокие дозы связаны с повышенным риском нефротоксичности. Функцию почек и концентрацию гентамицина в сыворотке крови следует контролировать один раз в неделю. При введении однократной суточной дозы концентрация препарата в сыворотке крови до введения дозы (минимальная) должна составлять <1 мг/л, а после введения дозы (максимальная – через 1 час после инъекции) 10–12 мг/л.

Ванкомицин – антибиотик группы гликопептидов, обладающий бактерицидной активностью в отношении анаэробных и аэробных грамположительных бактерий.

Назначается в дозе 30 мг/кг в/в (суточная доза) в 2 введения равными дозами.

Доза ванкомицина не должна превышать 2 г/сут, если только уровень ванкомицина в сыворотке крови не контролируется и не может быть скорректирован для достижения максимальной концентрации в плазме крови на уровне 30–45 мкг/мл через 1 час после завершения внутривенного введения антибиотика. Минимальная (остаточная) терапевтическая концентрация ванкомицина в крови должна составлять 10–15 мг/л.

Тейкопланин – антибиотик группы гликопептидов, обладающий бактерицидной активностью в отношении анаэробных и аэробных грамположительных бактерий. Начиная с нагрузочной дозы 6 мг/кг в/в каждые 12 часов в течение 3 дней, с последующим переходом на поддерживающую – 6–10 мг/кг однократно в сутки.

• Пероральные стрептококки и группа Streptococcus gallolyticus, чувствительные к пенициллину при увеличенной экспозиции или устойчивые к нему

Пациентам со стрептококковым ИЭ, вызванным пероральными стрептококками и Streptococcus gallolyticus (устаревшее наименование S. bovis), чувствительными при повышенной экспозиции (МПК 0,25–2 мг/л) или резистентными (МПК >4 мг/л) штаммами, назначают бензилпенициллин, или амоксициллин, или цефтриаксон в течение 4 недель в комбинации с гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– бензилпенициллин 24 млн ЕД/сут в/в в 4–6 введений или продленная инфузия,

или

– амоксициллин 2 г/день в/в в 4–6 введений,

или

– цефтриаксон 2 г/день в/в однократно

+

– гентамицин 3 мг/кг/день в/в или в/м однократно.

• Streptococcus pneumoniae, β-гемолитические стрептококки (группы A, B, C и G)

ИЭ, вызванный Streptococcus pneumoniae, встречается редко. Почти в 30% случаев подобный ИЭ выявляется вместе с менингитом и пневмонией. Лечение заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину штаммами, проводится аналогично лечению инфекций, вызванных пероральными штаммами стрептококков, за исключением краткосрочной 2-недельной терапии, которая в достаточной степени не изучена.

Для лечения чувствительных к пенициллину при увеличенной экспозиции (МПК 0,125–2 мг/л) или устойчивых к нему (МПК ≥4 мг/л) стрептококков без менингита рекомендуются высокие дозы цефалоспоринов (например, цефотаксима или цефтриаксона) или ванкомицин.

При менингите следует избегать применения пенициллина из-за его плохого проникновения в спинномозговую жидкость. Вместо него следует использовать цефтриаксон или цефотаксим (отдельно или в сочетании с ванкомицином) в зависимости от чувствительности к антибиотикам.

ИЭ, вызванный β-гемолитическими стрептококками группы A, B, C или G, включая группу Streptococcus anginosus, встречается относительно редко.

β-гемолитические стрептококки группы B, C, G и S. anginosus часто вызывают абсцессы, требующие дополнительного хирургического вмешательства.

Смертность при ИЭ протезированного клапана (ИЭПК), вызванном β-гемолитическим стрептококком группы B, очень высока – во всех случаях необходима операция на сердце.

Лечение антибиотиками аналогично лечению ИЭ, вызванного пероральными стрептококками, но кратковременный (2 недели) курс не рекомендуется, всегда назначают гентамицин в течение 2 недель.

• Грануликателлы и абиотрофии (ранее относились к стрептококкам)

Грануликателла и абиотрофия вызывают ИЭ с длительным течением, ассоциируются с образованием крупных вегетаций (>10 мм) и, соответственно, высокой частотой осложнений и протезирования клапанов (около 50%). Возможно, это связано с несвоевременной диагностикой и задержкой адекватной терапии.

Рекомендуемая антибиотикотерапия включает бензилпенициллин, цефтриаксон или ванкомицин в течение 6 недель, при ИЭПК – в сочетании с аминогликозидами как минимум в течение первых 2 недель.

• Золотистый стафилококк и коагулазонегативные стафилококки

Золотистый стафилококк обычно вызывает острый ИЭ с быстрым разрушением клапанов, в то время как коагулазонегативные стафилококки в большинстве случаев вызывают подострый ИЭ.

У стабильных пациентов с ИЭ, вызванным метициллин-чувствительным золотистым стафилококком, и аллергией на пенициллин можно попытаться провести десенситизацию к пенициллину (десенситизация должна быть выполнена врачом-аллергологом).

У пациентов со стафилококковым ИЭ при невозможности применения бета-лактамных антибактериальных препаратов назначают даптомицин в сочетании с цефтаролином, или с фосфомицином, или с комбинацией гентамицина и рифампицина. Антибиотикотерапия продолжается не менее 6 недель, гентамицин вводится не более 2 недель.

ИЭПК, вызванный золотистым стафилококком, сопряжен с очень высоким риском летального исхода (>45%), в большинстве случаев необходима ранняя замена пораженного клапана сердца.

• ИЭ, вызываемый чувствительными к метициллину стафилококками

Пациентам с ИЭНК, вызванным чувствительными к метициллину стафилококками, рекомендовано назначение клоксациллина или флуклоксациллина (антистафилококковые пенициллины не назначают пациентам с аллергией на пенициллин) или цефазолина (цефазолин может заменить клоксациллин только при отсутствии у пациента аллергических реакций на пенициллин) в течение 4–6 недель в следующих дозировках:

– клоксациллин или флуклоксациллин 12 г/сут в/в в 4–6 введений

или

– цефазолин 6 г/сут в/в в 3 введения.

Добавление аминогликозидов при лечении стафилококкового ИЭНК не рекомендуется, из-за увеличения нефротоксичности.

Пациентам с ИЭПК, вызванным чувствительными к метициллину стафилококками, назначают клоксациллин (флуклоксациллин) или цефазолин в сочетании с рифампицином в течение не менее 6 недель и гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– клоксациллин (флуклоксациллин) 12 г/сут в/в в 4–6 введений

или

– цефазолин 6 г/сут в/в в 3 введения

+

– рифампицин 900 мг/сут в/в или внутрь в 3 введения равными дозами

+

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 (предпочтительно) или 2 введения.

• ИЭ, вызываемый чувствительными к метициллину стафилококками при аллергии на бета-лактамы

Пациентам с ИЭНК, вызванным чувствительными к метициллину стафилококками, при аллергии на пенициллин может быть рекомендовано применение даптомицина в сочетании с цефтаролином или фосфомицином в следующих дозировках:

– даптомицин 10 мг/кг/сут в/в 1 раз в сутки

+

– цефтаролин 1800 мг/сут в/в в 3 введения (высокие дозы цефтаролина могут вызывать лейкопению после 2 недель введения; цефтаролин может заменить клоксациллин только при отсутствии у пациента аллергических реакций немедленного типа к пенициллину)

или

– фосфомицин 8–12 г/сут в/в в 4 введения.

У пациентов с ИЭПК, вызванным чувствительными к метициллину стафилококками, при аллергии на пенициллин можно рассмотреть возможность применения даптомицина в сочетании с цефтаролином, или фосфомицином, или с комбинацией гентамицина и рифампицина в течение как минимум 6 недель и гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– даптомицин 10 мг/кг/сут в/в 1 раз в сутки

+

– цефтаролин 1800 мг/сут в/в в 3 введения,

или

– фосфомицин 8–12 г/сут в/в в 4 введения,

или

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 (предпочтительно) или 2 введения

+

– рифампицин 900 мг/сут в/в или внутрь в 3 введения равными дозами.

Даптомицин – циклический липопептид природного происхождения, активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду).

Цефтаролин – новый цефалоспорин, обладающий активностью в отношении метициллин-резистентного золотистого стафилококка.

Рифампицин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия.

Фосфомицин – антибиотик широкого спектра действия. Производное фосфоновой кислоты. Оказывает сильное и быстро наступающее бактерицидное действие. Активен в отношении большинства грамположительных и многих грамотрицательных микроорганизмов.

• Метициллин-резистентные стафилококки

Метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) продуцирует низкоаффинные пенициллинсвязывающие белки (PBPS), которые обусловливают перекрестную устойчивость к большинству бета-лактамов.

Метициллин-резистентный S. aureus обычно устойчив к большинству антибиотиков, применяемых для лечения тяжелых инфекций, вызванных этим возбудителем. Используются ванкомицин, даптомицин, цефтаролин и далбаванцин.

Следует отметить, что во всем мире появились субпопуляции микроорганизмов, устойчивые к ванкомицину. Распространенность MRSA, вызывающего ИЭ, который чувствителен к ванкомицину при увеличенной экспозиции или устойчив к нему, колеблется от 19 до 34%.

Серьезную озабоченность вызывает нефротоксичность фосфомицина. Когортные исследования, посвященные терапии ИЭ, вызванного S. aureus и коагулазонегативным стафилококком, показали, что даптомицин по меньшей мере так же эффективен, как и ванкомицин, а в двух когортных исследованиях применение даптомицина было связано с лучшими исходами (включая выживаемость) по сравнению с применением ванкомицина.

Далбаванцин – антибиотик группы гликопептидов, обладающий бактерицидной активностью в отношении анаэробных и аэробных грамположительных бактерий.

• ИЭ, вызванный метициллин-резистентными стафилококками

Пациентам с ИЭНК, вызванным метициллин-резистентными стафилококками, ванкомицин назначается в дозе 30–60 мг/кг/сут в/в в 2–3 введения в течение 4–6 недель.

Пациентам с ИЭНК, вызванным метициллин-резистентными стафилококками, рекомендовано применение даптомицина в комбинации с клоксациллином, или цефтаролином, или фосфомицином в следующих дозировках:

– даптомицин 30 мг/кг/сут в/в однократно

+

– клоксациллин 12 г/сут в/в в 6 введений,

или

– цефтаролин 1800 мг/сут в/в в 3 введения,

или

– фосфомицин 8–12 г/сут в/в в 4 введения.

Пациентам с ИЭПК, вызванным метициллин-резистентными стафилококками, рекомендовано лечение ванкомицином с рифампицином в течение не менее 6 недель и гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– ванкомицин 30–60 мг/кг/сут в/в в 2–3 введения

+

– рифампицин 900–1200 мг/сут в/в или внутрь в 2–3 введения равными дозами

+

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 (предпочтительно) или 2 введения.

• Энтерококки

Энтерококковый ИЭ в основном вызывается Enterococcus faecalis (90% случаев) и реже – Enterococcus faecium (5% случаев) или другими видами.

Энтерококковый ИЭ создает две основные проблемы:

1. Длительный срок лечения с использованием нескольких антибактериальных препаратов: энтерококки обладают высокой устойчивостью к антибиотикам, поэтому для их эрадикации требуется длительное применение (до 6 недель) синергически действующих бактерицидных комбинаций двух ингибиторов синтеза клеточной стенки (например, ампициллина и цефтриаксона) или одного ингибитора синтеза клеточной стенки с аминогликозидами.

2. Резистентность к терапии: энтерококки могут быть устойчивы ко многим лекарственным средствам, включая аминогликозиды, бета-лактамы и ванкомицин.

Чувствительные к пенициллину штаммы лечат бензилпенициллином или ампициллином (или амоксициллином) в сочетании с гентамицином. Однако предпочтение отдается ампициллину (или амоксициллину), поскольку минимальная ингибирующая концентрация этих препаратов в 2–4 раза ниже, чему у бензилпенициллина.

Резистентность к гентамицину часто встречается как у Enterococcus faecalis, так и у Enterococcus faecium (до 75%). МПК аминогликозидов более 128 мг/л ассоциируется с потерей бактерицидного синергизма с ингибиторами синтеза клеточной стенки – в таком случае аминогликозиды не назначаются.

• Штаммы энтерококков, чувствительные к бета-лактамам и гентамицину

Пациентам с инфекционным эндокардитом нативных клапанов, вызванным энтерококками, чувствительными к пенициллину (МПК ≤8 мг/л), рекомендовано назначение комбинации ампициллина или амоксициллина с цефтриаксоном в течение 6 недель или с гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– амоксициллин 200 мкг/кг/сут в/в в 4–6 введений

или

– ампициллин 12 г/сут в/в в 4–6 введений

+

– цефтриаксон 4 г/сут в/в в 2 введения

или

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение.

При чувствительности к стрептомицину можно заменить гентамицин на стрептомицин в дозе 15 мг/кг/сут в два приема в равных дозах. Необходимо помнить о его вестибуло-, нейро- и нефротоксичности.

• Высокоустойчивые к аминогликозидам энтерококки

Пациентам с ИЭНК или ИЭПК, вызванным высокоустойчивым к аминогликозидам энтерококком (МПК >500 мг/л), аминогликозиды не назначают. Рекомендована комбинация ампициллина или амоксициллина и цефтриаксона в течение 6 недель в следующих дозировках:

– амоксициллин 200 мкг/кг/сут в/в в 4–6 введений

или

– ампициллин 12 г/сут в/в в 4–6 введений

+

– цефтриаксон 4 г/сут в/в в 2 введения.

При чувствительности к стрептомицину он может быть назначен в дозе 15 мг/кг/сут в два приема в равных дозах. Необходимо помнить о его вестибуло-, нейро- и нефротоксичности.

• Устойчивые к бета-лактамам энтерококки

Если устойчивость к бета-лактамам связана с выработкой бета-лактамаз, то следует заменить ампициллин на ампициллин/сульбактам или амоксициллин на амоксициллин/клавуланат. В остальных случаях используются схемы на основе ванкомицина.

Пациентам с ИЭ, вызванным устойчивыми к бета-лактамам энтерококками (обычно это Enterococcus faecium), назначают ванкомицин в течение 6 недель в сочетании с гентамицином в течение 2 недель в следующих дозировках:

– ванкомицин 30 мг/кг/сут в/в в 2–3 введения в равных дозах

+

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение.

• Устойчивые к ванкомицину энтерококки (обычно это случаи множественной резистентности к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину)

Пациентам с ИЭ, вызванным резистентным к ванкомицину Enterococcus spp., назначают даптомицин в комбинации с бета-лактамами (ампициллином, эртапенемом или цефтаролином) или фосфомицин.

Дозы даптомицина и бета-лактамов:

– даптомицин 10–12 мг/кг/сут в/в в 1 введение

+

– ампициллин 300 мг/кг/сут в/в в 4–6 введений в равных дозах,

или

– цефтаролин 1800 мг/сут в/в в 3 введения в равных дозах,

или

– эртапенем 2 г/сут в/в или в/м в 1 введение.

Фосфомицин назначается по 12 г/сут в/в в 4 введения в равных дозах.

Возможная альтернатива: линезолид 600 мг 2 раза в сутки внутривенно или перорально в течение ≥8 недель или хинупристин/дальфопристин в/в 7,5 мг/кг 3 раза в сутки в течение ≥8 недель (он не активен в отношении Enterococcus faecalis).

Эртапенем – карбапенем, бета-лактамный антибиотик длительного действия для парентерального введения, обладает активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Линезолид – синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классу противомикробных средств – оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Хинупристин/дальфопристин – комбинация двух антибиотиков, используемых для лечения инфекций, вызванных стафилококками и устойчивыми к ванкомицину Enterococcus faecium. Не эффективен против инфекций Enterococcus faecalis. Комбинация действует синергетически – более эффективна in vitro, чем каждый компонент по отдельности.

Грамотрицательные бактерии

• Микроорганизмы группы HACEK (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella)

Эти грамотрицательные бактерии – привередливые микроорганизмы, которые требуют специальных исследований для диагностики. Они медленно растут, поэтому стандартные тесты на МПК могут быть трудными для интерпретации.

Некоторые бактерии группы HACEK продуцируют бета-лактамазы, поэтому ампициллин больше не является препаратом первой линии для лечения заболеваний, вызванных этими микроорганизмами.

Бактерии этой группы нередко сохраняют чувствительность к цефтриаксону, другим цефалоспоринам третьего поколения и фторхинолонам.

Стандартной схемой лечения является цефтриаксон 2 г/сут в течение 4 недель при ИЭНК и 6 недель при ИЭПК.

Если эти бактерии не вырабатывают бета-лактамазу, можно назначить ампициллин (12 г/сут в/в в 4 или 6 введений) в течение 4–6 недель в сочетании с гентамицином (3 мг/кг/сут в 2 или 3 введения) в течение 2 недель.

Использование ципрофлоксацина (400 мг каждые 8–12 часов в/в или по 750 мг каждые 12 часов внутрь) является менее изученной альтернативой.

• Бактерии, не относящиеся к группе HACEK

Рекомендуемое лечение – раннее хирургическое вмешательство на фоне длительной (6 недель) терапии бактерицидными комбинациями бета-лактамов и аминогликозидов, возможно с добавлением хинолонов или ко-тримоксазола.

• Грибки

Грибки чаще всего являются возбудителями при ИЭПК, ИЭ у инъекционных наркоманов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Чаще всего ИЭ вызывают Candida и Aspergillus spp. Смертность очень высока (>50%).

Для лечения грибкового ИЭ используется комбинированное применение противогрибковых препаратов, проводится хирургическое вмешательство.

Противогрибковая терапия при кандидозе включает эхинокандины в высоких дозах или липосомальный амфотерицин В, который может быть назначен в виде монотерапии или в сочетании с флуцитозином.

При аспергиллезе препаратом выбора является вориконазол. Некоторые эксперты рекомендуют дополнительно принимать эхинокандины или амфотерицин В. Осуществляется длительное супрессивное лечение пероральными азолами (флуконазолом и вориконазолом), иногда пожизненное.

Какие антибиотики назначают для начального эмпирического лечения ИЭ (до выявления возбудителя)?

Лечение ИЭ следует начинать незамедлительно. Перед началом приема антибиотиков проводят три забора крови на посев с интервалом в 30 минут. Первоначальный выбор эмпирического лечения зависит от нескольких факторов:

– предшествующей антибактериальной терапии;

– формы ИЭ – ИЭ нативных клапанов или протезированных (если ИЭПК, то необходимо выяснить, когда была проведена операция, чтобы определить, это ранний или поздний ИЭПК);

– места и условий заражения инфекцией (внебольничный ИЭ, нозокомиальный ИЭ или внебольничный, но связанный с оказанием медицинской помощи):

– эпидемиологической ситуации (особенно от распространения устойчивости к антибиотикам и наличия специфических микроорганизмов, не поддающихся культивированию).

Как только возбудитель идентифицирован (обычно в течение 24–48 часов), необходимо скорректировать курс лечения антибиотиками в зависимости от его чувствительности к противомикробным препаратам.

При внебольничном ИЭНК или позднем ИЭПК (12 месяцев и более после операции) могут быть назначены ампициллин в комбинации с цефтриаксоном или клоксациллином (флуклоксациллином) и гентамицином в следующих дозировках:

– ампициллин 12 г/сут в/в в 4–6 введение

+

– цефтриаксон 4 г/сут в/в или в/м в 2 введения

или

– клоксациллин (флуклоксациллин) 12 г/сут в/в в 4–6 введений

+

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м в 1 введение.

У пациентов с ранним ИЭПК (менее 12 месяцев после операции), внутрибольничным или внебольничным ИЭ, связанным с оказанием медицинской помощи, можно рассмотреть возможность применения ванкомицина или даптомицина в комбинации с гентамицином и рифампицином в следующих дозировках:

– ванкомицин 30 мг/кг в/в в 2 введения

или

– даптомицин 10 мг/кг/сут в/в однократно

+

– гентамицин 3 мг/кг/сут в/в или в/м однократно

+

– рифампицин 900–1200 мг в/в или внутрь в 2–3 введения.

(Продолжение следует.)