Осторожно: гены!

Семейная гиперхолестеринемия

Наследственные болезни сердечно-сосудистой системы занимают отдельное место среди всех наследственных заболеваний. Так, два самых частых наследственных заболевания – гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) и семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – поражают как раз сердечно-сосудистую систему (ССС). Ранее наследственные формы заболевания ставились лишь условно, без проведения прямой ДНК-диагностики. С введением в реальную клиническую практику методов молекулярно-генетической диагностики выяснилось, что существуют определенные корреляции генотип – фенотип, были открыты новые формы заболеваний, ранее маскировавшиеся под классические, а также показано, что терапевтическая тактика часто зависит от конкретной мутации в конкретном гене. Данный обзор посвящен подходам к ведению и правилам диагностики самой распространенной наследственной гиперлипидемии – СГХС.

Этиология и распространенность

Частота встречаемости гетерозиготной формы СГХС (геСГХС) в мире оценивается как 1 случай на 313 человек. Это значит, что абсолютно любой практикующий врач сталкивается в своей практике с такими пациентами, даже если формально они далеки от его специализации. Развитие СГХС связано с наличием патогенных вариантов (мутаций) в генах, отвечающих за кодирование рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR), аполипопротеина В (APOB) или пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). В России, как и в Европе, 85% всех случаев СГХС связано именно с геном LDLR, на долю гена APOB выпадают 10–15% оставшихся случаев. Случаи заболевания, связанные с геном PCSK9, очень редки и не превышают 1% [1].

Важно, что в генах LDLR и APOB нет частых мутаций, кроме одной (c.10580G>A; p.(Arg3527Gln)), которая отвечает только за 8–10% от всех случаев СГХС. Поэтому анализы частых мутаций, которые можно встретить в разных коммерческих лабораториях, практически бесполезны и не рекомендованы для проведения. Единственным подходом для выявления мутации, приводящей к развитию СГХС, был и остается процесс определения последовательности нуклеотидов в молекулах ДНК и РНК с помощью технологии секвенирования нового поколения (NGS).

Наследование СГХС – аутосомно-доминантное, то есть всего одной мутации в гетерозиготном положении (на одной копии гена) достаточно для ее развития. В случае двух мутаций – на обоих копиях гена (гомозиготное или компаунд-гетерозиготное состояние) – развивается крайне тяжелая и редкая форма заболевания, известная как гомозиготная СГХС (гоСГХС). В этой статье мы сконцентрируемся лишь на гетерозиготной, самой частой форме [2].

Факт того, что даже одна мутация приводит к развитию заболевания, говорит о том, что родословные таких пациентов предстают в двух вариантах (рис. 1).

Рис. 1. Варианты родословных при СГХС

Примечание. оХС – общий холестерин; ЛПНП – липопротеины низкой плотности.

Так, у пациентов мы можем проследить, откуда именно пришла мутация, потому что у одного из родителей будет значительно повышен уровень общего холестерина (оХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), наличие в анамнезе атеросклероза и/или истории сердечно-сосудистых катастроф. Однако во многих семьях генеалогический анамнез не будет отягощен. Это означает, что мутация возникла конкретно у нашего пациента (вероятно, на ранних этапах эмбрионального развития) и является мутацией de novo. Уровень холестерина и ЛПНП, риски сердечно-сосудистых заболеваний у родственников будут обычными.

Вне зависимости от формы (унаследованная или de novo) риск того, что сам пациент передаст свою мутацию детям, составляет 50%

Клиническая картина

Заболевание характеризуется стойким повышением уровня оХС и ЛПНП. В классической (гетерозиготной) форме у взрослых людей уровень ЛПНП может достигает 10–12 ммоль/л, а при более тяжелой (гомозиготной) – 16–18 ммоль/л. Заболевание характеризуется ранним формированием атеросклеротического поражения артерий, ранними сердечно-сосудистыми катастрофами, образованием сухожильных ксантом и липоидной дуги роговицы (отложение липидов в тканях тела). У таких пациентов резко повышен риск раннего инфаркта миокарда (35 лет для гетерозиготной формы и 12,5 лет для гомозиготной). На рис. 2 схематически изображены факторы риска для пациентов с геСГХС и гоСГХС. На данном графике, для наглядности, показан средний возраст наступления первой сердечно-сосудистой катастрофы в зависимости от формы СГХС и сопутствующих факторов риска. По оси Х отложены года, по оси У – уровень ЛПНП. Синее поле – поле риска сердечно-сосудистых осложнений, а средняя коричневая полоса – первая сердечно-сосудистая катастрофа. Как мы видим, голубая полоса (гоСГХС) пересекает полосу «условного инфаркта» в среднем в 12,5 лет. Синяя полоса (геСГХС) – в возрасте 35 лет. А в норме первая катастрофа происходит только после 60 лет. Справа указаны дополнительные факторы, как доброкачественные (женский пол), так и ухудшающие прогноз (курение, гипертония, сахарный диабет, повышение уровня триглицеридов (ТГ) в крови, высокий уровень липопротеина(а), низкие цифры липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)).

Рис. 2. Средний возраст наступления первой сердечно-сосудистой катастрофы в зависимости от формы семейной гиперхолестеринемии и сопутствующих факторов риска (адаптировано по [3])

Примечание. гоСГХС – гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии; геСГХС – гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии; АД – артериальное давление; ТГ – триглицериды; ЛП(а) – липопротеин(а); ЛПВП – липопротеины высокой плотности; ЛПНП – липопротеины низкой плотности.

Когда ДНК-диагностика была недоступна или слишком затратна, перед врачами стояла проблема постановки диагноза СГХС. А это было важно, ведь при наследственной дислипидемии липидснижающая тактика становится более агрессивной и наблюдение за пациентом должно быть более тщательным. Для этого разные клиники старались упорядочить свои знания о данной нозологии и выделить критерии, на основе которых можно было установить диагноз без прямой ДНК-диагностики. Было разработано несколько шкал оценки, из которых наиболее применима так называемая голландская шкала (Dutch Lipid Clinic Network). Сегодня данную шкалу применяют для определения целесообразности назначения ДНК-анализа. В целом ДНК-диагностику следует назначать пациенту, набравшему 3 балла и больше [4]. В табл. 1 представлена данная шкала оценки.

Таблица 1. Критерии диагностики семейной гиперхолестеринемии по Dutch Lipid Clinic Network

Группа 1. Семейный анамнез	Баллы
Родственники первой линии с известной преждевременной ИБС	1
Родственники первой линии с известным уровнем холестерина ЛПНП >95-го перцентиля для соответствующего возраста и пола в определенной стране	1
Родственники первой линии с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы	2
Дети <18 лет с уровнем холестерина ЛПНП >95-го перцентиля, стандартизованного по возрасту и полу для определенной страны	2
Группа 2. Клинический анамнез	Баллы
У пациента преждевременное развитие ИБС	2
У пациента преждевременное развитие церебрального или периферического атеросклероза	1
Группа 3. Объективное обследование	Баллы
Ксантомы сухожилий	6
Липоидная дуга роговицы в возрасте <45 лет	4
Группа 4. Биохимические результаты (холестерин ЛПНП)	Баллы
>325 мг/дл (>8,5 ммоль/л)	8
251–325 мг/дл (6,5–8,4 ммоль/л)	5
191–250 мг/дл (5,0–6,4 ммоль/л)	3
155–190 мг/дл (4,0–4,9 ммоль/л)	1
Группа 5. Молекулярная диагностика (анализ ДНК)	Баллы
Мутации генов LDLR, APOB и PCSK9	8
Определенная СГХС: >8 баллов Вероятная СГХС: 6–8 баллов Возможная СГХС: 3–5 баллов Маловероятная СГХС: <3 баллов

Примечание. Уровень ЛПНП должен оцениваться без (до) назначения липидснижающей терапии. ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ИБС – ишемическая болезнь сердца; СГХС – семейная гиперхолестеринемия.

Важно подчеркнуть, что уровень ЛПНП должен оцениваться без (до) назначения липидснижающей терапии.

Основным ограничением данной шкалы является возраст пациента. Так, у детей/подростков или молодых взрослых может не быть ни ксантом, ни раннего атеросклероза, ни тем более инфаркта миокарда в анамнезе, а уровень ЛПНП в целом ниже из-за возраста. Кроме того, как было указано выше, часто заболевание развивается из-за вновь возникшей мутации, а значит, семейный анамнез не будет отягощен [5].

Кроме голландской системы, есть японские диагностические критерии – Simon Broome и MEDPED, однако они не позволяют наглядно рассчитать количество баллов (как некоторый аналог тяжести клинических проявлений) и продемонстрировать их пациенту, повышая тем самым его приверженность терапии. При этом голландские критерии признаны эффективными и активно применяются врачами всего мира.

Стратификация риска

Для всех пациентов с гиперлипидемией основой расчета риска обычно является шкала SCORE2 или ее модификации. Однако согласно российским, европейским и американским рекомендациям для оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с СГХС не применяют традиционные шкалы (Фрамингемская, SCORE/SCORE2). Всех пациентов с СГХС без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического генеза необходимо относить к категории лиц высокого риска, а при наличии ССЗ – к категории крайне высокого риска. Кроме того, необходимо оценивать у каждого пациента с СГХС наличие таких факторов риска атеросклероза, как гипертония, курение, сахарный диабет, повышенный уровень ТГ (>1,7 ммоль/л), липопротеина(а) (>30 мг/дл), низкий уровень ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин).

Исходя из оценки риска (высокий или экстремальный), мы определяем агрессивность липидснижающей терапии. Согласно рекомендациям, для пациентов из группы высокого сердечно сосудистого риска целевым уровнем ЛПНП будет уровень менее 1,8 ммоль/л, а для группы крайне высокого риска – менее 1,4 ммоль/л. Данных целевых уровней необходимо достигать у всех взрослых пациентов с установленной СГХС вне зависимости от того, есть ли атеросклероз периферических артерий или нет, так как мы должны максимально уменьшать кумулятивный эффект от высоких цифр холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС неЛПВП) [6].

Ведение больных с семейной гиперхолестеринемией

Лечение пациентов с СГХС следует проводить в специализированных учреждениях, имеющих опыт ведения таких больных. Так, в Российской Федерации создана целая сеть липидных центров, контакты которых доступны на сайте Национального общества по изучению атеросклероза (НОА): https://noatero.ru.

Общие рекомендации:

– Наблюдение кардиолога, липидолога.

– Проведение биохимического анализа крови (оХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ) не реже 1 раза в 6 месяцев.

– Регулярное проведение УЗИ сосудов шеи (брахиоцефальных артерий) и артерий нижних конечностей.

– Регулярное проведение ЭКГ (при необходимости с нагрузкой). Возможно проведение мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий или коронарной ангиографии при подозрении на атеросклероз.

Рис. 3. Характерные клинические проявления семейной гиперхолестеринемии

Примечание. Ряд А – ксантомы ахилловых сухожилий; ряд Б – ксантомы кистей; ряд В – ксантелазмы области век и липидная дуга роговицы.

Основа терапии СГХС – комплексный подход и высокая приверженность пациента лечению. Так, всем больным с целью снижения уровня оХС и ХС ЛПНП и риска развития ССЗ показано соблюдение диеты с ограничением потребления насыщенных жиров (<7% от потребляемых калорий в день) и трансжиров (<1% от потребляемых калорий в день) за счет введения в рацион мононенасыщенных (нерафинированное оливковое масло) и полиненасыщенных (непальмовые растительные масла) жирных кислот. Кроме того, необходимо ограничить потребление холестерина до 200 мг/день, увеличить потребление пищи, богатой растительной клетчаткой (5 порций овощей и фруктов в день) [6].

Для лекарственной терапии гиперлипидемии существует большое число разнообразных препаратов, однако в реальной клинической практике применяются лишь 3 из них: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), эзетимиб и препараты из класса ингибиторов PCSK9.

Обычно на фоне диеты и изменения образа жизни пациенту назначают статины в максимально переносимой дозе, сразу в комбинации с эзетимибом, после чего проводят контроль эффективности достижения целевых (!) цифр ЛПНП и безопасности (уровень АЛТ, АСТ, КФК и самочувствие пациента).

Рис. 4. Уровни сердечно-сосудистой смертности по регионам согласно данным Всемирной организации здравоохранения. Для шкалы SCORE2 важным фактором стратификации риска является регион проживания пациента

В случае классической СГХС использование комбинации этих препаратов не приведет пациента к его целевым уровням. К примеру, при уровне ЛПНП до терапии 9 ммоль/л (зачастую у взрослых пациентов уровень ЛПНП превышает уровень в 10 ммоль/л) комбинация «статин + эзетимиб» не снизит этот показатель ниже 3 ммоль/л, притом что нам нужно будет достигнуть уровня менее 1,8 ммоль/л. В таком случае клинически обосновано добавление в терапевтическую схему ингибиторов PCSK9. Схематически алгоритм липидснижающей терапии представлен на рис. 5.

Рис. 5. Алгоритм медикаментозной терапии для достижения целевого уровня ХС ЛПНП (адаптировано по [7])

Говоря про наследственные заболевания с повышением ЛПНП, невозможно не упомянуть дефицит лизосомальной кислой липазы (ДЛКЛ) и ситостеролемию. Эти два заболевания очень сложно отличить от СГХС, особенно в начале течения / дебюте, так как изолированная гиперхолестеринемия долго может быть их единственным клиническим проявлением. Однако существенные различия есть. Так, для ДЛКЛ характерны гепатоспленомегалия с развитием фиброза, цирроза и печеночной недостаточности, возможно наличие анемии, тромбоцитопении и желудочно-кишечных кровотечений. Заболевание аутосомно-рецессивное и развивается из-за патогенных вариантов в гене LIPA.

Касательно ситостеролемии: увеличение ЛПНП при данном заболевании происходит из-за холестерина растительного происхождения. Заболевание аутосомно-рецессивное и развивается из-за мутаций в генах ABCG5 или ABCG8.

Важно отметить, что как ДЛКЛ, так и ситостеролемию фактически невозможно установить без проведения молекулярно-генетической диагностики, важность которой в этом случае сложно переоценить. Дело в том, что для ДЛКЛ существует заместительная терапия препаратом себелипаза альфа, а для ситостеролемии разработана специальная диета с минимальным содержанием растительной пищи, позволяющая практически нормализовать уровень липидов в крови.

Таким образом, ДНК-диагностику при подозрении на моногенные формы наследственных дислипидемий необходимо проводить панелью генов, включающую как минимум: LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, LIPA, ABCG5 и ABCG8. Напомним, что анализ отдельных «горячих точек» или одного только гена LDLR представляется абсолютно недостаточным, так как многие случаи не будут диагностированы и, следовательно, выбранная терапевтическая тактика окажется либо неверной, либо недостаточно агрессивной.

Таблица 2. Расчет степени снижения ХС ЛПНП при различных вариантах гиполипидемической терапии

Терапия	Снижение ХС ЛПНП в %
Статин в режиме умеренной интенсивности	≈30
Статин в режиме высокой интенсивности	≈50
Статин в режиме высокой интенсивности + эзетимиб	≈65
Ингибиторы PCSK9	≈60
Ингибиторы PCSK9 + статин в режиме высокой интенсивности	≈75
Ингибиторы PCSK9 + статин в режиме высокой интенсивности + эзетимиб	≈85
Аферез липопротеинов	≈75

Примечание. Здесь и на рис. 5. ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; PCSK9 – пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9.

В России на данный момент генетические исследования доступны для пациентов. Так, есть 2 федеральных центра – в Москве (ФГБНУ МГНЦ им. Н.П. Бочкова) и в Томске (Томский НИМЦ медицинской генетики), где осуществляют прием врачи-генетики и возможно бюджетное проведение многих генетических исследований. Кроме того, есть профильные центры со своими генетическими лабораториями, которые проводят диагностику профильным пациентам: ФГБУ «НМИЦК им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России, ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России и многие другие.

Резюмировать хотелось бы словами, что при соблюдении определенных условий продолжительность жизни пациентов с геСГХС не отличается от общепопуляционной. Вот эти условия:

1. Ранняя диагностика.

2. Наблюдение в профильных центрах.

3. Ведение пациента специалистами, имеющими опыт работы с пациентами с СГХС.

4. Комплаентность пациента, приверженность терапии.