За барьером

Уникальные особенности головного мозга

Исторически сложилось, что болезни сердца и сосудов объединили в одну группу – сердечно-сосудистые заболевания. В МКБ-10 они изложены в главе «Болезни системы кровообращения». Это справедливо лишь в одном отношении: сосудистые факторы риска одинаковы как при инфарктах миокарда, так и инсультах. В остальном сердце и головной мозг (ГМ) не сравнимы в своем строении, морфологии, функциях и патологии. Это связано с уникальными особенностями ГМ, которые практикующий врач, занимающийся диагностикой заболеваний ГМ и их лечением, должен знать.

Уникальность ГМ состоит прежде всего в том, что он отгорожен от общего кровотока гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), основная роль в реализации которого принадлежит сосудистому эндотелию, являющемуся «пограничником» ГМ.

Пограничник головного мозга

Термин «эндотелий» (от гр. endon – внутри, thele – сосок) предложил в далеком 1865 году швейцарский анатом и эмбриолог Вильгельм Гис (Wilhelm His) как дополнительный к термину «эпителий». В настоящее время термин «эндотелий» (синоним – сосудистый эндотелий) применяется только для обозначения внутренней клеточной выстилки кровеносного и лимфатического русла.

Рис. 1. Сосудистый эндотелий головного мозга

Примечание. Стрелкой показано соединение эндотелиоцитов, которое называется плотным контактом. Объяснение в тексте.

Эндотелий – мономерный слой пограничных клеток между кровью и мышечным слоем сосуда – важнейшая тканевая структура, причастная к регуляции и реализации многих функций. По современным представлениям, эндотелий не просто барьер или фильтр. Это активный паракринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса сосудов и артериального давления (АД), фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга; контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма; реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда.

Эндотелий чувствителен к химическим и анатомическим повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов. «Маэстро кровообращения» – так именовал его нобелевский лауреат, британский фармаколог Дж. Вейн.

Для эндотелия характерны пограничное положение, отсутствие межклеточного вещества, наличие сходной по строению базальной мембраны (содержит коллаген IV типа), наличие системы межклеточных контактов, формирующих непрерывный клеточный пласт. Отсутствие свободных межклеточных пространств (плотные контакты, «зашитые» особыми белками) является особенностью только эндотелия сосудов ГМ.

Трансцеллюлярный транспорт биологически активных веществ через ГЭБ осуществляется следующими путями:

– простая диффузия в направлении градиента концентраций. Необходимым условием для нее является высокая липофильность вещества. Так, быстро проникают через ГЭБ неорганические молекулы O₂, CO₂, H₂O;

– облегченная диффузия, опосредованная переносчиком, в направлении градиента концентраций. Молекулы, самостоятельно не способные проникнуть через мембрану (глюкоза, аминокислоты, нуклеотиды, глутатион, пептиды малого размера), связываются с белками-переносчиками и транспортируются посредством эндоцитоза;

– эндоцитоз – движение молекул и ионов через клеточную мембрану против любого из градиентов (электрохимических, осмотических и прочих) с использованием энергии АТФ (трансферрин, лептин, инсулин, белок gp120).

Эффлюксный транспорт – передвижение в направлении «мозг – кровь». Липофильные вещества покидают мозг через ГЭБ путем простой диффузии. Некоторые белки играют ключевую роль в функционировании активного выведения разнообразных биологических агентов из паренхимы мозга. Их физиологическая роль заключается в экспорте из нейронов метаболитов, нейротоксинов (ксенобиотиков) и избыточного количества нутриентов.

ГЭБ отсутствует в шести анатомических образованиях так называемой циркумвентрикулярной системы, в которую включаются заднее поле ромбовидной ямки (дна IV желудочка), шишковидное тело (эпифиз), нейрогипофиз, прикрепленная пластинка зрительного бугра, субфорникальный орган, субкомиссуральный орган. Большинство из них – нейроэндокринные структуры, участвующие в процессах нейрогуморальной регуляции. Наличие ГЭБ препятствовало бы исполнению данными анатомическими образованиями своих функций. Структуры этой системы мозга, вероятно, являлись дополнительными воротами для вхождения вируса SARS-CoV-2 в ГМ. Поскольку они имеют тесные функциональные и анатомические связи с лимбической системой, возможно, это объясняет большую частоту постковидных когнитивных нарушений.

В ГМ существуют другие барьерные образования с характерными структурно-функциональными особенностями. К ним относятся гематоликворный и ликвороэнцефалический (или нейроликворный) барьеры. Поэтому ГМ изолирован от общего кровотока, в том числе от клеток иммунной системы, циркулирующих в крови. Рассмотрим процессы, которые происходят за барьером, то есть в паренхиме головного мозга.

Прожорливый мозг

ГМ – признанный лидер по потреблению кислорода и глюкозы среди внутренних органов. И это невзирая на свой достаточно скромный вес. Мозг использует до 50% всей глюкозы, поступающей из печени в кровь, что соответствует примерно 100 граммам глюкозы в день. Не так уж мало для мозга, вес которого равен приблизительно 2% от массы всего тела.

Работа головного мозга требует большой затраты энергии, высокая интенсивность энергетического обмена – характерная черта, во многом определяющая его функциональную активность. Поэтому только аэробные процессы окислительного фосфорилирования могут эффективно удовлетворить высокие и непрерывные потребности ткани мозга в энергии. Установлено, что по скорости потребления кислорода мозг опережает такие крупные и активно работающие органы, как сердце, почки, печень.

Основным метаболическим путем глюкозы в мозге является гликолитическое расщепление с последующим окислением образующегося пирувата в цикле Кребса. Запасы гликогена в мозге незначительны (0,1% от массы мозга). Высокая потребность в энергии при низких запасах гликогена ставит нервные клетки в прямую зависимость от доставки глюкозы из крови. Инсулин не оказывает прямого влияния на потребление глюкозы клетками мозга.

Интенсивное расходование энергии мозгом обусловлено большими затратами общей энергии клеток, с одной стороны, на генерацию трансмембранных ионных градиентов и нервных импульсов, а с другой – на ведение «домашнего хозяйства»: процесса, обеспечивающего целостность и нормальное функционирование клеток мозга. Соотношение между этими двумя процессами оценивается как 2:1. Самое активное участие в энергозависимых процессах мозга принимают две группы клеток – нейроны и астроциты. В коре больших полушарий 70% от общего поглощения кислорода приходится на нейроны и 30% на глиальные клетки.

Согласно наиболее популярной сейчас точке зрения, изменение энергетического состояния мозга служит причиной, по крайней мере одной из главных причин, гибели клеток в структурах мозга. При цереброваскулярной болезни в результате снижения энергообеспечения клеток мозга из-за ишемии и гипоксии под ударом оказываются в первую очередь системы регуляции тормозных процессов в нервной ткани. Как ни странно, именно тормозные процессы требуют от нейронов мобилизации энергетических затрат. Недостаток энергии приводит к неспособности клеток затормозить возбуждение и к постепенному распространению возбуждающей волны во все области мозга (глутаматный эксайтотоксикоз). Неконтролируемая постоянная активация клеток вызывает еще большее истощение их энергетических запасов и приводит к окислительному стрессу. В итоге формируется гипоксически-ишемический каскад патологических реакций, приводящий к необратимым изменениям в клетках мозга.

Мал золотник, но дорог

Капилляры сосудистого русла ГМ имеют ряд структурных и функциональных характеристик, которые отличают капилляры мозга от сосудов других органов и тканей. Речь идет о тесной связи мозговых капилляров с функционированием нейронов и глиальных клеток, что позволяет рассматривать их как единый структурно-функциональный комплекс – нейроваскулярную единицу (НВЕ).

Клетки, участвующие в регуляции мозгового кровотока на разных уровнях сосудистого русла, включают нейроны, астроциты, гладкомышечные клетки (ГМК) сосудов, перициты и эндотелиальные клетки.

Головной мозг – самодостаточный орган, имеющий особенности морфологии, функционального состояния, кровотока и метаболизма

НВЕ играет очень важную роль в приспособлении мозгового кровотока к местным условиям метаболизма. При усилении активности нейрональных ассамблей повышается местный клеточный метаболизм, и он должен быть обеспечен адекватным кровотоком. Этот феномен называется функциональной (рабочей) гиперемией мозга. Таким образом, в норме в ГМ имеются корреляции: повышение функциональной клеточной активности – увеличение метаболизма – увеличение кровотока. Нарушение феномена функциональной гиперемии мозга лежит в основе многих неврологических заболеваний, в первую очередь острой и хронической ишемии мозга.

Разрешение стоять на голове

Метаболические потребности ГМ в значительной степени зависят от интенсивности функционирования различных его отделов, что требует постоянного уровня местного кровотока. Представления о миогенном принципе регуляции мозгового кровотока (МК) базируются на впервые описанном в начале XX века феномене Остроумова – Бейлиса. Данный феномен заключается в способности сосудистых ГМК артерий резистивного типа реагировать на изменения силы растяжения, которая в физиологических условиях воздействует на них за счет изменений АД в просвете. Растяжение ГМК в результате увеличения трансмурального давления приводит к их сокращению и уменьшению площади поперечного сечения сосуда. Уменьшение трансмурального давления, напротив, сопровождается расслаблением сосудистых ГМК и вазодилатацией. Феномен Остроумова – Бейлиса представляет собой внутреннее свойство ГМК сосудистой стенки, поскольку оно реализуется в лишенных иннервации сосудах. В то же время высвобождение вазоактивных соединений или метаболитов из других клеток может модулировать миогенную реакцию, усиливая или ослабляя ее. Миогенная регуляция отмечена в сосудах различных органов, но наибольшая ее выраженность зарегистрирована в мелких артериях ГМ и в приносящих артериолах. Миогенная регуляция является важнейшим физиологическим механизмом поддержания сосудистого сопротивления и обеспечивает несколько функций: 1) поддержание постоянного тканевого кровотока при колебаниях АД (ауторегуляция кровотока); 2) защита капилляров от баротравмы при резком повышении АД; 3) поддержание перфузии и предотвращение гипоксии тканей во время эпизодов снижения АД.

Миогенная реакция сосудов связана с изменением среднего АД (АДср.), которое можно рассчитать по формуле:

АДср. = (АДсист. + 2АДдиаст.) / 3.

Согласно феномену Остроумова – Бейлиса, есть критические уровни ауторегуляции МК: верхний (АДср. = 150 мм рт. ст.) и нижний (АДср. = 50 мм рт. ст.).

Возникает вопрос, сохраняется ли миогенная реакция при физических упражнениях вертикально вниз головой. Опыт с добровольцами показал, что во время подобных упражнений АДср. и pCO₂ существенно не изменяется. Выявленная при этом вазоконстрикция резистивных сосудов ГМ свидетельствует о сохранности миогенного механизма цереброваскулярной ауторегуляции, запускаемой быстрым пассивным внутричерепным притоком объема крови при наклоне головы вниз.

Функцию иммунной защиты в ГМ реализуют микроглиальные клетки

При уровнях АДср., выходящих на пределы его критических цифр, возникает срыв ауторегуляции МК. Различают гипертензивный (АДср. >150 мм рт. ст.) и гипотензивный (АДср. <50 мм рт. ст.) срывы ауторегуляции МК. Гипертензивный срыв отмечается при критических состояниях, сопровождающихся отеком мозга (инсульты, тяжелые черепно-мозговые травмы), гипотензивный – при резком снижении АД у больных с критическим стенозом магистральных артерий головы, хрупких пациентов со старческой астенией, при резком и быстром ухудшении системной гемодинамики. В первом случае возникает вазогенный отек мозга с резким повышением внутричерепного давления, во втором – локальная или диффузная гипоперфузия с ишемией мозга.

Ангел может быть убийцей

Помимо разных типов нейронов, центральная нервная система (ЦНС) содержит морфологически и функционально различные глиальные клетки: астроциты, эпендимоциты, олигодендроциты (в периферической нервной системе (ПНС) – шванновские клетки) и микроглию.

На рис. 2 представлены основные морфофункциональные типы нейроглии. Глиальные клетки известны как «помощники нейронов», обеспечивающие их нормальное развитие и жизнедеятельность.

Рис. 2. Основные морфофункциональные типы нейроглии (из открытых источников)

Функцию иммунной защиты в мозге реализуют микроглиальные клетки. Их совокупность составляет внутреннюю (собственную) иммунную систему мозга, что является также особенностью ГМ. Микроглия составляет приблизительно 10% клеток всей ЦНС. Наряду с иммунным надзором важнейшей функцией клеток микроглии является их прямое участие в воспалении при инфекциях в тканях головного мозга.

В здоровом зрелом мозге микроглиальные клетки неподвижны. В противоположность этому отростки микроглиоцитов находятся в постоянном движении. Высокая динамичность отростков позволяет микроглии осуществлять мониторинг окружающей микросреды и очищать ее от накопленных продуктов метаболизма и поврежденных тканевых элементов.

Увеличенная под микроскопом высокого разрешения микроглия напоминает изящные ветви деревьев со множеством тоненьких отростков. Проходя мимо нейронов, микроглия вытягивает и втягивает свои крошечные рукоподобные выступы, постукивая по каждому нейрону, как будто спрашивая: «Вы в порядке здесь? Все хорошо? Или нет?» – как доктор, проверяющий рефлексы.

Санитарная работа микроглии включает поглощение продуктов разрушения миелиновых оболочек, патологических белковых агрегатов и микроорганизмов, проникших в нервную систему. Однако имеется множество доказательств каннибалической сущности нейроглии: она способна «отгрызать» синапсы, поглощать не только умирающие нейроны, но и целые стволовые нервные клетки, а также зрелые нейроны с крепкими синаптическими связями «заживо» – при отсутствии пожирателей такие нейроны могут еще долго поддерживать свое автономное существование. Секрет жестокости заключается в неоднозначности сигнала «съешь меня» на поверхности нейрона – он появляется при развитии критических стрессовых условий.

Микроглия пользуется крупными частями нейронов (более 500 нм в диаметре) – этот способ называется фагоцитозом, в то время как астроциты, пользуясь своим близким расположением к синапсам, исподтишка покусывают и смакуют маленькие кусочки (менее 250 нм в диаметре) нейронов с молчащими или слишком активными синапсами, а также со взрывоопасными митохондриями, которые нуждаются в утилизации, – этот способ называется трогоцитозом.

Многие ученые указывают на избыточное «поедание» микроглией и астроцитами нейрональных отростков, особенно синапсов, в стареющем мозге. Мутации в генах, регулирующих процесс апоптоза клеток мозга нейроглией, ассоциированы с высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височная деменция, боковой амиотрофический склероз. Для всех этих нейродегенераций характерно начало патологических процессов с определенных территорий ЦНС, так как активность глиальных клеток имеет территориальную зависимость.

После 60 лет мозг теряет до 1% своей массы каждый год, преимущественно за счет уменьшения количества миелина и синапсов, но не тел нейронов. При этом особенно часто страдает сигнализация «не ешь меня», в результате чего нейроглия начинает поедать жизнеспособные нейроны или их синапсы.

Макрофаги играют роль в воспалениях, а также в аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз и синдром Гийена – Барре. Если микроглия приобретает провоспалительный фенотип, то она еще более усугубляет ситуацию, и нейроны гибнут уже не от дефицита кислорода и питательных веществ, а от нарастающего нейровоспаления. Активированная микроглия может оказывать повреждающее действие и при инсульте путем высвобождения активных форм кислорода и развития эксайтотоксикоза.

Мозг – самый жирный орган человека

Не талия и не бедра являются «главными источниками» жира в теле человека, а ГМ. До 80% его массы тела в сухом остатке (то есть за исключением воды) составляют жиры. По этой причине жирные кислоты имеют огромное значение для работоспособности мозга.

Липиды – соединения, к которым относятся всем известные жиры, – важнейший компонент ткани ГМ. Эти молекулы составляют 35–40% от всех веществ, присутствующих в телах нервных клеток, которые входят в состав серого вещества, и целых 78% миелиновой оболочки, окружающей отростки нервных клеток в белом веществе. Липиды нервной ткани разнообразны: среди них есть фосфоросодержащие соединения (фосфолипиды и сфинголипиды), холестерин и другие молекулы. Они участвуют в обмене веществ и развитии нервных клеток, передаче сигналов между ними, а также контроле воспалительных процессов. Поэтому нарушения в составе липидов (липидоме) ГМ связаны с когнитивными расстройствами, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона.

Реализация функций ЦНС достигается величайшим разнообразием путей высвобождения медиаторов и нейромодуляторов, их рецепции, возникновения и распространения потенциала действия. Все это, в свою очередь, определяется липидами мембран, присутствием определенных жирных кислот в составе липидов, а также метаболизмом липидов.

Клеточная мембрана отделяет содержимое любой клетки от внешней среды; внутриклеточные мембраны разделяют клетку на специализированные замкнутые отсеки. Примером такого отсека является клеточная митохондрия.

Клеточная мембрана представляет собой двойной слой (рис. 3) липидов трех классов: фосфолипиды, гликолипиды и холестерин, большинство из которых представляют так называемые сложные липиды – фосфолипиды. Холестерин придает мембране жесткость, поэтому мембраны с малым содержанием холестерина более гибкие, с большим – более жесткие и хрупкие. В клинической практике реологические свойства крови зависят от ее вязкости, а также от эластичности и деформируемости эритроцитов, поскольку диаметр капилляра примерно в 3 раза меньше диаметра эритроцитов. В норме эритроциты должны быть эластичными и приспосабливаться к диаметру капилляра. При гиперхолестеринемии накопление в мембранах эритроцитов холестерина делает их жесткими, что приводит к сладжам и ухудшению микрогемоциркуляции.

Рис. 3. Строение клеточной мембраны (из открытых источников)

Для метаболизма ГМ, в отличие от других тканей организма, характерен низкий уровень митохондриального β-окисления жирных кислот, за исключением начального периода развития и становления центральной нервной системы. Жирные кислоты не используются в качестве источника энергии во взрослом мозге, а основным энергетическим субстратом служит глюкоза.

Еще одна особенность метаболизма ГМ заключается в том, что, в отличие от печени и других периферических тканей, почти 95% холестерина здесь синтезируется de novo, только очень небольшое количество может транспортироваться в мозг кровотоком в виде комплексов с липопротеинами высокой плотности. Несмотря на высокое содержание, скорость метаболизма холестерина в ГМ по сравнению с другими тканями не высока. Биосинтез этого липида протекает с высокой интенсивностью на ранних этапах развития мозга и в основном совпадает с периодом миелинизации. У взрослых скорость биосинтеза холестерина снижается в десятки раз. Нейрональная ткань весьма богата полиненасыщенными жирными кислотами, которые по некоторым подсчетам составляют 15–30% от общего содержания жирных кислот.

В последнее время большое внимание уделяется липидным каплям (lipid droplets), присутствующим в астроцитах. Липидные капли не только содержат большой пул липидов, необходимый для обеспечения нейронов энергией, но и служат резервуаром для окисленных жирных кислот, транспортируемых из этих клеток. Предполагается, что в периоды интенсивной активности или устойчивого стресса нейроны могут индуцировать образование липидных капель в соседних астроцитах.

Оригинальный мусоропровод

Значительная метаболическая активность ЦНС требует эффективной дренажной системы для выведения токсинов и продуктов жизнедеятельности клеток. До недавнего времени считалось, что ЦНС лишена лимфатических сосудов – сосудистой сети, обеспечивающей дренаж интерстициальной жидкости (ИСЖ) и иммунный контроль. Результаты исследований интракраниального клиренса последних 10 лет показали наличие лимфодренажной системы ГМ, которая состоит из менингеальных лимфатических сосудов и глимфатического пути дренирования интерстициальной (межклеточной) жидкости. Второй путь получил название «глиально-лимфатическая (глимфатическая) система мозга».

Знание особенностей функционирования ГМ в норме и патологии позволяет врачу определять алгоритмы диагностики и лечения его заболеваний

Относительно недавно при поиске путей движения иммунных клеток сквозь оболочки мозга была обнаружена и описана система сосудов, проходящих вдоль перисинусного пространства, в основном около верхнего сагиттального синуса. По иммуногистологическим и структурным характеристикам эти сосуды соответствуют лимфатическим и способны переносить жидкость и макромолекулы.

Глимфатическая система мозга (ГЛС) – функциональный путь фильтрации цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) через паренхиму мозга и удаления продуктов метаболизма клеток из ЦНС.

Морфофункциональными составляющими ГЛС (рис. 4) являются периваскулярные пространства Вирхова – Робина, параваскулярные пространства между базальной мембраной капилляра, перицитами и ножками астроцитов, система аквапориновых рецепторов астроцитов, интерстициальное пространство ГМ, пространство ликвороциркуляции.

Рис. 4. Морфофункциональные составляющие глимфатической системы

Адаптировано по Bacyinski A, et al. The Paravascular Pathway for Brain Waste Clearance: Current Understanding, Significance and Controversy. Front Neuroanat. 2017 Nov 7;11:101.

Белок аквапорин-4 (AQP4) – представитель семейства аквапоринов, образующих водопроводящие каналы в клеточных мембранах. Аквапорин-4 является преобладающим водным каналом клеток мозга. Высокая концентрация AQP4, содержащегося в терминальных отделах ножек астроцитов, а также воздействие пульсовой волны артерий обеспечивают обмен жидкости между паренхимой мозга и ЦСЖ. Внутри паренхимы ЦСЖ смешивается с ИСЖ (рис. 5) и вместе с продуктами жизнедеятельности нейронов (β-амилоидом, тау-белком, глиофиламентами и другими) покидает вещество мозга по перивенозным пространствам, перемещаясь в лимфатическую систему.

Рис. 5. Пути спинномозговой и межклеточной жидкостей

Источник: Федин А.И. Глимфатическая система мозга – нейробиология и клиническая патология. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(5):13–19.

Таким образом, имеется три последовательных этапа глимфатического клиренса: 1) первоначальный конвективный ток субарахноидальной цереброспинальной жидкости в мозг по параартериальным пространствам; 2) опосредованный белком AQP4 ток воды и различных веществ из параартериального в паравенозное пространство (транспаренхимальная конвекция); 3) отток жидкости, переносящей гидрофильные и липофильные молекулы, по паравенозным пространствам в венулы и лимфатические сосуды.

Эффективность работы ГЛС резко усиливается в ночное время и, наоборот, снижается во время бодрствования. Выведение β-амилоида осуществляется по градиенту пульсового давления и преимущественно в ночное время. При этом клиренс β-амилоида из ГМ напрямую зависит от продолжительности и качества сна. Состояние сна, в основном его медленная фаза, связано с увеличением межклеточного пространства мозга, что снижает сопротивление конвективному потоку межклеточной жидкости и улучшает клиренс β-амилоида.

По мнению многих авторов, дисфункция ГЛС связана со многими патологическими состояниями, включая черепно-мозговую травму, лакунарные инфаркты, мигрень, рассеянный склероз, церебральную амилоидную ангиопатию. Концепция глимфатической системы ГМ стала также прикладным аспектом, связанным с механизмами развития нейродегенеративных болезней. Результаты изучения элиминации продуктов метаболизма из ГМ в связи с глимфатической теорией и имеющиеся спорные вопросы активно обсуждаются до настоящего времени.