Вопрос безопасности

Клинико-фармакологические подходы к назначению антибактериальных препаратов у беременных и кормящих женщин

Антибиотики составляют почти 80% всех рецептурных препаратов, выписываемых женщинам во время беременности. Примерно 20–25% женщин получают антибактериальные лекарственные средства во время беременности [1]. Наиболее распространенными инфекциями, с которыми сталкиваются беременные женщины, являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП), а также инфекции половых путей, кожи и мягких тканей, дыхательных путей [2]. Хотя применение антибиотиков во время беременности требует оценки соотношения риска и пользы, известным является факт, что нелеченные инфекции, такие как инфекции, передающиеся половым путем, или ИМП, ассоциированы с вертикальной передачей плоду, низкой массой тела плода при рождении, преждевременными родами и преждевременным разрывом плодных оболочек [3]. В глобальном исследовании, проведенном в 2020 году, цефалоспорины и метронидазол были наиболее часто назначаемыми антибактериальными препаратами среди беременных женщин [2]. Известным является факт, что назначение антибиотиков в течение первого триместра беременности обладает большей вероятностью вызвать серьезные врожденные дефекты, в то время как назначение во втором и третьем триместрах в первую очередь вызывает проблемы роста, незначительные врожденные дефекты, функциональные дефекты [4]. В 2022 году было опубликовано популяционное когортное исследование, которое показало, что назначение антибиотиков во время беременности приводит к повышенному риску преждевременных родов по сравнению с женщинами, которым антибиотики не назначались во время беременности. Особенно такой риск возрастает в группе беременных женщин с экстрагенитальной патологией (сахарный диабет и артериальная гипертония [женщины без сопутствующих заболеваний: отношение шансов (ОШ)=1,09, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–1,13; ОШ=1,32, 95% ДИ 1,18–1,48]) [5]. Кроме того, назначение антибиотиков в раннем периоде жизни приводило к изменениям в разнообразии микробиома новорожденных, что может быть связано в более позднем возрасте с такими состояниями, как ожирение и воспалительные заболевания кишечника [6].

Как и в других группах населения, устойчивость к антибиотикам распространена среди беременных женщин с активными инфекциями [7]. Управление антибиотикотерапией во время беременности имеет важное значение для защиты женщины, плода и в конечном счете новорожденного, а также для снижения развития устойчивости к антибиотикам [8].

Важное событие в области безопасного использования антибиотиков во время беременности произошло в 2015 году с изменением правил маркировки лекарств, связанным с введением новой системы PLLR (Pregnancy and Lactation Labeling Rule). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) обязало фармацевтические компании внести в инструкции по медицинскому применению препаратов необходимые данные по следующим подразделам: «Беременность», «Лактация» и «Женщины и мужчины репродуктивного возраста» [9]. По состоянию на июнь 2018 года привычные категории беременности ABCDX на этикетках лекарств были отменены. Рецептурные препараты, одобренные позднее 30 июня 2001 года, постепенно вводили в действие с использованием плана внедрения PLLR, и все маркировки производителей были обновлены с использованием нового языка повествования, отражающего безопасность во время беременности, лактации, а также для мужчин и женщин репродуктивного возраста.

Обновлены описания этикеток лекарственных средств для разделов «Беременность», «Кормление грудью» и «Репродуктивный потенциал» [9].

Беременность. В этом разделе представлена общая информация из реестра воздействия на беременность и данные о влиянии назначенных препаратов на беременных пациенток. Он разделен на дополнительные подразделы: «Краткое описание рисков», «Клиническое рассмотрение» и «Данные».

Лактация. В этом разделе представлена информация об использовании препарата во время грудного вскармливания, например количество препарата, воздействующего на младенца во время грудного вскармливания, и потенциальное воздействие на грудного младенца.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста. В этом разделе представлена информация о необходимости тестирования на беременность, рекомендации по контрацепции и информация о бесплодии, связанном с приемом препарата.

Рекомендации по применению антибиотиков у беременных и кормящих женщин

Класс антибиотиков	Препараты	Обновленные клинические рекомендации (PLLR)
Аминогликозиды	Амикацин, гентамицин, стрептомицин, тобрамицин, плазомицин	Риск развития ототоксичности (особенно у стрептомицина). Системные формы – избегать, кроме жизненных показаний; кратковременно допустимы при строгом мониторинге. Местные формы – безопасны
Пенициллины	Пенициллин, ампициллин, амоксициллин, пивмециллинам	Безопасны для применения
Цефалоспорины, цефамицины	Цефтриаксон, цефтолозан, цефидерокол, цефтобипрол	Безопасны. Цефтриаксон применять с осторожностью на сроке доношенности из-за риска ядерной желтухи новорожденного
Ингибиторы бета-лактамаз	Клавулановая кислота, тазобактам, сульбактам, авибактам, вобактам, дурлобактам, энметазобактам	Безопасны
Карбапенемы	Эртапенем, меропенем, имипенем, сулопенем (с пробенецидом)	Безопасны. Сулопенем – с осторожностью, только при перевешивающей пользе
Фторхинолоны	Ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, делафлоксацин	Следует избегать из-за риска развития нефротоксичности, дефектов сердца и токсического воздействия на центральную нервную систему плода. Применяются, если нет альтернатив
Гликопептиды	Ванкомицин	Безопасен
Липогликопептиды	Телаванцин, оритаванцин, далбаванцин	Телаванцин противопоказан (тератогенность). Два других – с осторожностью, при отсутствии альтернатив
Липопептиды	Даптомицин	Безопасен
Макролиды и фидаксомицин	Эритромицин, азитромицин, кларитромицин, телитромицин, рокситромицин	Риск самопроизвольного аборта и пороков развития – применять с крайней осторожностью
	Фидаксомицин	Ограниченные данные. Назначается при перевешивающей пользе
	Джозамицин	Разрешен к применению у беременных. Препарат выбора при микоплазменной и хламидийной инфекции
Оксазолидиноны	Линезолид, тедизолид	Назначение возможно при серьезных показаниях. Предпочтительнее альтернативы с лучшим профилем безопасности
Рифамицины	Рифампицин, рифапентин, рифабутин, рифаксимин, рифамицин	Рифампицин и рифапентин допустимы с мониторингом, рифабутин и рифаксимин – ограниченные данные, применять с осторожностью
Тетрациклины и глицилциклины	Доксициклин, миноциклин, тетрациклин, эравациклин, тигециклин, омадациклин	Избегать из-за доказанной тератогенности. Назначают в исключительных случаях (например, клещевые инфекции)
Прочие антибиотики	Клиндамицин	Не рекомендуется использовать во время беременности, особенно в первом триместре. В более поздние сроки беременности, во втором и третьем триместрах, его применение возможно по назначению врача, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Клиндамицин проникает через плаценту и в грудное молоко
	Фосфомицин	Безопасен в первом триместре. Ограниченные данные по второму и третьему триместрам
	Лефамулин	Потенциально тератогенен (данные на животных), избегать

Аминогликозиды

Амикацин, гентамицин, стрептомицин и тобрамицин – наиболее часто используемые системные аминогликозиды во всем мире [10]. Авторы систематического обзора опубликованной литературы по февраль 2018 года выявили 121 пренатальное назначение стрептомицина, причем у 18 из 121 (15%) подвергшегося воздействию ребенка наблюдались либо слуховые, либо вестибулярные нарушения на основе аудиограммы и калорического тестирования [11]. Причина повышенного риска, связанного с использованием стрептомицина во время беременности, неизвестна. Одним из возможных объяснений могут быть структурные различия между аминогликозидами; аминоциклитоловое кольцо в стрептомицине представляет собой стрептидин вместо 2-дезоксистрептамина [12]. Следует избегать назначения стрептомицина в первом триместре беременности, а также на протяжении всей беременности, если только польза не перевешивает риски. При определенных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью (например, пиелонефрит) при отсутствии возможных альтернатив и после тщательной оценки риска короткий курс аминогликозидов, помимо стрептомицина, может использоваться во время беременности при тщательном мониторинге. Общие риски системных аминогликозидов, включая нефротоксичность и ототоксичность, следует учитывать при оценке риска и обсуждать с пациентом перед использованием. Хотя опубликованных данных по-прежнему мало, отсутствие значительного системного воздействия, ожидаемого от топических аминогликозидов (например, ушных, офтальмологических препаратов), позволяет предположить, что эти агенты безопасны во время беременности. В таблице представлен краткий обзор общих рекомендаций для каждого антибиотика или класса антибиотиков для беременных и кормящих.

Бета-лактамы

Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы или монобактамы, как правило, считаются безопасными для применения у беременных пациенток, однако следует проявлять осторожность при использовании цефтриаксона на поздних сроках гестации из-за риска развития ядерной желтухи у новорожденных.

Цефтолозан, зарегистрированный в РФ в 2018 году, был одобрен в сочетании с тазобактамом для лечения интраабдоминальных инфекций, нозокомиальной пневмонии (НП), включая вентилятор-ассоциированную (ВАП), и осложненных ИМП. В настоящее время нет данных о его безопасности для беременных женщин, но в целом он считается безопасным для использования во время беременности, поскольку в предыдущих исследованиях цефалоспоринов не было выявлено риска развития серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для плода [13].

Цефидерокол, одобренный FDA в 2019 году для лечения НП, ВАП и осложненных ИМП, пока не имеет установленных данных о безопасности для беременных пациенток. Однако в исследованиях на животных цефидерокол не оказал токсического воздействия на развитие эмбриона и плода у крыс или мышей при введении в 0,9 раза (крысы) или в 1,3 раза (мыши) выше максимальной рекомендуемой суточной дозы для людей [13].

Цефтобипрол с 2024 года в РФ разрешен для лечения осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита. В исследованиях на животных не было никаких доказательств неблагоприятных исходов развития плода, но есть доказательства незначительных материнских побочных эффектов, таких как снижение веса и аппетита матери [13]. В целом бета-лактамные антибиотики, как правило, считаются безопасными для использования во время беременности. Важна постоянная бдительность в отношении недавно одобренных противомикробных препаратов, по которым нет достаточного количества данных о применении у беременных женщин.

Ингибиторы бета-лактамаз

Ингибиторы бета-лактамаз (ИБЛ) редко изучаются отдельно на предмет безопасности, чаще всего исследования проводятся в сочетании с их бета-лактамным аналогом. Сульбактам и клавуланат обычно считаются безопасными для использования во время беременности, если их назначать в сочетании с ампициллином и амоксициллином соответственно. Хотя тазобактам (в комбинации с пиперациллином или цефтолозаном) обычно также считается безопасным, однако часто встречающиеся побочные эффекты, связанные с бета-лактамом и ИБЛ (например, аллергические реакции, цитопения), могут возникать и у беременных женщин. В опубликованном случае сообщалось об использовании пиперациллина/тазобактама для лечения цистита у 33-летней беременной пациентки, у которой развилась лихорадка, нейтропения и тромбоцитопения, связанные с приемом препарата [14]. Как и в случае со всеми пациентами, врачи должны сохранять бдительность и реагировать на потенциальные известные нежелательные явления, связанные с приемом антибиотиков, которые могут возникнуть и у беременных женщин.

Новые ИБЛ, включая ваборбактам, авибактам, дурлобактам и энметазобактам, также обычно изучаются только в сочетании с бета-лактамами, при этом данные о беременности получены в основном из исследований на животных. Ваборбактам (ИБЛ не бета-лактамной структуры на основе бороновой кислоты) сочетается с меропенемом. Одобрен FDA в 2017 году. В настоящее время нет исследований или отчетов о случаях применения ваборбактама у беременных пациенток, а маркировка производителя не включает конкретных предупреждений, связанных с беременностью [13]. Авибактам (ИБЛ не бета-лактамной структуры) сочетается с цефтазидимом. Одобрен FDA в 2015 году. В июне 2023 года был опубликован отчет об использование цефтазидима/авибактама во время беременности. Цефтазидим/авибактам использовался у пациентки на сроке гестации 23 недели 5 дней с уросепсисом и историей рецидивирующих ИМП [15]. Культуры выросли на карбапенемазе OXA-48 и бета-лактамазе расширенного спектра CTX-M-2 (ESBL), копродуцирующей Klebsiella pneumoniae, восприимчивой к цефтазидиму/авибактаму. Пациентке был проведен 10-дневный курс терапии препаратом цефтазидим/авибактам. Затем ей назначили профилактику метенамином на весь оставшийся срок беременности. На 36-й неделе гестации произошло повторное развитие уросепсиса, вследствие чего снова был рекомендован 10-дневный курс лечения цефтазидимом/авибактамом, вплоть до момента родов путем экстренного кесарева сечения на сроке гестации 37 недель 3 дня. Ребенок родился здоровым, без осложнений, но у него развились симптомы раннего сепсиса, и его лечили соответствующим образом. У младенца не было никаких осложнений в течение 2 месяцев после выписки, что позволяет предположить, что использование цефтазидима/авибактама во время беременности не нанесло никакого вреда плоду, что соответствует предыдущим данным о безопасности бета-лактамов и ингибиторов кальциневрина [15].

Дурлобактам – диазабициклооктановый ИБЛ. Исследования дурлобактама (отдельно) на животных показали увеличение скелетных вариаций задних конечностей и асимметричную оссификацию грудины и дополнительных ребер у мышей при подкожном введении доз, в 2 и 4 раза превышающих максимальную дозу для человека [13]. Эти явления не были обнаружены при внутривенном введении [13]. Комбинация сульбактама и дурлобактама была одобрена FDA в 2023 году для лечения НП и ВАП, вызванных Acinetobacter baumannii. Беременность была исключена из исследований по одобрению препарата, и на сегодняшний день нет доступных исследований или отчетов о случаях его использования во время беременности. Согласно этикетке производителя, нет доступных данных для оценки безопасности у беременных пациенток с этой комбинацией [13].

Цефепим/энметазобактам представляет собой ИБЛ на основе сульфона пенициллиновой кислоты, одобрен FDA в 2024 году. Согласно маркировке производителя, на момент проведения настоящего обзора отсутствуют данные о риске, связанном с приемом препарата у беременных женщин [13]. Подобно своим бета-лактамным аналогам, ИБЛ считаются в целом безопасными для использования во время беременности.

Новые комбинации

Ваборбактам (с меропенемом): отсутствуют данные о применении у беременных – только доклинические исследования.

Авибактам (с цефтазидимом): в отчете о клиническом случае, опубликованном в июне 2023 года, описывалось применение цефтазидима/авибактама во время беременности у пациентки с уросепсисом на сроке 23 недели. Описан единичный случай применения у беременной.

Дурлобактам (с сульбактамом): у мышей при подкожном введении выявлены изменения скелета; данных о применении у людей нет.

Энметазобактам (с цефепимом): отсутствуют клинические данные.

ИБЛ в комбинации с бета-лактамами считаются безопасными, однако новые препараты следует использовать с осторожностью из-за ограниченных данных по их применению.

Фторхинолоны

Применение системных фторхинолонов, включая делафлоксацин, одобренный в 2017 году, противопоказано при беременности ввиду риска развития нефротоксичности, дефектов сердца и токсического воздействия на центральную нервную систему плода, а также повреждения хрящевой ткани плода в доклинических моделях. Рекомендация: применять только в случае высокой необходимости и при отсутствии альтернатив.

Гликопептиды, липогликопептиды и липопептиды

Ванкомицин считается безопасным для использования при лечении серьезных грамположительных инфекций, особенно во втором или третьем триместре [16]. Однако появились новые данные о длительно действующих липогликопептидах у людей. В опубликованном сообщении представлен клинический случай, в котором 27-летней беременной женщине (срок беременности неизвестен) с эндокардитом трехстворчатого клапана, вызванным метициллин-резистентным золотистым стафилококком, была назначена терапия четырьмя дозами далбаванцина (1 раз в неделю в течение 4 недель) начиная с 4-й недели общей антибиотикотерапии [17]. Пациентка родила на 25-й день лечения далбаванцином (52-й день в целом), получив кумулятивную дозу 2000 мг. Побочные эффекты не отмечены ни у пациентки, ни у новорожденного. Данные по использованию далбаванцина и оритаванцина у животных не выявили фетальной токсичности в клинически значимых дозах. Назначение далбаванцина в дозе, превышающей в 3,5 раза максимальную разовую дозу (МРД), привело к задержке созревания плода и увеличению потерь плода [13]. Оритаванцин при назначении животным в дозах, эквивалентных 25% от однократной клинической дозы (1200 мг) у людей, не показал вреда для плода. Более высокие дозы не оценивались в исследованиях по оценке репродуктивной токсичности [13]. Далбаванцин и оритаванцин следует с осторожностью применять у беременных женщин до тех пор, пока не появятся дополнительные пострегистрационные данные.

Телаванцин – липогликопептид – содержит предупреждение о риске для плода [13]. Женщинам рекомендуется пройти тест на беременность до начала лечения телаванцином. Это решение основано на трех исследованиях, в которых крысам, кроликам и мини-свиньям вводили клинически значимые дозы телаванцина, что вызвало опасения по поводу пороков развития конечностей и скелета, а также потери веса плода [13]. Применения телаванцина следует избегать во время беременности на основе имеющихся в настоящее время данных, а другие липогликопептиды следует использовать с осторожностью из-за класс-специфических эффектов.

Даптомицин (липопептид), как правило, считается безопасным для использования во время беременности, что подтверждается несколькими опубликованными отчетами о случаях его применения [18, 19]. Согласно опубликованным данным, беременные пациентки получали даптомицин в дозе 4–6 мг/кг курсом от 14 до 42 дней. Назначение даптомицина в трех случаях происходило в основном в течение третьего триместра, в то время как в двух случаях сообщалось о воздействии в основном во время второго триместра. У беременных женщин или новорожденных побочные эффекты не были зарегистрированы [18–21]. Для лечения инвазивных инфекций S. aureus и Enterococcus faecium многие эксперты и клинические руководства рекомендуют более высокие дозы даптомицина (например, 8–12 мг/кг), чем указанные в маркировке производителя [22]. В опубликованных на сегодняшний день случаях все беременные пациентки получали даптомицин в дозе 6 мг/кг или менее, при чем чаще всего препарат дозировался в зависимости от общей массы тела. Среди случаев с зарегистрированным весом пациента и дозой даптомицина три пациентки получили 500 мг или менее, а одна пациентка получила 800 мг (4 мг/кг) [18–22]. У беременных пациенток следует тщательно рассмотреть оптимальную дозировку на основе веса из-за возможности увеличения частоты нежелательных реакций при назначении в дозе более 8–10 мг/кг [23].

Макролиды и фидаксомицин

С 2015 года был проведен ряд дополнительных исследований, продемонстрировавших противоречивые результаты безопасности использования макролидов у беременных женщин. Исследование 2017 года показало повышенный риск самопроизвольного аборта при воздействии макролидов в течение первого триместра [24]. Было определено повышение риска прерывания беременности у пациенток, получавших кларитромицин (ОШ=2,35; 95% ДИ 1,90–2,91), в отличие от пациенток, лечившихся азитромицином (ОШ=1,65; 95% ДИ 1,34–2,02). Результаты были незначительными для тех, кто лечился эритромицином. В британском исследовании, сравнивавшем влияние макролидов (эритромицина, кларитромицина или азитромицина) и пенициллина на развитие детей, макролиды продемонстрировали значительно повышенный риск развития любых серьезных врожденных дефектов и сердечно-сосудистых пороков по сравнению с использованием антибиотиков пенициллинового ряда во время беременности [25]. Согласно данному исследованию, рекомендовано использовать альтернативные антибиотики во время беременности. В ответ на исследование в Великобритании было опубликовано датское исследование, которое не подтвердило выводы о повышенном риске развития серьезных врожденных дефектов при использовании любых макролидов (макролиды, доступные в Дании: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин и спирамицин) во время беременности [26].

Учитывая противоречивые данные, макролидные антибиотики следует использовать с крайней осторожностью ввиду продемонстрированного некоторыми исследованиями потенциального риска самопроизвольного аборта и серьезных пороков развития плода.

Макролиды являются препаратами выбора при непереносимости препаратов пенициллинового ряда, когда из-за возможности перекрестной аллергии нельзя назначать и цефалоспорины.

Джозамицин – антибиотик из ряда макролидов, имеющий 16-членное лактоновое кольцо, соединенное с длинной боковой цепочкой, содержащей аминогликозид, эстерифицированный с алифатической угольной кислотой. Препарат хорошо проникает через биологические мембраны, быстро накапливается во внесосудистом русле, при этом создавая высокую концентрацию в тканях и клетках, накапливается в фагоцитах.

Джозамицин характеризуется высокой природной активностью в отношении U. urealyticum и M. hominis. Минимальная подавляющая концентрация (МПК50) джозамицина в отношении U. urealyticum составляет 0,03–0,12 мг/мл, M. hominis – 0,12 мг/мл [27, 28]. Препарат обладает лучшей переносимостью по сравнению с эритромицином и рядом других макролидов, не усиливает перистальтику кишечника, не оказывает влияния на цитохром Р450. В отличие от большинства других макролидов, джозамицин наряду с проникновением внутрь клеток создает и высокие концентрации в сыворотке крови, что имеет важное значение при системном проявлении инфекции, обладает наименьшим тератогенным эффектом среди всех макролидов [29].

Эффективность джозамицина обусловлена высокой способностью проникать внутрь клеток. Наибольшая кумуляция отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах с уровнем, в 20 раз превышающим концентрацию во внеклеточном пространстве. Накапливаясь в нейтрофилах, джозамицин усиливает окислительные реакции, потенцируя способность к фагоцитозу и киллингу. Выявлен также выраженный синергизм антибиотика с бактерицидной активностью пероксидазных систем нейтрофилов [27].

Благодаря высокой безопасности препарат разрешен к применению у беременных женщин. Включение джозамицина в схему лечения при беременности регламентировано инструкцией по применению препарата. Джозамицин рассматривается в качестве препарата выбора при лечении урогенитального хламидиоза у беременных [30].

Учитывая подтвержденную современными исследованиями возможность гематогенного пути распространения микоплазменной инфекции, целесообразной является именно системная антибактериальная терапия. Своевременная специфическая антибактериальная терапия джозамицином на 17–18-й неделе беременности, до начала второй волны инвазии плаценты, показала высокую эффективность: приводила к элиминации генитальных микоплазм и снижению микробной нагрузки до клинически незначимой. Своевременная этиопатогенетическая терапия джозамицином позволяет значительно снизить число гестационных осложнений в короткие сроки в амбулаторных условиях, уменьшить число госпитализаций, доносить беременность до срока своевременных родов и оптимизировать исход родоразрешения для матери и плода, снизить количество перинатальных осложнений [29].

В марте 2025 года на фармацевтический рынок вышел отечественный препарат Вильпрамицин® САР® (МНН – джозамицин) в дозировке 1000 мг, который был зарегистрирован фармацевтической компанией «Промомед Рус».

Вильпрамицин^® САР^® – единственный джозамицин в РФ в диспергируемой форме [30].

Преимуществом диспергируемой формы является обеспечение прогнозируемого стабильного терапевтического действия и максимальное снижение вероятности побочных реакций. Контролируемое высвобождение активного вещества гарантирует маскировку неприятных вкусовых качеств, что повышает уровень комплаентности [31].

Джозамицин – единственный антибиотик, применение которого разрешено на любом сроке беременности, а также в период грудного вскармливания по показаниям. Европейское отделение Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) рекомендует джозамицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных женщин.

Вильпрамицин^® САР^® – единственный джозамицин в РФ в диспергируемой форме

Фармакоэкономические параметры в совокупности с клиническими характеристиками джозамицина делают его препаратом выбора для фармакотерапии урогенитального хламидиоза и обеспечивают преимущества по сравнению с кларитромицином, моксифлоксацином и доксициклином [30, 31].

Исследования на животных с внутривенным введением фидаксомицина крысам и кроликам показали, что никаких эффектов на эмбрион/плод не было отмечено при дозе от 66 до 245 раз превышающей клинически значимую [13]. Однако в клиническом исследовании фазы 3 участница с В-клеточной лимфомой получала пероральный фидаксомицин вместе с метотрексатом и винкристином. О ее беременности стало известно на 25-й день регистрации в исследовании. У пациентки была многоплодная беременность, она родила трех живых и один мертвый плод. Кроме того, у одного живого плода женского пола была расщелина неба [33]. Несмотря на ограниченные данные и низкую общую биодоступность при пероральном приеме, предполагается, что применение фидаксомицина может быть целесообразно во время беременности, если потенциальные преимущества превышают возможные риски.

Оксазолидиноны

Доступны новые данные по использованию линезолида, в частности, при инфекциях, вызванных Mycobacterium tuberculosis. Так, 27 беременным пациенткам с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью / устойчивостью к рифампицину назначался линезолид в рекомендуемых дозах. Результаты безопасности, отслеживаемые в исследовании, включали преждевременные роды, выкидыши, мертворождение, прерывание беременности или низкую массу тела плода при рождении. Нескорректированное ОШ 0,68; 95% ДИ 0,25–1,82 (p=0,447), что свидетельствует об отсутствии дополнительного риска применения линезолида при лечении туберкулеза у беременных. Кроме того, отчет о случае 39-летней беременной женщины с лекарственно-устойчивым туберкулезом, которая получала линезолид в последние 3 недели беременности, не показал какого-либо вреда для плода или матери [33]. Тедизолид не имеет собственных данных по безопасности применения во время беременности. В связи с отсутствием причин для вариабельности предполагается, что отличий по сравнению с линезолидом нет [13]. На основании имеющихся данных оксазолидиноны могут использоваться у беременных пациенток, если польза перевешивает риск. При этом необходимо учитывать, что существует больше данных о безопасности других препаратов, используемых для лечения грамположительных инфекций (например, ванкомицина).

Рифамицины

В исследованиях на животных было показано, что рифапентин обладает тератогенным действием, однако появились новые данные о его применении у беременных пациенток [13]. Так, оценивались результаты применения рифапентина и изониазида для профилактики туберкулеза у беременных женщин (n=50) и младенцев (n=49). В рамках исследования препараты принимались раз в неделю во втором и третьем триместрах. У пяти матерей и шести младенцев наблюдались серьезные нежелательные явления во время исследования, однако авторы пришли к выводу, что ни одно из этих явлений не было связано с приемом рифапентина [34].

В экспертном обзоре проанализировано 109 женщин, которые подверглись воздействию рифампицина в течение первого триместра. Авторы пришли к выводу, что не наблюдалось увеличения врожденных аномалий, наблюдаемых у младенцев, рожденных от этих матерей [35]. Следует отметить, что в одном из проанализированных исследований сообщалось о повышении частоты пороков развития плода на 4,4% по сравнению со средним показателем в 1,8%, в то время как в других исследованиях сообщалось о частоте пороков развития, встречающихся реже, чем ожидалось, при использовании рифампицина [35]. При приеме в последние недели беременности было показано, что рифампицин повышает риск развития послеродового кровотечения у матери и кровотечения у подвергшегося воздействию младенца. Из-за повышенного риска развития кровотечения рекомендуется контролировать параметры свертываемости у пациентов, принимающих рифамицины, и рассмотреть профилактический прием витамина К, если пациент проходит лечение от туберкулеза [36].

Для рифабутина отсутствуют данные по безопасности применения у людей [13]. В исследованиях на животных крысам и кроликам давали дозы, превышающие в 40 раз МРД. У крыс рифабутин в дозе 200 мг/кг/день показал снижение жизнеспособности плода. При дозе рифабутина, в 8 раз превышающей МРД, у крыс наблюдалось учащение случаев дефектов скелета плода. При дозе, в 16 раз превышающей МРД, у кроликов отмечались репродуктивная токсичность и учащение случаев аномалий скелета плода [13]. Рифаксимин хотя и одобрен для лечения диареи путешественников, чаще всего назначают для лечения печеночной энцефалопатии. Если его рассматривают для антимикробного применения, следует применять с осторожностью у людей из-за тератогенных эффектов у животных [13]. Рифамицин был одобрен в ноябре 2018 года для лечения диареи путешественников, вызванной неинвазивными штаммами Escherichia coli. Рифамицин оказывает незначительное системное воздействие после перорального приема и, как ожидается, не приведет к воздействию препарата на плод. В настоящее время нет сообщений об использовании препарата у беременных пациенток.

Тетрациклины и глицилциклины

Тетрациклины обладают доказанной тератогенностью у людей, и нет новых данных о препаратах, одобренных до 2015 года. Эравациклин и омадациклин – новые фторциклин и аминометилциклин соответственно – были одобрены в 2018 году. Исследования эравациклина на животных показали увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела плода и задержку окостенения скелета у крыс и кроликов. Омадациклин имел схожие результаты исследований на животных с доказанным переходом через плаценту, а также задержкой окостенения скелета развивающегося плода [13]. Хотя данные ограничены, можно ожидать, что эравациклин и омадациклин будут иметь схожие проблемы с потенциальной тератогенностью. Тигециклин является глицилциклиновым антибиотиком. В исследованиях на животных было показано, что он проникает через плаценту, обнаруживается в тканях плода. У крыс и кроликов тигециклин был связан с небольшим снижением веса плода и увеличением частоты незначительных аномалий скелета при воздействии дозы, в 5 раз превышающей суточную дозу человека. При дозах, эквивалентных человеческим, было показано, что наблюдалась повышенная частота потери плода. Исследования на животных с крысами также показали, что может произойти изменение цвета зубов, когда тигециклин дается в период развития зубов плода. Применения тетрациклинов и глицилциклинов следует избегать во время беременности и использовать только тогда, когда нет альтернатив, а польза перевешивает риск. Клиническим примером явной пользы использования является лечение некоторых заболеваний, переносимых клещами, где доксициклин является препаратом выбора независимо от характеристик пациента [36, 37].

Эравациклин и омадациклин получили одобрение в 2018 году. Однако исследования на животных показали такие негативные эффекты, как потеря имплантатов, задержка процесса оссификации и уменьшение массы тела плода.

Тигециклин обнаруживается в тканях плода; прием препарата ассоциирован с уменьшением массы тела плода и развитием скелетных аномалий.

Вывод. Применения тетрациклинов следует избегать во время беременности, за исключением жизненно важных случаев (например, болезнь Лайма или риккетсиозы, при которых назначается доксициклин).

Разные антибиотики

Клиндамицин. Безопасен во всех триместрах. Исследования не выявили увеличения частоты врожденных дефектов ни в одном из триместров беременности. Однако применение препарата должно быть оправдано назначением врача, если потенциальная польза для матери перевешивает возможные риски для ребенка.

Фосфомицин. Два крупных исследования (Франция, Германия) показали отсутствие ассоциации между применением в первом триместре и врожденными аномалиями.

Лефамулин. Исследования на животных показали потенциальную тератогенность (задержка развития, снижение массы тела, пороки сердца). Рекомендуется избегать применения при беременности.

Метронидазол. Системное применение в первом триместре приводит к самопроизвольным абортам почти в 70% случаев [24]. Во втором и третьем триместрах может использоваться с особой осторожностью, когда польза для матери превышает риски для плода.

Нитрофурантоин. По безопасности в первом триместре данные противоречивы. Хотя в когортных исследованиях не было обнаружено связи между воздействием нитрофурантоина на плод и серьезными пороками развития, в исследованиях случай – контроль, которые более чувствительны к побочным эффектам, наблюдался небольшой, но значимый тератогенный риск. По данным некоторых исследований, в первом триместре беременности пациентки часто отказываются от применения нитрофурантоина вследствие его способности повышать риск развития пороков плода [38]. На поздних сроках нитрофурантоин противопоказан из-за риска развития гемолитической анемии у новорожденных.

Полимиксины. Применяются только как препараты последней линии. Из-за высокой токсичности целесообразно избегать их применения при беременности.

Претоманид. Данных о применении у людей нет. У животных – эмбриотоксичность при высоких дозах. Не рекомендован ВОЗ к применению при беременности.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм). С осторожностью в первом триместре – требуется прием фолиевой кислоты 4 мг и более в сутки для профилактики развития дефектов нервной трубки [39].