Работа на перспективу

Терапевтические стратегии лечения пациентов, переболевших COVID-19

Первые сообщения о вспышке в Китае новой коронавирусной инфекции, названной в последующем COVID-19, были получены 08 декабря 2019 года. В связи со стремительным распространением заболевания почти во всех странах мира уже через четыре месяца (11 марта 2020 года) Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) заявила о начале пандемии [1]. Согласно данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации по состоянию на 22 июня 2021 года зарегистрировано 5,4 млн случаев коронавирусной инфекции, из них было выписано по выздоровлению 4,9 млн пациентов [2]. Однако борьба с COVID-19 не заканчивается только лечением острых состояний, потому что после выздоровления у пациентов может наблюдаться как ухудшение общего самочувствия в отсроченном периоде, так и длительное проявление симптомов, связанных с постинфекционным поражением легких и других органов и систем [3]. Причем на разрешение симптомов и возращение к обычному состоянию здоровья могут потребоваться недели и лицам с бессимптомным и легким течением коронавирусной инфекции, наблюдавшимся в амбулаторных условиях [4]. Таким образом, COVID-19 является более коварным заболеванием, чем предполагалось в самом начале пандемии.

Накопленные данные обсервационных исследований, описывающих последствия COVID-19, послужили основанием для включения в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) состояния, именуемого «постковидный синдром» [5]. И спустя несколько месяцев, в декабре 2020 года, Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании (The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) было опубликовано руководство по управлению долгосрочными последствиями COVID-19, в котором предложена классификация по длительности течения заболевания [6].

1. Острый COVID-19, характеризующийся наличием признаков заболевания в течение 4 недель с момента заражения.

2. Длительный COVID-19 или «long-COVID-19», включающий:

а) продолжающийся симптомный COVID-19, характеризующийся наличием признаков заболевания в течение 4–12 недель с момента начала заболевания;

б) синдром после COVID-19, или постковидный синдром, который развивается во время или после инфекции, характерной для COVID-19, продолжается более 12 недель от начала заболевания и не объясняется другими причинами.

Вместе с тем в литературе до сих пор существует неопределенность в терминах, определяющих состояние после коронавирусной инфекции (например, «длительный COVID» и «пост-COVID-синдром»), что оказывает существенное влияние на систематизацию и гомогенизацию данных, увеличивает риск систематической ошибки. Безусловно, такая разнородность научных исследований тормозит внедрение полученных результатов в методические руководства и клиническую практику.

Симптомы постковидного синдрома

С точки зрения диагностики острая коронавирусная инфекция в большинстве случаев не вызывает затруднений, в то время как длительный COVID-19 имеет самые разнообразные клинические проявления, поэтому диагноз, например постковидного синдрома, не всегда является очевидным для клиницистов. По данным ВОЗ, пациенты, выздоравливающие от COVID-19, могут иметь стойкие симптомы, такие как усталость, одышка, сухой кашель, потеря вкуса или запаха, потеря слуха, диарея, тошнота, боль в животе и грудной клетке [7]. Для того, чтобы разобраться в распространенности клинических признаков и определении потенциальных предикторов длительного COVID-19, был проведен метаанализ 30 обсервационных исследований, выполненных в 18 странах мира, его результаты были разделены на 2 кластера, относящихся к острому постковидному синдрому (для симптомов, сохраняющихся в течение месяца после первоначальной инфекции – соответствует продолжающемуся симптомному COVID-19) и хроническому постковидному синдрому (для симптомов, сохраняющихся более 3 месяцев после первоначальной инфекции – соответствует постковидному синдрому по классификации NICE) [8]. В первом случае было выделено 13 преобладающих симптомов (кашель, быстрая утомляемость, озноб/лихорадка, тревожность, депрессия, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, головная боль, одышка, артралгия, аносмия, агевзия, торакалгия / чувство стеснения в груди), из них наиболее частыми были:

1) утомляемость (0,37; 95% ДИ 0,20–0,56, I2=98%);

2) одышка (0,35; 95% ДИ 0,16–0,562, I2=97%);

3) тревожность (0,29; 95% ДИ 0,19–0,40, I2=88%).

Во втором – 8 преобладающих симптомов (нарушение сна, кашель, быстрая утомляемость, головная боль, одышка, аносмия, агевзия, торакалгия / чувство стеснения в груди), из них наиболее распространенными явились:

1) утомляемость (0,48; 95% ДИ 0,23–0,73, I2=100%);

2) нарушение сна (0,44; 95% ДИ 0,08–0,85, I2=99%);

3) одышка (0,39; 95% ДИ 0,16–0,64, I2=99%).

По данным мультипараметрического анализа с поправкой на пол, возраст, этническую принадлежность, индекс массы тела и статус госпитализации (было / не было), наличие только быстрой утомляемости объясняет долгосрочное нарушение физической активности у пациентов, перенесших COVID-19 (OR 6,0; 95% ДИ 1,0–34,9; p=0,04) [9], что в свою очередь влияет на течение сопутствующих заболеваний.

Большой спектр симптомов, вызываемых новой коронавирусной инфекцией, объясняется особенностями патогенеза данного заболевания, так как вирус проникает не только в эпителиальные клетки дыхательных путей, но и эндотелиальные клетки [10], стремительно распространяясь по сосудистому руслу, проникая в том числе и в головной мозг, инициируя развитие неврологических симптомов (аносмия, агевзия, головная боль, головокружение и т. д.), которые при длительном течении заболевания приобретают форму эмоциональной нестабильности, тревожно-депрессивного состояния, когнитивного расстройства [11]. Последующее прогрессирование дисфункции эндотелия, нарушений микроциркуляции и реологии крови, возникающих вследствие развития системного воспаления, приводит к гипоксии клеток миокарда и его повреждению [12, 13]. Вместе с тем известно, что новый коронавирус обладает и непосредственной кардиотропностью, так как кардиомиоциты экспрессируют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2), через которые реализуется процесс эндоцитоза вируса в клетку [14].

Данные исследований

С целью изучения повреждения миокарда у пациентов, перенесших COVID-19, учеными из Италии, Германии и России было проведено проспективное исследование, в котором приняли участие 100 человек, из них в начале заболевания 67% наблюдались амбулаторно, 33% – были госпитализированы в стационар с нетяжелым течением, не требующим перевода в отделение реанимации [15]. Пациентам на 64–92 день (в среднем 71 день) после получения положительного ПЦР-теста выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца, анализ крови на определение уровня высокочувствительного тропонина T (hsTnT) и N-концевого пропептида натрийуретического гормона (В-типа). В результате у 78 обследованных лиц по сравнению с контрольной группой (здоровые лица с подобными факторами риска) отмечалось более выраженное увеличение размеров полостей сердца, снижение фракции выброса левого желудочка, воспаление в миокарде и перикарде. У 71% пациентов уровень тропонина был выше 3 пг/мл, у 5% отмечалось его повышение более 13,9 пг/мл. Трое пациентов с тяжелыми симптомами (значительно более высокие показатели тропонина, усиление интенсивности сигнала на T1- и T2-взвешенных изображениях при МРТ, фракция левого желудочка менее 50%) были направлены на эндомиокардиальную биопсию, которая выявила активное лимфоцитарное воспаление. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что у пациентов, переболевших COVID-19, вне зависимости от степени тяжести заболевания развивается поражение сердца воспалительного характера, проявляющееся миокардитом и перикардитом.

COVID-19 является более коварным заболеванием, чем предполагалось в самом начале пандемии

Существенный вклад в неблагоприятный прогноз при постковидном синдроме вносят изменения и со стороны системы гемостаза, проявляющиеся гиперкоагуляцией и потенциальными тромбоэмболическими расстройствами [16, 17]. Во время острой инфекции возникает такой патофизиологический процесс, как COVID-19-ассоциированное тромбовоспаление, характеризующееся скоординированной активацией воспалительного и тромботического ответа, который может продолжаться и в период выздоровления [18] (рис. 1).

Рис. 1. COVID-19-ассоциированное тромбовоспаление (адаптировано из англоязычного источника: Gu S.X., Tyagi T., Jain K., et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021;18(3):194–209)

Примечания.

a) В отсутствие болезней или влияния стрессовых факторов тромбоциты и эндотелий напрямую не взаимодействуют.

b) Факторы риска ССЗ, такие как сахарный диабет и ожирение, могут вызывать тромбоцитопатию, эндотелиопатию, коагулопатию и воспаление, которые способствуют развитию ССЗ.

c) COVID-19 в результате либо прямого действия на тромбоциты и эндотелий, либо косвенно воздействуя через воспаление и коагулопатию, может привести к усилению тромбообразования, а также к эмболиям и кровотечению.

Комбинированные методы лечения тромбоцитопатии, эндотелиопатии, воспаления и коагулопатии необходимы для снижения заболеваемости и смертности пациентов с COVID-19. Представляется список групп препаратов, которые могут быть полезны для лечения тромбоцитопатии, эндотелиопатии или того и другого у пациентов с COVID-19. Вверху находятся препараты, которые преимущественно влияют на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы пуринорецепторов P₂Y₁₂), лекарственные средства, перечисленные в середине списка, могут воздействовать на оба процесса, а расположенные внизу – преимущественно нацелены на эндотелий (статины и ингибиторы комплемента). Учитывая сложную взаимосвязь между тромбоцитами и эндотелием, благотворное влияние этих препаратов на один процесс может улучшить и другой. АСК – ацетилсалициловая кислота, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, СД – сахарный диабет, ФДЭ-3 – фосфодиэстераза 3.

Ученые из Сингапура сообщили о случаях развития массивного острого инфаркта миокарда у здоровых мужчин трудоспособного возраста, переболевших COVID-19, причем до появления инфаркта миокарда пациенты относились к группе низкого сердечно-сосудистого риска, не нуждались ни в госпитализации, ни в тромбопрофилактике [19]. В одном из исследований, проведенном в Австрии, было показано, что из 86 пациентов, за которыми наблюдали после выписки из стационара в течение 6 и 12 недель, у 56 (65%) отмечалось наличие стойких симптомов во время шестинедельного визита, с небольшим снижением к 12-недельному. Вместе с тем авторы акцентируют внимание на том, что показатели поражения сердца, наличия тромбозов и воспалительной реакции были значительно повышены на втором визите [20]. Аналогичным образом ученые из Великобритании оценили динамику состояния у 384 пациентов с диагнозом COVID-19 в среднем через 54 (47–59) дня после выписки из стационара. В результате 30,1% пациентов имели повышенный уровень D-димера в течение периода наблюдения и 9,5% из 190 пациентов имели повышенный уровень С-реактивного белка в дополнение к таким симптомам, как кашель, одышка, усталость, нарушение сна и депрессия. У 7,3% из 247 пациентов сохранялась стойкая лимфопения [21]. Комплекс этих лабораторных отклонений указывает на нарушение свертывания крови и продолжающееся воспаление.

Патогенетическая терапия

На сегодняшний день подробные рекомендации по тактике медикаментозного лечения постковидного синдрома отсутствуют и носят симптоматический характер, ориентированный на основные проявления синдрома. Вместе с тем сочетание таких факторов, как поражение сердца и сосудов, развитие микро- и макрососудистого тромбоза вследствие гиперкоагуляции, симптом быстрой утомляемости, приводящей к снижению двигательной активности, значимо ухудшает прогноз пациентов с постковидным синдромом.

На основе текущего понимания механизмов тромбоцитопатии и эндотелиопатии методы лечения, которые будут направлены против активации тромбоцитов, воспаления и апоптоза эндотелиоцитов, могут быть эффективными для лечения пациентов с постковидным синдромом. Антитромбоцитарные препараты, как например, ацетилсалициловая кислота (АСК), могут быть одним из вариантов обеспечения антитромботической защиты у этих пациентов. Например, низкие дозы АСК давно используют для лечения болезни Кавасаки, в основе которой лежат такие же механизмы, как и при COVID-19 (тромбоцито- и эндотелиопатия) [22]. Учитывая, что АСК является антиагрегантом, обладающим противовоспалительными свойствами и плейотропным действием на функцию эндотелия, применение этого препарата у пациентов с постковидным синдромом считается перспективной терапевтической стратегией.

В настоящее время использование АСК у пациентов с COVID-19 активно изучается. Так, E. Merzon et al. [23] сообщили, что среди амбулаторных пациентов наблюдалась обратная связь между использованием АСК для первичной профилактики ССЗ и вероятностью заражения COVID-19, продолжительностью заболевания и смертностью. По данным метаанализа 6 исследований, включающих около 14 тысяч пациентов с COVID-19, применение низких доз АСК независимо ассоциировалось со снижением показателя смертности – в 2 раза (относительный риск (ОР) 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,35–0,61; p<0,001; I2=36,2%) [24]. Для проверки эффективности низких доз АСК в качестве противовоспалительного и антитромботического лечения у пациентов с COVID-19 учеными из Оксфордского университета было инициировано рандомизированное клиническое исследование RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy), итоги которого были опубликованы 08 июня 2021 года [25]. В исследовании приняли участие 14892 пациента, госпитализированные в стационар с COVID-19, у 97% был тяжелый острый респираторный дистресс-синдром, 33% находились на вентиляционной поддержке, около 40% имели отягощенный соматический статус (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ССЗ). Пациенты, получавшие АСК в дозе 150 мг (n=7351), по сравнению с теми, кому ее не назначали, имели меньшую продолжительность госпитализации (медиана 8 против 9 дней); в течение 28 дней наблюдения большая доля была выписана из больницы живыми (75% против 74%; ОР 1,06; 95% ДИ 1,02–1,10; p=0,0062).

Если диагностика острой коронавирусной инфекции не вызывает особых затруднений, то диагноз постковидного синдрома в силу его разнообразных клинических проявлений не всегда очевиден

Отдельно была проанализирована подгруппа пациентов, принимавших только АСК без антикоагулянтов (гепарина), – около 500 человек. В отношении шансов выписки из госпиталя в 28-дневный срок в данной подгруппе получена еще более существенная разница в 19% (ОР 1,19; 95% ДИ 1,01–1.41) по сравнению с пациентами, не принимавшими АСК [26]. На основании этих данных можно сделать предварительный вывод о том, что если пациент не получает антикоагулянты, то применение АСК может уменьшить продолжительность заболевания / увеличить вероятность регрессии симптомов за период госпитализации, что диктует необходимость дальнейшего изучения данного вопроса.

Применение АСК было ассоциировано с абсолютным снижением тромботических событий на 0,6% (SE 0,4%), абсолютное увеличение риска серьезных кровотечений составило 0,6% (SE 0,2%). Таким образом, применение АСК у пациентов с COVID-19 было ассоциировано со снижением риска тромботических событий в течение 28 дней [26]. Что же касается риска кровотечений, необходимо отметить, что доза АСК и конкретная лекарственная форма АСК могут существенно влиять на безопасность препарата, можно предположить, что применение более низких доз АСК (75 мг) могло бы привести к более низкой частоте геморрагических осложнений.

Необходимо также упомянуть и о том, что пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны обязательно продолжить прием АСК во время и после перенесенной инфекции, так как риск тромботических осложнений из-за заболевания только увеличивается [27].

Ацетилсалициловая кислота может быть одним из вариантов антитромботической защиты

Учитывая потенциал использования АСК в лечении новой коронавирусной инфекции не только у госпитализированных пациентов, но и амбулаторных, переболевших COVID-19, возникает все больше идей по определению потенциально безопасных и эффективных терапевтических стратегий. Например, в настоящее время уже идут исследования ACTCOVID19 и REMAP-CAP, в которых изучается применения АСК в диапазоне доз 75–100 мг у стационарных и амбулаторных пациентов, в том числе и в комбинации с антикоагулянтами. Однако в связи с длительностью сохранения симптомов после перенесенной инфекции COVID-19, перед потенциальным назначением АСК безусловно необходимо оценить профиль безопасности данных препаратов, так как давно известно, что использование АСК сопряжено с возникновением эрозивно-язвенных поражений желудка. Длительное время считалось, что покрытая кишечнорастворимой оболочкой АСК будет лучше переноситься пациентами и являться адекватным решением этой задачи. Тем не менее исследования показали, что частота эрозивного повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта по данным ФГДС при применении кишечнорастворимой формы АСК примерно в 3 раза выше, чем при приеме АСК в комбинации с антацидом [28]. По данным Э.П. Яковенко и соавт. [29], при длительном приеме АСК (более 12 месяцев) развитие таких побочных эффектов, как болевой синдром в области эпигастрия и постпрандиальная диспепсия, было более характерно для форм АСК с кишечнорастворимой оболочкой, чем для АСК в комбинации с антацидом. В другом исследовании из Японии, которое длилось около 5 лет и включало 1402 пациента, было показано, что за период наблюдения при применении АСК в комбинации с буфером (антацидом) частота скрытых геморрагических осложнений имела тенденцию к снижению, по сравнению с АСК в кишечнорастворимой оболочке [30]. M. Takada et al. [31] получили аналогичные результаты: комбинация АСК с антацидом имеет меньше побочных эффектов со стороны слизистой желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность АСК без оболочки выше по сравнению с кишечнорастворимой формой. И как следствие этого, целый ряд отечественных и зарубежных исследований продемонстрировали более высокую эффективность желудочнорастворимых форм [32–37]. В результате, на основе формирующейся доказательной базы, экспертами рабочей группы Европейского общества кардиологов по тромбозам (ESC Working Group on Thrombosis) было принято решение, что приоритет следует отдавать желудочнорастворимой форме АСК, в силу большей терапевтической эффективности по сравнению с кишечнорастворимыми формами [38].

У комбинации АСК с антацидом меньше побочных эффектов со стороны слизистой желудочно-кишечного тракта

В Российской Федерации в течение многих лет с позиций первичной и вторичной профилактики ССЗ с успехом применяется комбинация АСК с антацидом (гидроксид магния). Гидроксид магния является невсасывающимся антацидом, который адсорбирует соляную кислоту и пепсин, связывает негативно воздействующие на слизистую желудка молекулы (лизолецитин, желчные кислоты и др.) и обладает обволакивающим действием. Важной особенностью данной комбинации является способность гидроксида магния нивелировать негативный эффект АСК на слизистую оболочку желудка путем повышения уровня секреции простагландинов и богатой бикарбонатами слизи добавочными клетками, что значимо ускоряет обновление клеток желудочного эпителия, формируя цитопротективное действие антацида [39]. Вместе с тем гидроксид магния обладает быстрыми фармакодинамическими свойствами и не влияет на всасываемость АСК, что позволяет сохранять хороший уровень эффективности. Ежедневный длительный прием АСК в дозе 75 мг доказал эффективность в профилактике сердечно-сосудистой смертности, кроме того, эта доза оптимальна в плане лучшего профиля безопасности [40–44].

Таким образом, применение комбинации низких доз АСК с антацидом (гидроксид магния) в лечении постковидного синдрома можно рассматривать как перспективное направление профилактики тромбозов у данной категории пациентов.

Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Мнение автора может не совпадать с мнением компании.