Материал подготовлен редакцией журнала NON NOCERE на основе расшифровки записи научно-практической онлайн-конференции «В 40+ жизнь только начинается», состоявшейся 28.05.2024.

Специальный гость программы – Виктория Николаевна Касян, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Что нужно знать врачам и пациенткам о возможностях коррекции симптомов климактерического синдрома

Продолжительность жизни женщин в мире уже превысила отметку в 75+, и в перспективе этот показатель будет расти. Безусловно, это можно считать значительным достижением научного прогресса и современной медицины. Однако, помимо стремления мирового медицинского сообщества к абсолютным цифрам, необходимо подумать и о сохранении качества жизни женщин на высоком уровне.

С учетом среднего возраста наступления менопаузы (около 50 лет), сегодня почти треть жизни женщины проводят в постменопаузе, в состоянии дефицита половых гормонов, так как яичники прекращают свою функцию. И крайне важно, чтобы в этот продолжительный период пациентки также были активными, красивыми и здоровыми. Эффективным инструментом для устранения климактерических симптомов (проявлений эстрогенодефицита) и профилактики у женщин болезней старости можно с уверенностью назвать менопаузальную гормональную терапию (МГТ), преимущества которой давно научно доказаны. МГТ способствует профилактике таких ассоциированных со старением болезней, как сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, деменция, и, как следствие, увеличению продолжительности жизни и поддержанию ее качества.

К сожалению, в ряде ситуаций использование МГТ затруднительно или вовсе невозможно (например, при наличии противопоказаний к применению гормональных препаратов, развитии серьезных побочных эффектов или элементарном страхе пациенток применять подобные средства). Как же поступать врачу в таких случаях, особенно при наличии ярких вегетативных симптомов? Бросать женщину на произвол судьбы, оставляя ее один на один с мучительными проявлениями без медицинской помощи, недопустимо. В связи с этим практикующим врачам следует обратить внимание на альтернативные варианты лечения, благо сейчас ассортимент препаратов и методик для коррекции проявлений климактерического синдрома и ассоциированных с ним состояний довольно широк.

Гормональная перестройка: Что происходит?

Гормональный фон женщины меняется на протяжении всей ее жизни: во время полового созревания, ежемесячно в течение менструального цикла, при беременности и кормлении грудью, при возрастных изменениях, связанных с «выключением» репродуктивной функции.

Процессы старения возникают не сиюминутно, а задолго до появления явных признаков этого. И первой ласточкой становится снижение уровня половых стероидов.

Например, начиная уже с 20-летнего возраста постепенно, без резких падений, уменьшается содержание андрогенов, и с каждым годом их концентрация в женском организме становится все ниже. Так, у пациенток в возрасте 40 лет регистрируют показатели тестостерона в среднем в 2 раза меньше, чем в 20 лет (рис. 1).

Рис. 1. Возрастное снижение уровней гормонов

Не отстает и гормон мелатонин: уже в среднем возрасте можно наблюдать снижение его уровня, а это неизбежно влечет за собой развитие нарушений сна, что абсолютно типично для женщин 45+.

После 40 лет в связи со снижением запаса яйцеклеток изменяется секреция женских половых стероидов, снижается уровень прогестерона при относительно высоком уровне эстрогенов. Это отражается на характере менструальных циклов: они становятся менее полноценными, нерегулярными, с рисками развития эпизодов аномальных маточных кровотечений и гиперпластических процессов в эндометрии вплоть до атипии. Постепенно «выключаются» функции яичников, прекращаются менструации и развиваются симптомы эстрогенодефицита.

STRAW+10: все по полочкам!

Этапы возрастных изменений женской репродуктивной системы представлены в системе STRAW+10 (Stages of Reproductive Aging Workshop + 10) [1]. Согласно данной классификации, применимой практически к любой пациентке, выделено 10 стадий жизни женщины, в каждой из которых учтены характеристики менструального цикла, гормональных показателей и клинических симптомов (рис. 2).

Рис. 2. Стадии возрастных изменений репродуктивной системы женщины

Шкала STRAW+10 наглядно демонстрирует, что во время менопаузального перехода менструальные циклы хоть и сохранены, но уже не очень стабильны. Их продолжительность становится вариабельной, а разница между соседними менструальными циклами составляет около 7 дней. Изменяются и уровни гормонов, причем концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) может также быть вариабельной, хотя определять данный показатель не имеет смысла, поскольку это не поможет врачу поставить какой-либо диагноз. Возникающие во время менопаузального перехода симптомы связаны в основном с нарушениями менструального цикла, аномальными маточными кровотечениями, гиперпластическими процессами.

В позднем периоде менопаузального перехода (примерно за 1 год до последней менструации) работа яичников практически полностью «выключается»: запас яйцеклеток стремится к нулю, эстрогены практически не вырабатываются, стойко повышается уровень ФСГ и наблюдаются нарушения менструального цикла (интервалы аменореи достигают 60 дней и более), появляются первые климактерические симптомы – приливы жара, потливость, перепады настроения, нарушения сна и др.

Поздний переходный период и ранний постменопаузальный период – то время, когда выраженность вазомоторных симптомов (так называемых приливов жара) достигает своего пика.

Волновой эффект: кто виноват?

Что такое приливы жара и почему они возникают? В центральной нервной системе (ЦНС), а именно в гипофизе и гипоталамусе, расположены центры, регулирующие деятельность репродуктивной системы. При различных изменениях, в данном случае связанных с наступлением менопаузы, происходит гормональная перестройка: работа яичников «выключается» – вырабатывать эстрогены они больше не могут, яйцеклеток практически не остается. При этом центральные отделы продолжают посылать стимулирующие сигналы, «призывающие» яичники синтезировать гормоны, однако эти органы физиологически уже не смогут дать ответа на подобные запросы. В итоге гипоталамические центры приходят в состояние гипервозбуждения.

В настоящее время основными виновниками появления приливов жара считают группу нейронов гипоталамуса, вырабатывающих кисспептин, нейрокинин В и динорфин (так называемые KNDy-нейроны). Именно они являются основными двигателями ритма циклической функции яичников [3, 4], поскольку «считывают» концентрацию эстрогенов в крови. Когда яичник перестает вырабатывать гормоны, гипоталамический центр по механизму обратной связи «понимает», что в организме возник их недостаток. В результате нарастает гипервозбуждение: KNDy-нейроны будут активизировать выработку гонадотропин-рилизинг-гормона для еще большего стимулирования гипофиза и повышения концентрации ФСГ, увы, безответно.

При этом KNDy-нейроны находятся в тесном соседстве в том числе с терморегуляторным центром, в связи с чем их гипервозбуждение передается на его близлежащие нейроны. Он тоже «сходит с ума» и начинает плохо реагировать на температуру окружающей среды [2]. Подобный сбой в работе проявляется чередованием ощущений жара и озноба. Именно поэтому приливы жара считают типичными симптомами климактерия и эстрогенодефицита.

Почему МГТ устраняет приливы жара и другие вегетативные симптомы? На фоне применения гормональной терапии уровень эстрадиола в плазме крови повышается до тех уровней, которые «успокаивают» центральные гипоталамические отделы, состояние гипервозбуждения проходит, рядом расположенному центру терморегуляции не перепадает лишнего гипервозбуждения. Сегодня это низкие дозы гормонов, а стратегия применения МГТ подразумевает использование той низкой дозы, которой достаточно для контроля жалоб. В купировании приливов жара пальма первенства принадлежит именно эстрогенам, эффективность которых достигает 90% [16].

В том случае, когда использование МГТ невозможно, применяется так называемая альтернативная (негормональная) терапия. Следует отметить, что негормональные препараты, купирующие вегетативные симптомы климактерия, не обладают защитными свойствами МГТ в отношении профилактики остеопоротических переломов, когнитивных нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Изучение механизмов развития вазомоторных симптомов, характерных для климактерического синдрома, привело к поиску новых возможностей решения этой клинической проблемы. В настоящее время разрабатывают новую группу препаратов – так называемые антагонисты рецепторов к нейрокинину В. Эти лекарственные средства уже проходят апробацию. По всей видимости, они будут убирать эту избыточную гиперактивацию KNDy-нейронов, снижая тем самым негативное влияние на центр терморегуляции и количество приливов жара.

Важный нюанс: все гипоталамические взаимодействия модулирует гормон серотонин, уровень которого в крови и в синаптической жидкости напрямую зависит от концентрации эстрогенов. Нехватка последних приводит к дефициту нейромедиатора, что неизбежно влечет за собой и развитие неприятных последствий, в частности депрессивных расстройств, перепадов настроения, характерных для пациенток в период постменопаузы.

Клубок проблем

За последние 20 лет портрет пациентки с менопаузальными симптомами несколько изменился. Если раньше основной жалобой при обращении к врачу были приливы жара, то сейчас женщины все чаще говорят о нарушениях сна, которые влекут за собой серьезные социальные и соматические последствия.

Приливы жара – основной и, пожалуй, один из самых мучительных симптомов климактерия. Причем неприятны не только сами ощущения, но и их последствия. Частое (иногда до 15–20 раз в сутки) и порой внезапное появление приливов может застать женщину врасплох в любом месте и в любое время, например в поездке, на совещании или встрече, в ходе важных переговоров или выступлений. Именно поэтому после наступления менопаузы пациентки нередко становятся эмоционально лабильными, неуверенными в себе, раздражительными и тревожными, у них изменяется настроение и снижается качество жизни.

Физический дискомфорт также угнетает пациенток. Потливость, вызванная чувством жара, вынуждает постоянно проветривать помещение и открывать окна, что повышает вероятность сквозняков, частых простуд и миалгии.

Поскольку приливы жара возникают не только днем, но и ночью, неизбежны сложности с засыпанием. Как показали результаты одного из исследований с участием 3045 женщин, то или иное расстройство сна возникает 3 раза и более в неделю, причем количество таких нарушений растет по мере перехода пациентки от ранней перименопаузы к поздней [10].

Как было описано выше, сон и так ухудшается в возрасте старше 45 лет в связи со снижением концентрации мелатонина. Однако на фоне приливов жара он становится более чутким и поверхностным, вечером у женщины возникают проблемы с засыпанием, плюс она несколько раз пробуждается ночью, просыпается рано утром и не может снова уснуть. В итоге днем она чувствует себя невыспавшейся, уставшей и разбитой.

Страдают и интимные отношения. Впрочем, на сексуальную дисфункцию зачастую влияет не столько постменопауза и текущий гормональный фон, сколько психологическое здоровье и взаимоотношение с партнером. Известно, что снижение полового влечения начинается в возрасте 35–40 лет – это время так называемого кризиса среднего возраста, когда с выработкой и содержанием половых гормонов в организме как раз все в полном порядке, однако постоянная потливость, приливы жара, недостаток сна и возрастные изменения во внешности женщины не способствуют повышению либидо, самооценки и хорошему настроению.

Все эти симптомы (потливость, расстройства сна, сниженный психоэмоциональный фон), а также нехватка нейромедиатора серотонина на фоне эстрогенодефицита, связанного с возрастными гормональными изменениями, вкупе формируют комплекс проблем, итогом которого нередко становятся депрессивные состояния.

Парадокс перименопаузы заключается еще и в том, что в этот особый отрезок жизни депрессией страдают около 20% женщин [11]. Даже если ранее эпизодов подобных состояний в их жизни не было, шанс заполучить депрессию в период менопаузального перехода возрастает в 2 раза, а если ранее наблюдались эпизоды депрессии (например, после родов или вследствие других событий) – вероятность еще выше.

В какой-то степени серотонин и эстрогены можно назвать сиамскими близнецами, поскольку гормоны оказывают агонистический эффект на серотониновую активность, модулируют транспорт и обратный захват нейротрансмиттеров [12]. Половые стероиды способны повышать уровень серотонина за счет up-регуляции серотониновых рецепторов [13], а также они снижают активность моноаминооксидазы, которая модулирует концентрацию серотонина в рамках синаптической передачи.

Кстати, если серотонина не хватает, мозг будет его требовать. Самый короткий путь получить желаемое удовольствие – еда. Именно поэтому женщины нередко начинают заедать свои проблемы с засыпанием, качеством сна, приливами жара, плохим настроением. Таким образом, тяга к восполнению серотонина совершенно незаметно для пациенток приводит к появлению лишних килограммов.

Укротить волну

Вопрос коррекции климактерических расстройств можно решить с помощью МГТ, позволяющей минимизировать выраженность вазомоторных симптомов (приливов жара, потливости), модулировать уровень серотонина и, как следствие, значительно улучшать настроение и качество жизни женщин с эстрогенодефицитом, а также их физическое и психоэмоциональное самочувствие. МГТ способствует улучшению настроения, нормализации сна и даже уменьшению симптомов депрессивных расстройств.

Помним, что препараты МГТ не являются антидепрессантами, тем не менее снизить напряженность, вызванную эстрогенодефицитом, представителям этого класса лекарственных средств вполне под силу.

К сожалению, проведение гормональной терапии невозможно в некоторых случаях. Во всех перечисленных ситуациях врач вынужден искать альтернативные (негормональные) пути для облегчения проявлений климактерия.

1. Гормонофобия – боязнь использования гормональных лекарственных средств. Женщина не хочет «пить гормоны» и категорически отказывается от назначенного лечения.

2. Превышение времени от наступления менопаузы на 10 лет и более – в этом случае окно терапевтических возможностей для МГТ закрылось, применять препараты МГТ слишком поздно, либо это приведет к повышению риска развития осложнений без достижения лечебного эффекта.

3. Противопоказания к использованию МГТ – наличие тромбозов или рака молочной железы (РМЖ) в анамнезе, а также другие.

Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению пациенток после наступления менопаузы, начинать лечение необходимо с модификации образа жизни [14]. Прежде всего это снижение массы тела, поскольку чем она больше, тем чаще возникают и более выражены приливы жара. Важно также избегать триггеров вазомоторных симптомов – употребления горячих напитков, кофе, острых специй. В числе других методов – когнитивно-поведенческая терапия, клинический гипноз, акупунктура. Рациональное питание, регулярные физические нагрузки, поддержание нормальной массы тела сами по себе способствуют снижению риска развития сердечно-сосудистых катастроф и онкологических заболеваний.

В качестве негормональной терапии менопаузальных расстройств первое, что приходит на ум,– это фитоэстрогены – препараты, содержащие экстракты красного клевера, сои, клопогона кистевидного, китайских трав. Однако эффективность этих средств значительно ниже, чем у МГТ, – около 15–45%. По данным рандомизированных исследований, их эффективность не превышает таковую у плацебо. Зачастую через 3–6 месяцев приема симптомы возвращаются, и пациентки вынуждены менять схему лечения и подбирать другие медикаменты. Поэтому Международное общество по менопаузе (The International Menopause Society, IMS) в своих протоколах не рекомендует использовать фитопрепараты для лечения приливов жара и других климактерических жалоб в связи с их низкой эффективностью и рисками в отношении безопасности эндометрия и ткани молочной железы.

Итак, как было подробно описано выше, вазомоторные симптомы – это клубок проблем. Практически для каждой женщины с приливами жара характерен сниженный фон настроения и даже потеря интереса к жизни. Именно поэтому обратили внимание на антидепрессанты как на одну из возможностей помочь женщинам в период климактерия. Оказалось, что препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (серотонина и норадреналина) могут способствовать не только коррекции психоэмоциональных нарушений, но и эффективному снижению приливов жара.

Впрочем, так работают далеко не все препараты. В заключении Североамериканского общества менопаузы (The North American Menopause Society, NAMS) по негормональному ведению пациенток с вазомоторными симптомами, ассоциированными с менопаузой, перечислены эффективные именно в этом отношении лекарственные средства: пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, десвенлафаксин, венлафаксин, а также противосудорожные препараты (прегабалин и габапентин) [18].

Согласно российским клиническим рекомендациям, у женщин, имеющих противопоказания к проведению МГТ или не желающих применять препараты этой группы, в качестве альтернативной терапии для купирования вазомоторных и психоэмоциональных симптомов и улучшения сна возможно использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) [14]. Механизм их действия связан с тем, что серотонин будет модулировать коктейль нейротрансмиттеров ЦНС, успокаивая гиперактивные центры, отвечающие за регуляцию работы репродуктивной системы [17, 18].

Самая тяжелая когорта пациенток с противопоказанием к проведению МГТ – это пациентки после РМЖ и некоторых других гинекологических раков. Проявления климактерия крайне выражены в связи с резким «выключением» функции яичников и назначением антигормональной противорецидивной терапии при гормонозависимых опухолях. Такие женщины остро нуждаются в медицинской помощи, и в ситуации невозможности приема препаратов МГТ для них важно выбирать альтернативные варианты [19].

Не стоит забывать, что вероятность депрессии у онкологических пациенток крайне высока, поэтому назначение антидепрессантов будет вполне оправданно. Один из препаратов выбора в данной ситуации – венлафаксин. Его преимущество состоит в том, что он оказывает тройное дозозависимое действие на основные типы нейромедиаторов: серотонин, норадреналин и дофамин, что позволяет применять венлафаксин для терапии депрессии любой степени тяжести (рис. 3).

Рис. 3. Тройное дозозависимое действие венлафаксина на основные типы нейромедиаторов

Конкретный эффект венлафаксина будет зависеть от дозы: небольшие дозы (75–125 мг) действуют на серотонинергические нейроны, чуть большие (125–225 мг) – на норадренергические, а большие (225–375 мг) – на дофаминергические [20, 21]. По результатам клинических исследований, в терапии вегетативных симптомов эффективны низкие дозы антидепрессантов. Иными словами, невысокие дозы венлафаксина будут эффективны не только для купирования приливов жара, но и позволят врачу параллельно корректировать легкие депрессивные расстройства, связанные со сниженным фоном настроения, с тревожностью и нарушениями сна. Тяжелые состояния (меланхолическая и психотическая депрессии) требуют применения более высоких доз препарата, однако в этих ситуациях курс лечения должен назначать психиатр.

Пример из клинической практики

Женщина предъявляла жалобы на приливы жара, потливость, сухость во влагалище, плохой сон, сниженный фон настроения. Результаты обследований (анализы на определение уровней гормонов и УЗИ органов малого таза) подтверждали эстрогенодефицит и статус постменопаузы.

Особое беспокойство вызывало физическое и психоэмоциональное состояние больной: она была подавлена и немногословна, беседуя с акушером-гинекологом, смотрела в пол, ей постоянно было жарко, украдкой она вытирала слезы. Это абсолютно типичный портрет женщины с менопаузальными расстройствами.

Учитывая результаты обследований и жалобы пациентки, а также подозрение доктора на наличие депрессии, для лечения такой больной следует использовать комплексный подход. Ее климактерический синдром связан с онкологическим заболеванием, и гормональная терапия в этом случае противопоказана. В качестве альтернативного препарата для коррекции приливов жара женщине назначили венлафаксин курсом на 6 месяцев, начав с низкой дозы с постепенным ее увеличением.

Через 2 месяца пациентка пришла на повторный прием к акушеру-гинекологу и сообщила, что на фоне приема препарата уменьшилась выраженность приливов жара и нормализовался сон. Она продолжила принимать лекарственное средство, а также наблюдаться у онколога и психолога.

В дальнейшем пациентку вел онколог, но она ежегодно посещала акушера-гинеколога для динамического осмотра. На визите в 2023 году женщина рассказала, что принимает венлафаксин курсами, ориентируясь на свое настроение и общее самочувствие: если приливы жара возникают вновь, она возвращается к приему препарата.

На последнем визите в 2024 году женщина сообщила о ремиссии основного онкологического заболевания в течение 5 лет. Более года она не принимала венлафаксин и сейчас редко испытывает приливы жара. Акушер-гинеколог порекомендовал ей повторять курсы препарата по требованию, а также модифицировать образ жизни – регулярно заниматься спортом и контролировать массу тела. Все это обеспечит пациентке активное долголетие.

Венлафаксин: доказательная база

Венлафаксин действительно показывает хорошие результаты в терапии депрессивных расстройств и входит в пятерку антидепрессантов-лидеров [22]. Научных исследований, в которых изучали эффективность и безопасность препарата при климактерических жалобах, немало.

Эффективность

В одной из работ (n=221) пациенткам назначали венлафаксин в дозе 37,5; 75; 150 мг или плацебо. Через 4 недели лечения частота приливов жара составила 30, 46, 58 и 19%, а степень их тяжести – 27, 37, 61 и 27% соответственно [23].

В другом исследовании наблюдали 102 женщины с РМЖ и приливами жара, которые в течение 12 недель принимали венлафаксин, клонидин или плацебо. Именно венлафаксин в дозе 75 мг продемонстрировал наиболее быстрое и выраженное снижение количества и тяжести приливов жара [24].

Еще в одной работе, в которой приняли участие 70 женщин, перенесших РМЖ, для уменьшения частоты вазомоторных симптомов назначали венлафаксин в дозе 37,5 или 75 мг, а также плацебо. В результате препарат в дозе 37,5 мг обеспечил снижение частоты приливов жара на 42% (по сравнению с плацебо – 18%), а в дозе 75 мг – на 25% (по сравнению с плацебо – 4%) [25].

Безопасность

При лечении депрессии и коррекции симптомов климактерия, особенно у пациенток с РМЖ, важно, чтобы препарат хорошо переносился [26].

Исследование сравнительной эффективности 21 антидепрессанта показало, что венлафаксин по переносимости сопоставим с плацебо [27]. В результате у женщин снижается количество приливов жара и уходит легкий депрессивный синдром, они чувствуют себя лучше, и качество их жизни повышается.

Быстрота действия

Венлафаксин обеспечивает быстрый антидепрессивный эффект. Уже через 4 дня приема препарата количество баллов по шкале депрессии Гамильтона или Монтгомери ‒ Асберг значительно снижается по сравнению с плацебо [28].

В российском многоцентровом исследовании эффективности и безопасности венлафаксина его назначали в начальной суточной дозе 75 мг. При отсутствии эффекта в течение 1-й недели дозу постепенно увеличивали до 150 мг/сут. При выраженном (тяжелом) депрессивном расстройстве начальная суточная доза составляла 150 мг, после чего ее повышали на 75 мг каждые 2–3 дня (максимальная доза 375 мг/сут). Применение венлафаксина в адекватных дозах в 2,5 раза снижает выраженность депрессии уже в первые 4 недели терапии [29].

Повышение качества жизни

В исследовании с участием 833 пациентов, страдающих депрессией, изучали влияние венлафаксина на качество жизни. Согласно Шкале качества жизни при депрессии (Quality of Life in Depression Scale, QLDS) препарат способствует повышению качества жизни на 35% уже через 1 месяц приема и на 74% – через 2 месяца [30].

Низкая вероятность рецидивов

Каждый пятый (!) больной испытывает обострения или рецидивы функциональной ремиссии депрессии в течение года наблюдения после завершения терапии препаратами из группы СИОЗС. При назначении венлафаксина ремиссию отмечают у 80% пациентов уже на 3–4-й неделе, тогда как при применении других СИОЗС – лишь у 50% и значительно позже, только на 5–6-й неделе. Кроме этого, в отличие от других СИОЗС венлафаксин обеспечивает максимальный процент безрецидивной функциональной ремиссии, при этом лишь у 3% пациентов, прошедших курс лечения, могут быть обострения после отмены препарата [31].

Способ применения и дозы препарата Велаксин [32]