Следуя вектору

Современные стратегии лечения и профилактики инфекций нижних мочевых путей у женщин

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей (НИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекций, с которыми сталкиваются женщины. Подавляющее большинство НИМП у женщин проявляется в виде цистита и уретрита, поражая в первую очередь нижние мочевыводящие пути [1]. Цистит определяется как острое, спорадическое или рецидивирующее воспаление мочевого пузыря, наблюдающееся только у небеременных женщин без известных анатомических и функциональных отклонений в мочевыводящих путях или сопутствующих заболеваний.

В 2025 году группа экспертов Европейской ассоциации урологов (EAU) предложила новую схему классификации инфекций мочевыводящих путей (ИМП), направленную на повышение согласованности в клинической практике и предоставление всеобъемлющей основы для понимания различных клинических проявлений. Предлагаемая классификация больше не использует термины «неосложненный» и «осложненный», вместо этого она подчеркивает разницу между локализованными и системными ИМП, определяемыми по клиническим признакам и симптомам:

– локализованная ИМП (то есть цистит) – цистит без каких-либо признаков и симптомов системной инфекции у лиц любого пола;

– системная ИМП – инфекция с признаками и симптомами системной инфекции с локализованными симптомами или без них, возникающая в любой части мочевыводящих путей у мужчин и женщин.

Согласно новому определению, ИМП может проявляться как локализованная (например, цистит) или системная (например, пиелонефрит, простатит и прочие) инфекция. Оба состояния могут сопровождаться факторами риска, которые увеличивают вероятность сложного клинического течения и ставят под угрозу успех лечения. Клиницисты должны знать об этих факторах риска и должны соответствующим образом их учитывать [2]. В российских рекомендациях сохраняется прежняя классификация [3, 4].

Хорошо известно, что НИМП встречаются среди женщин всех возрастов, с годовой распространенностью около 11% [5]. До 80% женщин переносят по крайней мере один клинический эпизод в течение жизни, и до 45% имеют рецидивирующие ИМП (РИМП) [6–8]. РИМП определяется как два эпизода НИМП в течение 6 месяцев или более трех эпизодов в течение 12 месяцев, о чем свидетельствует посев мочи [9, 10]. У здоровых, сексуально активных женщин в пременопаузе эти инфекции возникают примерно 1 раз в 2 года. Около 80% ИМП носят рецидивирующий характер. Однако эти цифры не являются абсолютно достоверными, они существенно занижены, поскольку примерно в 50% случаев ИМП пациентки не обращаются за медицинской помощью.

Факторы риска неосложненного цистита у взрослых женщин включают частую смену половых партнеров, применение спермицидов, постменопаузу и гипоэстрогенемию, ИМП в анамнезе, а также генетические факторы, например отсутствие секреции антигенов группы крови AB0 и ИМП у матери [11]. Также к факторам риска развития ИМП относятся нарушения функции иммунной системы и факторы вирулентности уропатогенов. Анатомические и физиологические особенности женской уретры – еще один источник риска. Например, расстояние от уретры женщины до заднего прохода обратно пропорционально риску развития ИМП. Наблюдалась значительная разница в частоте развития ИМП между пациентками и контрольной группой по среднему расстоянию от уретры до ануса (4,8 см против 5 см, p=0,03) [12–15]. Международные клинические рекомендации рассматривают сексуальную активность молодых пациенток как очевидный и неизбежный фактор риска, так как половой акт способствует механическому перемещению кишечной и вагинальной микрофлоры в полость уретры, исходя из анатомических особенностей женского мочеиспускательного канала.

Большинство случаев цистита вызваны Escherichia coli (E. coli). Уропатогенная E. coli (UPEC) – основной микроорганизм, ответственный за 70–95% как спорадических, так и рецидивирующих ИМП [16, 17]. ИМП, вызванная UPEC, – серьезное экономическое и социальное бремя, актуальная проблема общественного здравоохранения, напрямую связанная с глобальным ростом антибиотикорезистентности в мире. Каждая женщина с рецидивирующей НИМП хотя бы раз в жизни самостоятельно принимала антибактериальный препарат без назначения врача.

E. coli имеет особые факторы вирулентности, вызывающие инфицирование и колонизацию мочевых путей путем адгезии к уротелиальным клеткам: выраженную вирулентность фактора типа 1 (или пили типа 1) и P-пили (пиелонефрит-ассоциированные пили), запускающие воспалительную реакцию путем привлечения нейтрофилов в мочевой пузырь.

Диагноз цистита может быть поставлен с высокой вероятностью на основе целенаправленного анамнеза симптомов нижних мочевыводящих путей (дизурия, частые и императивные позывы) и отсутствия выделений из влагалища [18, 19]. У пожилых женщин симптомы со стороны мочеполовой системы не обязательно связаны с циститом [20, 21]. Цистит следует дифференцировать от бессимптомной бактериурии (ББУ), которая считается не инфекцией, а, скорее, комменсальной колонизацией, которую не следует лечить и, следовательно, не следует проверять на наличие, за исключением случаев, когда она считается фактором риска в четко определенных ситуациях. У пациенток с типичными симптомами цистита анализ мочи (то есть посев мочи, тест-полоска и прочее) приводит лишь к минимальному повышению точности диагностики [22]. Однако, если диагноз неясен, проведение анализа мочи с использованием тест-полосок может повысить вероятность диагностирования цистита [23]. Взятие посева мочи рекомендуется пациентам с атипичными симптомами, а также тем, кто не реагирует на соответствующую антимикробную терапию [24]. Несмотря на то что НИМП не считаются жизненно угрожающими заболеваниями, они оказывают инвалидизирующее воздействие на здоровье женщин, существенно влияют на качество жизни, интимные и социальные отношения, самооценку и трудоспособность, а также приводят к появлению раздражительности, усталости и неспособности сконцентрироваться, вплоть до развития депрессии [25, 26].

Основными потребностями пациентов с НИМП являются точная и ранняя диагностика с последующим своевременным облегчением симптомов. Рецидивирующие НИМП являются серьезной проблемой для многих женщин, приводя к частым посещениям врачей различных специальностей [27], повторным назначениям антибиотиков и повышенному риску развития нежелательных побочных эффектов [28, 29]. Поэтому некоторые женщины могут предпочесть избегать повторных курсов антибиотиков и искать другие варианты лечения [30]. Основными механизмами развития РИМП являются реинфекция и бактериальная персистенция. Реинфицирование нижних мочевыводящих путей у женщин связано с постоянным восходящим поступлением микрофлоры из периуретральной области. Влагалище является ключевым анатомическим участком в патогенезе ИМП у женщин, служа потенциальным резервуаром для бактерий и местом, где вмешательства могут снизить риск развития ИМП. Влагалищная микробиота является динамичным и часто критическим фактором в этом патогенном взаимодействии, поскольку изменения характеристик влагалищной микробиоты приводят к потере обычно защищающих Lactobacillus spp. и увеличивают риск развития ИМП. Эти изменения могут быть результатом дефицита эстрогенов, противомикробной терапии, приема контрацептивов или других причин [31].

Кроме того, следует отметить общее онтогенетическое происхождение треугольника мочевого пузыря и влагалища, выстланных гормонозависимым типом эпителия. С периода половой зрелости плоский эпителий треугольника Льето, как и эпителий влагалища, подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла. В многослойном плоском эпителии этой зоны мочевого пузыря тоже происходит синтез гликогена – субстрата для молочной кислоты. Постоянная циклическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток плоского эпителия, ферментативное расщепление гликогена до глюкозы и молочной кислоты (концентрация последней поддерживает кислотность мочи) представляют собой один из механизмов защиты слизистой оболочки мочевого пузыря и влагалища [10, 11, 32]. Любое нарушение в женской половой системе закономерно вызывает расстройство в мочевой системе. Таким образом, существуют гендерные предпосылки к возникновению и рецидивам цистита.

Симбиоз условно-патогенной флоры влагалища и полезных лактобактерий в организме женщины обеспечивает первую линию защиты от миграции условно-патогенных микроорганизмов в мочевые пути. Этот здоровый баланс называется эубиозом. Однако перевес условно-патогенных микроорганизмов приводит к нарушению этого симбиотического баланса (дисбактериозу), который в дальнейшем увеличивает вероятность развития воспалительных процессов. У женщин репродуктивного возраста в микробиоте влагалища преобладают несколько видов Lactobacillus, в том числе L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii и L. iners. Считается, что эти лактобациллы, поддерживая характерный низкий pH влагалища путем производства молочной кислоты, перекиси водорода и других небольших молекул, создают во влагалище враждебную среду для потенциальных патогенов, включая уропатогены [33].

Бактериальный вагиноз (БВ) – это дисбактериоз влагалища, связанный с множеством неблагоприятных последствий для здоровья. Состояние характеризуется низким уровнем «здоровых» лактобацилл и разрастанием разнообразных бактерий других таксономических групп, в том числе Gardnerella, Atopobium vaginae, Mobiluncus, Prevotella, Bacteroides, Anaerococcus, Peptostreptococcus, Sneathia, Leptotrichia, и представителей семейства клостридий [34, 35]. БВ связан с более высоким риском развития инфекций, передаваемых половым путем [36], инфекций мочевыводящих путей [37–39]. Основная причина БВ обсуждается в литературе уже более полувека. В 1955 году впервые было сообщено, что бактерия, теперь известная как Gardnerella vaginalis, может быть причиной развития БВ, приводящего к более высокому уровню pH влагалища, жидким выделениям, «рыбному» запаху и присутствию эпителиальных клеток, покрытых бактериями.

Gardnerella vaginalis имеет длительную историю споров, касающихся ее таксономии и клинической значимости, многие из которых продолжаются и по сей день [40, 41]. Однако, несмотря на первоначальную эффективность почти в 80% случаев, частота рецидивов после лечения антибиотиками чрезвычайно высока: у более чем 50% женщин будут повторяться эпизоды в течение 6–12 месяцев. Одним из предлагаемых объяснений такой высокой частоты рецидивов является наличие биопленок Gardnerella vaginalis [42]. Несмотря на ранние утверждения Гарднера и Дьюкса о том, что Gardnerella была единственным возбудителем БВ, эта гипотеза не является общепринятой. Другая гипотеза заключается в том, что для развития проявлений и осложнений, связанных с этим заболеванием, необходимо присутствие нескольких видов бактерий [43]. Недавние сравнительные геномные исследования показывают, что Gardnerella vaginalis включает по крайней мере четыре различных филогенетических подтипа; было предложено несколько новых названий видов в пределах рода Gardnerella, геномное разнообразие изолятов Gardnerella является значительным [44]. Исследования, проводимые в течение последних 10 лет, продемонстрировали, что некоторые штаммы E. coli способны проникать в слизистую оболочку мочевого пузыря и образовывать покоящиеся внутриклеточные бактериальные резервуары (quiescent intracellular reservoir, QIR), которые затем могут действовать как источник устойчивости бактерий и, следовательно, рецидива ИМП [45]. Есть свидетельства того, что Gardnerella vaginalis не вызывает напрямую развитие клинических проявлений заболевания, а может влиять на численность или патогенез других организмов. В частности, за счет вызванного ею апоптоза и эксфолиации клеток уротелия мочевого пузыря может происходить активизация E. coli, находящейся во внутриклеточных бактериальных резервуарах, и прогрессировать ИМП («скрытый патогенез») [46].

Существует связь между факторами РИМП, сексуальной практикой и составом микробиома влагалища женщин, пролеченных от БВ. Половые контакты с постоянным партнером после лечения БВ были связаны с сохранением микробиома, состоящего из БВ-ассоциированных бактерий. Подходы к терапии БВ, вероятно, должны включать лечение партнера с целью повышения эффективности и получения благоприятных результатов. Половые контакты приводят к возвращению «неоптимальной» микробиоты влагалища после приема антибиотиков при лечении БВ [47, 48]. Влагалище может служить резервуаром для нескольких видов бактерий, которые, как известно, вызывают ИМП (E. coli, Staphylococcus), а также для недооцененных потенциальных уропатогенов (Gardnerella vaginalis, Aerococcus и прочих), которые могут вызывать ИМП и связаны с урологическими заболеваниями, такими как недержание мочи и «стерильная» пиурия.

После критического осмысления и оценки 20-летних исследований пространственной организации вагинальной микробиоты становится очевидным, что в некоторых ситуациях патогены могут действовать и функционировать в постоянных, структурно организованных консорциумах, тогда как ее отдельные компоненты могут быть безвредными и невинными, не проявляя никакого патогенного эффекта. В этих случаях консорциумы являются истинными патогенами, ответственными за многие инфекционные состояния, которые обычно остаются нераспознанными до тех пор, пока неправильно диагностируются. Структуру таких консорциумов можно раскрыть с помощью рибосомальной флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Методология FISH не только предлагает возможность ex vivo распознавать виды бактерий, но и обеспечивает уникальное физическое понимание их специфической роли в патогенезе полимикробных инфекций. Рибосомальная техника FISH, примененная как к женщинам с БВ, так и к их партнерам-мужчинам, значительно расширила понимание патогенеза этого состояния и способствовала оценке механизмов полимикробной инфекции на уровне сообщества, что потенциально ведет к терапевтическим достижениям [49].

Дисбактериоз влагалища отражает нарушение микробного сообщества влагалища и часто связан с несколькими гинекологическими заболеваниями и РИМП. Несмотря на то что в МКБ-10 БВ не кодируется как отдельное заболевание, на сегодняшний день он представляет собой нерешенную проблему в сфере репродуктивного здоровья женщины и остается одной из самых частых причин обращения к гинекологу и фактором риска развития РИМП. Влагалищные бактерии могут проникать в мочевыводящие пути путем механического переноса из близлежащих участков, например, во время половой жизни.

Антибиотики являются наиболее распространенными препаратами для лечения ИМП, вместе с тем они становятся все более неэффективными из-за появления устойчивых к антибиотикам микроорганизмов. Антибиотикотерапия исторически была очень успешной в борьбе как с неосложненными, так и с осложненными ИМП, однако многие женщины страдают хроническим рецидивирующим циститом, требующим длительной антибиотикопрофилактики, увеличивающей резистентность уропатогенов и вызывающей ряд нежелательных явлений. Общепризнано, что существующие методы лечения, такие как применение фосфомицина и нитрофурантоина, эффективны при лечении острых эпизодов НИМП у многих пациенток [2–4, 50]. В настоящее время нет конкретных рекомендаций по выбору антимикробной терапии у пациентов с организмами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) и карбапенемазу, хотя было показано, что in vitro они в значительной степени восприимчивы к фосфомицину и нитрофурантоину. Известно, что триметоприм/сульфаметоксазол (TMP-SMX) эффективен, но его применение может быть ограничено из-за высоких показателей резистентности во всем мире (согласно данным исследования «ДАРМИС-2023», в России он составляет 30,4%).

Безопасность антимикробной терапии также вызывает серьезную озабоченность. В последние годы и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) опубликовали предупреждение относительно использования фторхинолонов при НИМП [51, 52]. Национальным органам власти было настоятельно рекомендовано обеспечить соблюдение этого постановления и принять все необходимые меры для содействия правильному использованию данного класса антибиотиков. При цистите фторхинолоны следует использовать только в том случае, если считается нецелесообразным использовать другие антибактериальные средства, которые обычно рекомендуются для лечения этих инфекций [2]. Продолжение назначения данных противомикробных препаратов представляет собой значительную проблему во всем мире и особенно остро проявляется в сфере первичного медицинского обслуживания. При анализе амбулаторных данных в США большинство ненадлежащих назначений фторхинолонов были сделаны для лечения НИМП [53]. Так, в большом ретроспективном когортном исследовании с участием почти 50000 женщин с ИМП, лечившихся амбулаторно, антибиотиком выбора после фосфомицина был фторхинолон. Его применение было зафиксировано в 20–39% случаев в странах Бразилии, Италии, Бельгии и России [54].

Другой причиной развития РИМП является бактериальная персистенция. Бактерии, которые переживают воздействие антибиотиков, являются одной из самых больших угроз для здоровья человека. Хотя устойчивость к антибиотикам хорошо изучена, выживание и повторный рост полностью восприимчивых бактерий – так называемая бактериальная персистенция – изучены меньше. В 2018 году на семинаре Европейской организации молекулярной биологии (EMBO) «Бактериальная персистенция и антимикробная терапия» участвовало более 120 ученых, занимающихся изучением антибиотикорезистентности и толерантности. В ходе семинара было констатировано, что устойчивость к антибиотикам или гетеротолерантность определяется как способность бактериальной субпопуляции выживать при высоких концентрациях бактерицидных препаратов, к которым бактерии полностью восприимчивы (без изменения минимальной подавляющей концентрации (МПК)). Устойчивость к антибиотикам является подкатегорией толерантности, при которой небольшая субпопуляция персистентов переносит воздействие антибиотиков. Существует фундаментальное различие между терминами «персистирующая инфекция» и «персистенция бактерий». Персистирующие инфекции – это продолжающиеся инфекции, которые не устраняются хозяином, тогда как персистенция бактерий используется для описания популяции бактерий, которая выживает после воздействия антибиотиков, не становясь резистентной [55]. Персистирующие инфекции также известны как хронические инфекции и часто связаны с неудачей лечения антибиотиками [56]. Эти инфекции недостаточно устраняются иммунной системой хозяина. Другой способ, с помощью которого бактерии избегают распознавания хозяина, – это формирование биопленок. Секретируемые полисахариды и внеклеточная ДНК образуют защитную матрицу, которая блокирует уничтожение комплемента, распознавание иммунными клетками, уничтожение многими антибиотиками и содержит персистирующие клетки [57–60]. РИМП нередко относится к инфекциям, связанным с образованием биопленки.

Shu-Cheng Liu и соавт. [61] получили доказательства наличия персистирующей уропатогенной E. coli (UPEC) у пациенток с РИМП после антибактериальной терапии. Пациенткам с отсутствием роста уропатогенов в урокультуре была выполнена биопсия мочевого пузыря: E. coli обнаружена в 6 из 32 биоптатов (18,75%) и идентифицирована как UPEC с помощью полимеразной цепной реакции. Инфекционная способность UPEC была подтверждена на мышиной модели. Различные факторы вирулентности, связанные с образованием внутриклеточных бактериальных сообществ (ВБС) в уротелии, были выявлены во всех шести изолятах UPEC. Каждый изолят UPEC был способен формировать ВБС в эпителиальных клетках мочевого пузыря мышей. Авторы пришли к выводу, что UPEC с отличительными патологическими признаками и способностью формировать ВБС, обнаруженные в мочевом пузыре женщин после антибиотикотерапии, могут играть важную роль в рецидиве ИМП.

Несмотря на рост устойчивости к противомикробным препаратам и растущее понимание этой проблемы как клинически значимой, разработка новых противомикробных веществ снижается. Причины этого сложны, но связаны с текущим фокусом фармацевтической промышленности на лекарствах, используемых для лечения неинфекционных хронических заболеваний, таких как рак, метаболические и сердечно-сосудистые расстройства, а также с отсутствием уверенности в рентабельности новых антибиотиков.

Глобальное появление UPEC с множественной лекарственной устойчивостью за последние 10 лет подчеркивает необходимость в альтернативных терапевтических и профилактических стратегиях борьбы с ИМП. В контексте растущей резистентности к противомикробным препаратам стратегии щадящего использования антибиотиков становятся все более важными для терапевтических и экологических преимуществ. Пациенты должны быть проинформированы об этих стратегиях, а урологам рекомендуется предоставлять точную информацию об использовании нутрицевтиков в клинической практике, подкрепленную широким спектром исследований и объективных данных.

Варианты долгосрочного ведения женщин с РИМП являются мультимодальными и должны быть сосредоточены на выявлении и устранении факторов риска, а следовательно, предотвращении развития рецидивов. К поведенческим факторам относятся адекватная гидратация, соблюдение половой гигиены, снижение индекса массы тела и регулярное опорожнение мочевого пузыря, в том числе после полового контакта. Антимикробные и неантимикробные (симптоматические) методы лечения не являются взаимоисключающими и могут использоваться одновременно. Есть несколько неантимикробных вариантов для профилактики и лечения РИМП. Принципы лечения ИМП заключаются в том, чтобы разорвать порочный цикл и устранить любые обратимые причины. Благодаря нашим постоянно расширяющимся исследовательским знаниям в настоящее время существует множество полезных продуктов, которые можно использовать для успешного лечения РИМП. Следует рассмотреть план ведения пациентов с РИМП, включающий комбинацию неантимикробного и селективного противомикробного режимов в течение как минимум 6 месяцев [50].

Среди мер неантимикробного лечения и профилактики ИМП следует отдать предпочтение комбинации веществ, обладающих антиадгезивным, иммунопротективным действием и улучшающих трофику слизистой оболочки мочевого пузыря. Прием таких препаратов особенно необходим на первых этапах колонизации мочевого пузыря уропатогенами (например, после полового контакта), чтобы уменьшить вероятность репликации, адгезии и инвазии в уротелий этих микроорганизмов. Одна бактериальная клетка способна сформировать 10–100 тыс. дочерних клеток в течение первых 12–16 часов после колонизации мочевого пузыря [45].

В руководстве по инфекциям нижних мочевых путей EAU 2025 года особое внимание уделяется фитотерапевтическим возможностям в лечении и профилактике цистита. Одной из таких альтернатив является Канефрон Н – лекарственный препарат с комплексным действием для лечения и профилактики хронических РИМП (уровень доказательности – 1В, согласно рекомендациям EAU 2025 года) [2]. В состав препарата входят три лекарственных растения (золототысячник, любисток и розмарин), которые обеспечивают противовоспалительный, спазмолитический, антиадгезивный, противомикробный и мочегонный эффекты. Клинически доказано, что Канефрон Н способствует уменьшению болей и резей при мочеиспускании, уменьшает число повторных обострений, повышает эффективность антибактериальной терапии [62–64].

В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном M. Wagenlehner и соавт. [65] в 2018 году с участием 650 женщин, страдающих острым неосложненным циститом, было показано, что монотерапия препаратом Канефрон Н не уступает по эффективности фосфомицину трометамолу. В группе фитопрепарата 83,5% пациенток отметили значительное уменьшение симптомов и не нуждались в дополнительном назначении антибиотиков, в группе фосфомицина этот показатель составил 89,8%. Также важно отметить, что растительный препарат не оказывает негативного влияния на микробиом, обладает низким числом побочных эффектов и не вызывает развития резистентности у патогенных микроорганизмов.

Препарат может применяться в комплексе с антибактериальными средствами при остром цистите, а также в качестве средства для профилактики рецидивов. Фитопрепарат на основе золототысячника, любистока и розмарина включен в национальные рекомендации Минздрава России «Цистит у женщин» в качестве средства профилактики при РИМП [3]. Эффективная профилактика достигается при длительном применении – не менее 3–4 месяцев.

Антимикробные препараты остаются краеугольным камнем лечения и профилактики во многих случаях, но настоятельно необходимы дополнительные исследования эффективности и безопасности неантимикробных подходов. Проблема РИМП остается чрезвычайно актуальной в связи с большим количеством пациенток, необходимостью проведения повторных курсов лечения антибактериальными препаратами, нарушающими состояние кишечного и влагалищного микробиома, ростом на этом фоне резистентности уропатогенов. Для повышения эффективности лечения женщин, страдающих РИМП, важно выявлять факторы риска, проводить профилактику и коррекцию нарушений влагалищного микробиома, включать в комплексную терапию комбинации неантибактериальных активных компонентов, особенно фитотерапию.