Клинический случай выявления латентной туберкулезной инфекции на фоне биологической терапии псориаза ингибитором IL-17

Псориаз – гетерогенное воспалительное хроническое заболевание, для которого характерны специфические кожные проявления в виде папул и бляшек розового цвета с шелушением и инфильтрацией, располагающихся на коже туловища, волосистой части головы, разгибательных поверхностях конечностей. В связи с иммуноопосредованными механизмами патогенеза псориаза в последнее время активно используют термин «псориатическая болезнь» – совокупность коморбидных патологий, сопутствующих кожным проявлениям, в связи с общими путями воспалительного процесса [1]. Псориатический артрит (ПсА) и псориатическая ониходистрофия – наиболее частые коморбидные состояния у пациентов с псориатической болезнью. Кожные проявления обычно предшествуют ПсА, который, как и псориаз, является хроническим воспалительным заболеванием и требует системного лечения из-за возможного разрушительного прогрессирования. ПсА развивается у 40% пациентов с псориазом. До 1/3 пациентов с псориазом в Северной Америке имеют проявления ПсА [2]. Считается, что примерно у 15% пациентов с псориазом ПсА протекает бессимптомно. Клинически он проявляется дактилитом и энтезитом в виде олигоартрита или полиартрита. Полиартритический вариант часто сопровождается поражением ногтей. Известно, что псориаз ногтей встречается более чем у половины пациентов с псориазом и может быть единственным проявлением псориаза у 5–10% пациентов. Поражение ногтевого матрикса проявляется в виде точечных углублений, лейконихии и ониходистрофии, тогда как воспаление ногтевого ложа – в виде маслянистого окрашивания, точечных кровоизлияний и онихолизиса. Поражение ногтей при псориазе связано с поражением суставов, и до 80% пациентов с ПсА имеют проявления на ногтях [3]. К другим коморбидным патологиям псориатической болезни относят [4–6]:

– сердечно-сосудистые заболевания;

– псориатическую нефропатию;

– расстройства настроения (депрессия);

– метаболический синдром, проявляющийся нарушением углеводного и жирового обменов (инсулинорезистентность, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, атеросклероз и ожирение);

– неалкогольную жировую болезнь печени;

– воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона).

Псориатическая болезнь вызывает воспаление как минимум в трех системах органов (доменах): коже, кровеносных сосудах, костях и суставах [7]. Несколько крупных исследований показали, что более высокая распространенность диабета и сердечно-сосудистых заболеваний коррелирует с тяжестью псориаза. Существуют разные мнения относительно вклада псориаза как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; однако совокупные данные свидетельствуют о том, что псориаз сам по себе повышает риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, было обнаружено, что риск в меньшей степени характерен и для пациентов с легкой формой псориаза [8].

Псориаз поражает примерно 2–3% людей во всем мире. Наиболее низкая распространенность заболевания отмечена в азиатских и некоторых африканских популяциях, а вот среди европеоидного и скандинавского населения она достигает 11%. Например, в Германии двое из ста человек больны псориазом [7]. В Соединенных Штатах Америки им страдает более 8 млн человек [2]. По данным официальной государственной статистики, в Российской Федерации распространенность псориаза в 2021 году составила 243,7 случая на 100 тыс. населения; заболеваемость – 59,3 на 100 тыс. населения [9].

Хронический воспалительный процесс – общий признак для всех областей псориатической болезни. Факторы, приводящие к развитию псориаза, до сих пор не ясны, но считается, что они включают аутоантигены и сигналы, которые особенно нацелены на эпидермальные кератиноциты, что приводит к их неконтролируемой пролиферации и дисфункциональной дифференцировке.

Центральное место в этом процессе занимает активация антигенпрезентирующих дендритных клеток с выработкой цитокина интерлейкина-23 (IL-23) [7, 10]. IL-23 может активировать T-клетки (CD4- и CD8-положительные), которые, в свою очередь, высвобождают цитокины семейства IL-17 (IL-17A и IL-17F) [7, 11]. Поскольку иммунитет Th17 физиологически необходим для контроля бактериальных и микотических инфекций, особенно Candida, стимуляция цитокинами IL-17 представляет собой сигнал опасности для кератиноцитов. Это приводит к усилению пролиферации, нарушению дифференцировки и высвобождению антимикробных белков (включая β-дефензин-2, LL-37) и хемокинов (например, CXCL8, CCL20) в эпидермисе. В результате рекрутируются нейтрофильные гранулоциты; они образуют типичные микроабсцессы Мунро в роговом слое. Исследования показали, что во время иммунологической активации формируются особые популяции T-клеток, все еще присутствующих в эпидермисе и дерме даже после полной регрессии кожных поражений. Считается, что эти тканерезидентные клетки памяти (Trm) частично ответственны за новые рецидивы [12].

Генетика, лежащая в основе псориатического заболевания, сложна, и наличие известных в настоящее время генов предрасположенности не может адекватно объяснить механизм развития заболевания. Семейная кластеризация псориатического заболевания и результаты исследований близнецов позволяют предположить наличие важного генетического компонента. Новые концепции определяют псориаз как MHC-1-патию из-за его связи с HLA-C*06:02, аналогично анкилозирующему спондилиту (HLA-B*27) и болезни Бехчета (HLA-B*51) [13, 14].

Сложность псориатического заболевания требует индивидуального подхода, как правило, с длительным медикаментозным лечением для достижения максимально возможного улучшения во всех основных областях, а также в отношении сопутствующих заболеваний. Главная цель лечения – восстановление благополучия и качества жизни пациентов до нормального уровня, насколько это возможно. Лечение сопутствующих заболеваний требует тесного междисциплинарного сотрудничества дерматологов, терапевтов, ревматологов, кардиологов, эндокринологов, иногда психиатров. Осведомленность о масштабах псориатического заболевания, выходящего за рамки поражений кожи, необходима для того, чтобы врачи разных специальностей могли оптимально сотрудничать для оказания помощи своим пациентам [7].

При среднетяжелом и тяжелом течении псориаза, при локализации высыпаний в социально-значимых участках и трудно поддающихся стандартной терапии (например, волосистая часть головы, гениталии) требуется эффективная системная терапия. Особенно в случае ПсА необходимо быстрое, останавливающее деструкцию суставов лечение, независимо от тяжести поражения кожи. Способность останавливать течение ПсА и быстрый положительный эффект тяжелых кожный поражений показан для современных биологических препаратов, но не для базисной противовоспалительной терапии (например, метотрексатом или и лефлуномидом). Более того, метотрексат неэффективен при поражении аксиальных суставов или ногтей. Раннее применение биологических препаратов позволяет снизить вероятность развития ПсА и других коморбидностей [7, 15].

Цитокины фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-12/23, IL-17 – центральные целевые структуры современных терапевтических агентов. В настоящее время активно применяются биологические препараты, нацеленные на различные пути: ингибиторы TNF-α (адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт и цертолизумаба пэгол), IL-12/IL-23 (устекинумаб), IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб, бродалумаб, нетакимаб) и IL-23 (рисанкизумаб, тилдракизумаб, гуселькумаб) [16].

Но генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ), помимо положительного влияния на механизмы воспаления при псориазе, несет ряд осложнений, связанных с ее иммуносупрессивным эффектом. Блокада важнейших регуляторов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы вызывает опасения относительно потенциальных проблем безопасности, таких как повышенный риск развития оппортунистических инфекций [17]. Например, ингибиторы TNF-α значительно повышают риск реактивации туберкулеза у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией (ЛТБИ) или развития новой туберкулезной инфекции, особенно в первые месяцы лечения. Позднее для лечения псориаза были разработаны новые биологические агенты, избирательно воздействующие на ось интерлейкинов (IL-12/IL-23, IL-17), в отношении которых имеющиеся данные клинических испытаний и исследований в реальных условиях свидетельствуют о менее вероятных рисках прогрессирования первичной инфекции M. tuberculosis и ее реактивации. Но все-таки, при назначении любого препарата ГИБТ рекомендовано проводить скрининг на туберкулез до начала приема, независимо от выбранных препаратов. Если обнаружена ЛТБИ, необходимо провести химиопрофилактику туберкулеза [18].

Туберкулез остается важной проблемой мирового здравоохранения и входит в десятку основных причин смертности во всем мире. Известна бессимптомная форма заболевания – ЛТБИ, которая контролируется у иммунокомпетентных хозяев. Хотя не следует игнорировать возможность ее реактивации. По оценкам, 5–10% случаев ЛТБИ в конечном итоге перейдут в активную форму инфекции. ЛТБИ следует рассматривать как динамический спектр состояний, зависящих от нагрузки микобактерий и репликации, а также от воспалительного статуса хозяина и эффективности иммунной системы. Реактивация может происходить бессимптомно и спонтанно возвращаться к более глубокой патологической латентности [19].

Иммунную защиту и контроль над инфекцией M. tuberculosis обеспечивают клетки T-хелперы 1 (Th1) посредством таких цитокинов, как интерферон-y (IFN-y), IL-12 и TNF, которые имеют решающее значение для формирования и поддержания гранулемы. Туберкулезные гранулемы состоят из агрегатов макрофагов и B- и T-лимфоцитов, организованных для контроля патогена, который не может быть устранен. Центральная роль этого пути в контроле туберкулеза нарушается при блокировании TNF, что объясняет более высокий риск реактивации [20]. В рандомизированных клинических исследованиях инфликсимаба уже получены данные о четырехкратном увеличении риска заражения туберкулезом, а последующие исследования указали на более высокий риск развития туберкулеза у пациентов, лечившихся антагонистами TNF, по сравнению с пациентами в группе плацебо [21].

Подобные механизмы нарушения противотуберкулезной защиты из-за изменения пути Th1 посредством ингибирования IL-12 характерны для моноклонального антитела против цитокинов IL-12 и IL-23 (устекинумаба).

Было зарегистрировано несколько реальных случаев заражения туберкулезом и его реактивации у пациентов, получавших этот препарат с химиопрофилактикой и без нее [22, 23].

Ось IL-23/IL-17 также теоретически участвует в защите от туберкулезной инфекции. IL-23, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками, индуцирует дифференциацию клеток Th17. Затем эти клетки будут продуцировать IL-17A, IL-17F и IL-22. IL-17A и IL-17F, действуя посредством привлечения нейтрофилов в инфицированный участок, способствуют модуляции гранулопоэза и развитию локального воспалительного ответа, опосредующего повреждение тканей. IL-22 индуцирует выработку нескольких антибактериальных пептидов и активацию макрофагов для лучшего контроля микобактериальной инфекции [24]. Перекрестная регуляция Th1 и Th17 имеет важное значение для оптимизированного ответа против M. tuberculosis. Когда реакции клеток Th17 становятся патогенными, а не защитными, клетки Th1 индуцируются для остановки этих вредных эффектов посредством IFN-y. В доклинических исследованиях антагонистов IL-23/IL-17 на животных моделях показано отсутствие изменений в прогрессировании первичной инфекции M. tuberculosis. Селективные ингибиторы IL-23, блокируя субъединицу p19, поддерживают целостность оси IL-12/Th1, позволяя ей стимулировать как врожденные, так и адаптивные иммунные механизмы, и то же самое относится к ингибиторам IL-1 [25]. В клинических исследованиях и в реальной мировой практике при лечении псориаза с применением ингибиторов IL-23/IL-17 были зарегистрированы случаи выявления ЛТБИ, однако даже без проведения химиопрофилактики она не приводила к активным формам туберкулеза [26–30]. Есть семь случаев de novo активного туберкулеза у пациентов, получавших ингибиторы IL-23 и IL-17: пять пациентов принимали секукинумаб [31], один – иксекизумаб [32] и один – тилдракизумаб [33]. Имеющиеся в настоящее время данные о безопасности ингибиторов IL-17 и IL-23 в отношении рисков заражения туберкулезом весьма обнадеживают.

В своей практике мы столкнулись с выявлением ЛТБИ у пациента с тяжелым псориазом на фоне лечения ингибитором IL-17 секукинумабом.

Клинический случай

Пациентка ранее получала стандартную терапию топическими комбинированными глюкокортикостероидами, эмолентами и противовоспалительными наружными препаратами. Однако в 2021 году в связи с распространением, непрерывно рецидивирующим и плохо поддающимся привычной терапии течением заболевания было принято решение о назначении системной ГИБТ блокатором IL-17 иксекизумабом (Талс).

Клиническая картина кожного процесса представлена распространенными воспалительными симметричными псориатическими папулами и бляшками, размером от 0,5 до 5 см, с четкими границами, выраженной воспалительной инфильтрацией, гиперкератозом и линейными трещинами на поверхности, локализованными на коже разгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, кистей и стоп, с поражением кожи ладоней и подошв, без субъективных ощущений. Изменения ногтевых пластин отмечены положительными симптомами «наперстка» и «масляного пятна». До начала лечения индекс PASI составлял 11,2, BSA 8%, что соответствует среднетяжелому течению псориаза с локализацией высыпаний на социально-значимых участках тела (кисти и стопы), которые также являются участками с потенциально более плохим ответом на базисную противовоспалительную терапию (рис. 1, а, б, в).

Рис. 1. Клиническая картина до начала ГИБТ иксекизумабом

У пациентки имеются множественные сопутствующие патологии: гипертоническая болезнь 2-й стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений – 3; сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень HbA1C менее 7%; узловой зоб, эутиреоз; хронический вирусный гепатит В без дельта-агента, репликация, с нормальным уровнем трансаминаз, фиброз 2–3-й стадии; желчнокаменная болезнь: холецистэктомия от октября 2022 года, постхолецистэктомический синдром; стеатоз печени и поджелудочной железы; постменопаузальный остеопороз, остеопения, левосторонний посттравматический гонартроз; вторичный гиперпаратиреоз.

Перед началом ГИБТ проведено стандартное лабораторное и инструментальное обследование: клинический и общетерапевтический анализы крови, обследование на инфекции (ВИЧ, гепатиты В, С, сифилис), ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки (очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено), Диаскинтест (синячковая реакция 4,5 мм – отрицательно), УЗИ органов брюшной полости с эластометрией печени. В результате поучено заключение терапевта об отсутствии противопоказаний для ГИБТ.

В феврале 2022 года начат инициирующий курс препаратом иксекизумаб (Талс) в соответствии со стандартными рекомендациями: первая подкожная инъекция в дозировке 160 мг (2 инъекции по 80 мг каждая), далее через 2 недели – 80 мг подкожно. В последующем препарат вводили 1 раз в 2 недели в дозе 80 мг через 4, 6, 8, 10 и 12 недель с момента первого введения. После 12 недель лечения – введение 80 мг (одна инъекция) каждые 4 недели в качестве поддерживающей терапии.

На фоне лечения, уже спустя 2 недели, отмечена положительная динамика в виде частичного регресса кожных высыпаний, уменьшения воспаления и заживления трещин (рис. 2, а, б, в).

Рис. 2. Динамика псориатических проявлений на ладонях (а), коже разгибательной поверхности локтевых суставов (б) и стопах (в) после 2-недельной терапии иксекизумабом

Стойкой ремиссии с результатом PASI 98 удалось достичь к 10-й неделе лечения (рис. 3, а, б, в). На тот момент отмечался регресс воспалительной инфильтрации в области локтевых суставов, стоп и ладоней, сохранялись сухость и легкое шелушение.

Рис. 3. Динамика псориатических проявлений на стопах (а), ладонях (б) и коже разгибательной поверхности локтевых суставов (в) после 10-недельной терапии иксекизумабом

Отмечалась хорошая переносимость лечения, без патологии со стороны как клинических, так и лабораторных показателей. Однако в августе 2023 года при скрининге на туберкулез методом T-SPOT.TB получен положительный результат. Рентгенография органов грудной полости без патологии. Консультирована фтизиатром, поставлен диагноз «латентная туберкулезная инфекция». По рекомендации фтизиатра для исключения развития активной туберкулезной инфекции на фоне приема иммуносупрессивной биологической терапии лечение иксекизумабом было приостановлено и проведен курс превентивной терапии одним противотуберкулезным препаратом в течение 12 недель.

Пока пациентка не получала ГИБТ, псориаз находился в стадии ремиссии (на поддерживающей топической терапии стероидными мазями).

После окончания 12-недельного превентивного курса в декабре 2023 года возобновлена терапия иксекизумабом в дозировке 80 мг подкожно каждые 4 недели. Контрольное обследование T-SPOT.TB от августа 2024 года отрицательно. ГИБТ продолжается по настоящее время, поддерживая стойкую ремиссию псориаза (PASI 98) с хорошей переносимостью.

Пациентка находится под контролем дерматолога, фтизиатра и терапевта.