Автор:
Евгений Федорович Кира,
д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАЕН, президент Российской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии (РАГИН), зав. кафедрой акушерства и гинекологии Медицинской академии АО ГК «МЕДСИ»
Новый пробиотик для коррекции микрофлоры при вагинальных инфекциях
Одним из важных принципов протекции репродуктивного здоровья женщины является своевременная защита и сохранение стабильности микробиоты влагалища. В настоящее время значительно расширились возможности замены медикаментозного, главным образом антибактериального, воздействия на микробиоценоз человека. Это стало возможным благодаря появлению новых принципов и возможностей, которые помогают сохранить и укрепить естественную защитную функцию влагалищного биотопа [1].
Немного о роли микробиоты
Микробиота женских половых органов оказывает огромное влияние не только на здоровье женщины, но и на качество ее жизни в целом. Здоровая микробиота защищает от присоединения патогенных микроорганизмов, в том числе вируса папилломы человека (ВПЧ), их персистенции с возможным развитием инфекционного процесса, способствующего возникновению онкологических заболеваний [2].
Микробиота влагалища у здоровых женщин – динамичная, но относительно стабильная система с разнообразным видовым составом и количеством бактерий. Она представлена широким спектром облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов, которые находятся в состоянии биологического равновесия и не вызывают патологических изменений кожи вульвы, слизистых оболочек влагалища и шейки матки. Основа здоровой микробиоты влагалища представлена лактобациллами (90–95%), кроме них также могут обитать Gardnerella vaginalis, Peptostreptococcus spp., грамположительные анаэробные кокки, грамположительные палочки – строгие анаэробы Bifidobacterium spp. (у здоровых женщин примерно в 12% случаев), Clostridium spp., Propionibacterium spp., P. acnes, значительно реже выявляются Mobiluncus spp. и многие другие (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., генитальные микоплазмы и др.) [3].
Как отмечено выше, во влагалище здоровых женщин преобладают лактобациллы (Lactobacillus spp.) – своего рода «рыцари», охраняющие баланс женской микробиоты.
Их важнейшим механизмом антимикробной защиты является продукция молочной кислоты путем ферментации гликогена, накапливаемого в эпителиальных клетках под влиянием эстрогенов. Молочная кислота обеспечивает низкое значение pH влагалища и ограничивает тем самым размножение патогенных микроорганизмов.
Кроме молочной кислоты, лактобактерии производят и другие антимикробные вещества, такие как перекись водорода и бактериоцины ‒ специфические белки, подавляющие жизнедеятельность других бактерий путем повреждения их цитоплазматических мембран. Еще одним способом, посредством которого нормальная микробиота влагалища осуществляет антагонизм в отношении других бактерий, является конкуренция за пищевые субстраты [4].
Кроме того, лактобациллы выполняют следующие функции:
– агрегируют с патогенными микроорганизмами, чтобы не только предотвратить прикрепление последних к эпителию влагалища, но и удалить их с помощью микробицидных белков;
– выделяют биосурфактанты, блокирующие адгезию болезнетворных бактерий и препятствующие формированию биопленок;
– защищают целостность и функциональную активность вагинального эпителия и муцинового слоя, повышая устойчивость окружающей среды к воздействию патогенов;
– оказывают цитотоксическое действие на клетки рака шейки матки, подавляя экспрессию онкогенов в опухолевых клетках;
– укрепляют иммунную систему хозяина, обеспечивая защиту от нескольких патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
– преобладание лактобацилл ассоциируется с успешной элиминацией ВПЧ из организма.
Также здоровая вагинальная микробиота модулирует иммунные реакции хозяина, компоненты противовирусного и противоопухолевого иммунитета, включая критические специфические иммуноглобулины и интерлейкины в женских половых путях [2].
Микробиота влагалища с преобладающим количеством лактобактерий – основополагающий признак репродуктивного здоровья женщины, тогда как при снижении или вовсе отсутствии Lactobacillus spp. развивается дисбактериоз, что приводит к заболеваниям, оказывающим неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщины [5–7].
Итак, доминирующими микроорганизмами здоровой микробиоты влагалища в репродуктивном периоде являются лактобактерии, которые разделены на пять типов по системе CST (communities state types – состояние бактериальных сообществ) [1]:
• CST I – L. crispatus (наиболее стабильный вариант микробного биотопа) – 21,2%;
• CST II – L. gasseri – 1,6%;
• CST III – L. iners – 34,8%;
• CST V – L. jersenii – 1%;
• CST IV представлен лактобактериями и полимикробным миксом облигатных и факультативных анаэробов – этот вариант микробного биотопа предшествует развитию бактериального вагиноза и вагинитов [8–10].
Вагинальная микробиота с преобладанием L. crispatus связана с защитой от патогенов и демонстрирует доказательства колонизационной устойчивости к Gardnerella и Prevotella.
Микробиота с преобладанием L. iners характеризуется тем, что L. iners легче вытесняются со слизистой оболочки влагалища и часто сопутствуют присоединению патогенных микроорганизмов (не проявляет колонизационной устойчивости к каким-либо бактериальным таксонам во влагалище), связанных с развитием дисбактериоза и, следовательно, воспалительного процесса [8, 11, 12].
Здоровая микробиота влагалища поддерживает целостность эпителиального барьера шейки матки, стабилизирует местный иммунитет, формирует защитный баланс и обеспечивает толерантность организма-хозяина к микроорганизмам, метаболическим продуктам и антибактериальным веществам, а также обеспечивает адгезию лактобактерий к эпителиоцитам. А дисбактериоз и сопутствующие ему изменения в микробном сообществе вызывают воспалительный ответ, разрушают эпителиальные и слизистые барьеры шейки матки, стимулируют иммунную систему и вызывают дисбаланс в цервикальном гомеостазе [2].
Важно понимать, что дисбактериоз не наступает самостоятельно, его развитию способствует большое число факторов [2]:
– поведенческие факторы: сексуальное поведение, контрацепция, женские гигиенические практики (спринцевание), потребление алкоголя, диетические особенности, ожирение;
– социально-экономические: уровень образования и доходов, раса, этническая принадлежность, доступность медицинской помощи;
– факторы самого хозяина: ожирение, повышенный индекс массы тела, старение, беременность, нарушения иммунитета, сопутствующие заболевания;
– факторы окружающей среды: вирус папилломы человека, стресс, антибиотики, пробиотики, чужеродные химические вещества, токсины и канцерогены;
– инфекции, передающиеся половым путем, в анамнезе (бактериальная, вирусная, грибковая), заражения паразитами.
Что же такое дисбиоз влагалища?
Дисбактериоз (дисбиоз) – состояние, характеризующееся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микробиоты, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части женщин клиническими проявлениями [13]. Дело в том, что лактобактерии – доминирующий вид в нормальных здоровых условиях, поэтому при снижении их количества, происходит рост патогенной флоры, вследствие чего развивается дисбиоз влагалища.
Бактериальный вагиноз – наиболее распространенное вагинальное полимикробное заболевание, которое обычно встречается у женщин детородного возраста, но может наблюдаться и в период менопаузы. Его распространенность составляет в зависимости от страны 23–29%. Наличие бактериального вагиноза связано с повышенным риском развития воспалительных заболеваний органов малого таза, неблагоприятных исходов беременности и бесплодия, передачи и заражения инфекциями, передаваемыми половым путем. Бактериальный вагиноз, в свою очередь, описывается как нарушение микробиоты влагалища с уменьшением количества лактобактерий, избыточным ростом и преобладанием смешанных анаэробов, таких как Gardnerella vaginalis, виды Prevotella и Atopobium, а также Bacteroides spp. [13].
Аэробный вагинит – воспаление влагалища, характеризующееся снижением количества Lactobacillus и увеличением аэробов, таких как Enterococcus spp., Escherichia coli, Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Его распространенность составляет 7–12% [2].
Еще одной нерешенной проблемой остается вульвовагинальный кандидоз. По данным эпидемиологических исследований в 7 странах мира, среди женщин моложе 50 лет частота вульвовагинального кандидоза варьирует от 23 до 49%, а частота рецидивирующего вульвовагинального кандидоза составляет в среднем 23% [13].
Все вышеописанное поспособствовало тому, что на протяжении уже более двух десятков лет данная проблема активно изучается и проводятся исследования по применению пробиотиков, включающих определенные штаммы Lactobacillus, как эффективной стратегии для предотвращения вагинальных инфекций.
Вопросы терапии
На сегодняшний день в нашей стране активно используют двухэтапный метод лечения вагинальных инфекций, эффективность которого была доказана многочисленными исследованиями.
Первый этап необходим для создания оптимальных и комфортных условий во влагалище и эрадикации ассоциированных с инфекциями микроорганизмов [2].
Для этого применяют:
– антибиотики;
– 5-нитроимидазолы;
– комбинированные препараты;
– топические антисептики;
– кислотосодержащие препараты.
Эти лекарственные средства уменьшают количество патогенных микроорганизмов, тем самым приводя к нормализации микробиоты влагалища и создавая некомфортные условия для существования строгих анаэробов, включая Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Mycoplasma spp. и др.
Цель второго этапа – сохранение и восстановление нормальной/здоровой микробиоты влагалища с помощью пробиотиков, содержащих жизнеспособные молочнокислые бактерии [1]. Данный подход достойно представил свою эффективность в 90,4–95,6% случаев на основании проведенных исследований [5].
Сегодня на российском рынке представлено достаточно большое количество пробиотиков на любой «вкус и цвет». Они содержат разные штаммы Lactobacillus spp., применяются перорально или интравагинально [13].
Интравагинальное применение стало традиционным способом доставки пробиотических лактобактерий. Однако было проведено немало исследований, продемонстрировавших, что принимаемые перорально пробиотики ничем не уступают интравагинальным, они также способны достигать влагалища и колонизировать вагинальную среду.
Именно этот способ применения подтверждает колонизацию нормальной микрофлоры влагалища из кишечника, что свидетельствует о транслокации кишечной флоры в мочеполовые пути [14].
Существуют определенные критерии для бактериальных штаммов пробиотиков, которые применяются перорально при заболеваниях урогенитального тракта у женщин [13]:
– выживаемость во время желудочно-кишечного транзита;
– устойчивость к воздействию желудочной кислоты и желчных солей;
– антимикробная активность против потенциально патогенных бактерий;
– способность к снижению адгезии патогена к поверхностям;
– высокая способность прилипать к слизистым оболочкам и/или эпителиальной ткани человека.
Положительное влияние пероральных пробиотиков, содержащих штаммы лактобактерий, на восстановление и поддержание здоровой микробиоты влагалища научно доказано и существенно повышает эффективность терапии вагинальных инфекций.
Так, метаанализ, проведенный H. Huang и соавт., обобщил данные 12 рандомизированных контролируемых исследований (n=1304), в рамках которых изучалось назначение пробиотиков как вместе с антибиотиками, так и в виде монотерапии, а сравнение пробиотиков проводили с плацебо или с отсутствием терапии. Главным результатом оценки эффективности была частота клинико-микробиологического излечения бактериального вагиноза на 30-й день лечения. Совокупный результат показал, что добавление пробиотиков значительно улучшает показатели клинико-микробиологического излечения у пациентов с бактериальным вагинозом на 53% (ОШ 1,53; p=0,0008), в том числе клинического излечения по критерию Amsel – на 38% (ОШ 1,38; p=0,01) и микробиологического излечения по критерию Nugent – на 93% (ОШ 1,93; p=0,06) [15].
Кроме того, в метаанализе проводилась оценка эффективности применения пробиотиков различными способами введения. Достоверно было показано значительное улучшение показателей излечения бактериального вагиноза как при пероральном введении (ОШ 1,99; p<0,00001), так и при вагинальном применении (ОШ 1,43; p=0,008). Важно отметить, что эффективность пробиотиков была достоверно выше не только в комбинации с антибиотиками (ОШ 1,38; p=0,01), но и при монотерапии (ОШ 4,13; p=0,03).
По данным метаанализа Z. Wang и соавт., включавшего 10 рандомизированных контролируемых исследований (n=2047), также была показана более высокая эффективность применения пробиотиков именно перорально – ОШ 1,37 против ОШ 1,00 при вагинальном применении. Важное значение в достижении клинической эффективности имела дозировка лактобактерий: достоверное увеличение частоты излечения отмечено для дозы >10×108 КОЕ (ОШ 1,72; p=0,002), тогда как для дозы ≤1×108 КОЕ эффект не отличался от плацебо (ОШ 1,01) [16].
Что назначить?
Какие же штаммы пробиотических бактерий наиболее подходят для восстановления микробиоты влагалища?
Был проведен ряд исследований in vitro, в которых изучали биологические свойства штаммов лактобактерий (продукцию кислот, способность к адгезии, синтез антимикробных веществ), а также их способность к выживанию в условиях желудочно-кишечного тракта (моделирование pH, присутствие желчи) [17, 18]. На основании полученных данных наиболее подходящими штаммами лактобактерий для урогенитальной сферы женщины являются L. rhamnosus, L. reuteri, L. fermentum, L. plantarum, L. gasseri, L. acidophilus [14, 17, 19–23]. Но хочется отметить, что идеальным пробиотиком для женщин мог бы стать тот, что содержит L. crispatus, в том числе в сочетании с иными лактобактериями вагинального происхождения [1].
И такой пробиотик уже существует. Криспанорм – синбиотик (комплекс пребиотиков и пробиотиков) для баланса женской микробиоты, представляющий собой комбинацию из десяти штаммов пробиотических микроорганизмов в концентрации 20,0 млрд КОЕ в одной капсуле [23].
Криспанорм – источник лактобактерий и бифидобактерий, в состав которого входят L. crispatus, являющиеся одними из наиболее важных представителей здоровой микробиоты влагалища и защищающие организм от воздействия вредных бактерий и других микроорганизмов [23]. Не стоит забывать, что нарушения нормальной микробиоты влагалища достаточно часто сочетаются с нарушением баланса микроорганизмов пищеварительного тракта. Желудочно-кишечный тракт – важнейший элемент иммунной системы, дисбаланс в котором вызывает нарушения работы иммунитета, что приводит к развитию хронических воспалительных заболеваний половых органов или их обострений. У 71% женщин, страдающих бактериальным вагинозом, выявляется дисбактериоз желудочно-кишечного тракта. Это лишний раз подтверждает, что две бактериальные экосистемы взаимосвязаны, и если имеются нарушения микробиоты в одном отделе организма, то это также приведет к дисбалансу микробиоты в другом отделе.
Анатомическая близость двух резервуаров микробиоты способствует проникновению микроорганизмов из кишечника во влагалище [13, 24–26].
Согласно современным научным данным, целесообразным представляется комплексный подход, включающий коррекцию и профилактику нарушений микробиоты одновременно в кишечнике и влагалище. Поэтому прием Криспанорма внутрь (перорально) имеет свои плюсы за счет параллельной коррекции состава кишечной микробиоты [23].
Криспанорм обладает [23]:
• выраженным антагонистическим действием по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, таким как E. coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Bacillus subtilis;
• противовоспалительной активностью;
• низкой чувствительностью к макролидам.
Синбиотик Криспанорм не содержит в своем составе [23]:
• лактозы – что дает возможность принимать Криспанорм людям с лактазной недостаточностью;
• веществ животного происхождения – что позволяет принимать капсулы пациентам, имеющим определенную религиозную направленность или соблюдающим ограничительную диету;
• казеина – что обеспечивает безопасность приема препарата пациентами с аллергией на белок коровьего молока.
Синбиотик Криспанорм удобен в применении и хранении. Для достижения полезного действия достаточно принимать по одной капсуле в сутки во время еды в течение 10–30 дней. Криспанорм разрешен к применению у детей старше 6 лет [23].
Криспанорм может применяться у взрослых и детей старше 6 лет в качестве источника пробиотических микроорганизмов (бифидобактерий, лактобактерий), в частности [23]:
– для восполнения и поддержания нормальной микробиоты и уровня pH влагалища;
– поддержания местного иммунитета у женщин при нарушении состава микробиоты влагалища (дисбалансе вагинальной флоры);
– нормализации микробиоты при вульвовагинальном кандидозе.
Лактобактерии (L. crispatus, L. gasseri, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. johnsonii), входящие в состав Криспанорма, играют решающую роль в поддержании здоровья влагалища посредством различных механизмов [23]:
– вырабатывают молочную кислоту, что помогает поддерживать кислую среду (pH 3,5–4,5) во влагалище, враждебную для вредных бактерий и других микроорганизмов;
– вырабатывают вещества, обладающие антимикробной активностью;
– укрепляют защитный эпителиальный барьер влагалища путем стимулирования выработки слизи и образования здоровой биопленки, которые являются преградой для вторжения и размножения патогенов.
Бифидобактерии являются одними из основных представителей микробиоты желудочно-кишечного тракта. Они входят в состав пробиотиков для приема внутрь и, проходя по кишечнику, попадают во влагалище.
Бифидобактерии (B. longum, B. bifidum, B. infantis, B. breve, B. lactis) в составе Криспанорма обладают антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, синтезируют витамины группы B (B1, B2 и другие) и витамин K.
Таким образом, действие Криспанорма обусловлено высокой антагонистической активностью бифидо- и лактобактерий в отношении условно-патогенных и ряда патогенных микроорганизмов, что создает благоприятные условия для нормализации микробиоты влагалища [23].
Резюмируя вышеизложенное, хочется отметить, что своевременная и правильно подобранная коррекция микробиоты влагалища женщины должна быть основой системы оздоровительных мероприятий, ориентированных на улучшение не только репродуктивного здоровья женщины, но и качества ее жизни в целом. Тактика, направленная на выявление и устранение причин дисбактериоза, а затем на заселение микробиоты штаммами пробиотических микроорганизмов, позволяет сохранить и повысить защитный потенциал микробиоты влагалища, способствуя поддержанию ее гомеостаза.
