Быть или не быть

Выбираем нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – группа лекарственных препаратов (ЛП), оказывающих анальгезирующий, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты, а также в разной степени выраженности имеющих антиагрегантную активность [1]. НПВС широко применяют в клинической практике для снижения патологически повышенной температуры тела, облегчения боли, а также лечения патологических состояний, сопровождающихся воспалением [1]. Термин «нестероидный» введен для дифференцировки НПВС от глюкокортикоидов, которые также обладают противовоспалительным действием, но имеют стероидную структуру. Зачастую к НПВС относят также ЛС, обладающие жаропонижающим и анальгетическим, но слабым или вовсе отсутствующим противовоспалительным действием, которые более точно называются «простыми» (ненаркотическими) анальгетиками, например, парацетамол или метамизол натрия [1].

НПВС снижают повышенную температуру тела, облегчают боль и уменьшают воспаление

В основе механизма действия НПВС и, по всей видимости, простых анальгетиков, лежит ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), вследствие которого происходит нарушение синтеза простагландинов F, D и E, простациклина и тромбоксана A2 из арахидоновой кислоты [1]. Степень ингибирования ЦОГ различна и не коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта [1]. Выделяют 2 изоформы ЦОГ. ЦОГ-1 постоянно экспрессируется во всех органах и тканях, за исключением эритроцитов, участвует в регуляции агрегации тромбоцитов, сосудистого гомеостаза, защищает слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и участвует в регуляции гемодинамики и скорости клубочковой фильтрации в почках. Ее концентрация в норме постоянна, незначительные колебания возможны вследствие влияния экзо- и эндогенных факторов [1]. Напротив, концентрация ЦОГ-2 увеличивается на фоне воспалительной реакции в организме вследствие активной продукции макрофагов, синовиоцитов и других клеток.

Химическая структура и селективность определенного НПВС в отношение той или иной изоформы ЦОГ определяют не только выраженность различных фармакологических эффектов, но и потенциальные риски [1]. Так, прием неселективных ингибиторов ЦОГ и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-1 ассоциирован с риском развития гастропатий, поражением иных отделов ЖКТ (изъязвление слизистой, стриктуры, энтерит, колит и др.) и почек, а лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2 – с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, повышение артериального давления и др.) [4]. НПВС могут иметь токсическое воздействие на органы и ткани, в частности, использование диклофенака, индометацина, фенилбутазона в ряде случаев приводит к нарушению синтеза коллагена соединительной ткани, что при длительном применении негативно влияет на состоянии хрящевой ткани. Данное обстоятельство следует учитывать при подборе ЛС пациентам с остеоартритом и другими воспалительными заболеваниями суставов [1]. Нередки случаи поражения печени, почек, развития симптомов, напоминающих астму, нарушений кроветворения (агранулоцитоза, апластической анемии и др.) [1, 5–7]. Таким образом, рациональный выбор конкретного НПВС является индивидуальным и базируется на положительном отношении польза/риск и учете целого ряда факторов (табл. 1) [1, 8, 9].

Таблица 1. Основные принципы рационального выбора НПВС [1, 8, 9]

• Учет фармакодинамических и фармакокинетических особенностей ЛС (селективности в отношении изоформ ЦОГ, особенностей метаболизма, периода полувыведения и т.д.). • Скрининг коморбидной патологии (хронических заболеваний почек, печени, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и др.). • Учет потенциальных межлекарственных взаимодействий при одновременном применении с другими ЛС. • Анализ особенностей пациента (возраст, пол, период беременности, период лактации, личные предпочтения, наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности на НПВС и т.д.). • Учет иных факторов (стоимости курса лечения, личных предпочтений врача и др.)

ЛС – лекарственное средство.

НПВС и заболевания ССС и ЖКТ

Серьезные осложнения при приеме НПВС, как правило, развиваются у лиц, имеющих определенные факторы риска, поэтому при наличии у пациента в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний (инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др.), заболеваний сосудов, сахарного диабета, сопровождающегося повреждением органов-мишеней, тяжелой хронической болезни почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²), а также с риском ≥10% по шкале SCORE (очень высокий сердечно-сосудистый риск (ССР)) рекомендуется избегать применения ЛЮБЫХ НПВС.

Важным моментом при назначении НПВС является оценка риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы

Если же у таких пациентов все же возникло клиническое состояние, требующее назначения НПВС, то перед его назначением рекомендуется тщательно взвесить отношение предполагаемой пользы к вероятному вреду, обязательно обсудить все «за» и «против» с пациентом, использовать ЛС в минимальной эффективной дозе максимально кратковременным курсом. Препаратом первой линии терапии в данном случае является напроксен [10]. У пациентов с уровнем общего холестерина ≥8 ммоль/л, или липопротеидов низкой плотности >6 ммоль/л, или артериальным давлением ≥180/100 мм рт. ст., наличием хронической болезни почек 3-й ст. (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и сахарного диабета 2-го типа без поражения органов-мишеней или имеющих уровень суммарного ССР от >1 до <10% по шкале SCORE (высокий или умеренный) и показаниями к приему НПВС, рекомендуется рассмотреть напроксен, целекоксиб или ибупрофен [10].

Важным моментом при назначении НПВС является оценка риска развития осложнений со стороны ЖКТ. Наличие в анамнезе у пациента язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, других антиагрегантов и/или антикоагулянтов свидетельствуют о высоком риске развития осложнений, и в этом случае следует рассмотреть назначение целекоксиба (особенно при сопутствующем высоком/умеренном ССР) или эторикоксиба в комбинации с ингибитором протонной помпы (ИПП). При умеренном риске развития осложнений со стороны ЖКТ (у пациентов в возрасте 65 лет и старше, при наличии диспепсических явлений, курящих, принимающих глюкокортикостероиды и имеющих заболевания, вызванные Helicobacter pylori) и низком ССР возможно назначение неселективных НПВС вместе с ИПП или селективных ингибиторов ЦОГ-2; а при наличии сопутствующего умеренного/высокого ССР рекомендован прием целекоксиба или напроксена в комбинации с ИПП. У пациентов с низким риском развития осложнений со стороны ЖКТ и низким ССР возможно назначение любого НПВС [10].

НПВС в педиатрической практике

НПВС и простые анальгетики широко применяются в педиатрической практике [11, 12], лидирующими среди которых являются парацетамол (95,9%) и ибупрофен (36,4%) [11]. Данные ЛС рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения в качестве анальгетиков-антипиретиков для детей [13]. Предпочтение следует отдавать жидким лекарственным формам или ректальным суппозиториям в связи со сложностью для ребенка проглотить таблетку или капсулу, а также, нередко, их неприятным вкусом. С этой же целью детям в возрасте 3–12 мес и массой тела 5–9 кг может быть назначен парентерально метамизол натрия [2].

Для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата (в том числе ювенильного ревматоидного артрита) у педиатрических пациентов могут быть использованы [2]:

• диклофенак (в форме ректальных суппозиториев) у детей в возрасте 1 года и старше;

• кетопрофен (в форме ректальных суппозиториев или таблеток) у детей в возрасте 15 лет и старше;

• нимесулид (в форме гранул для приготовления суспензий для приема внутрь, таблеток) у детей в возрасте 12 лет и старше, а в форме суспензии для приема внутрь – с 2 лет;

• напроксен (в форме таблеток) у детей в возрасте 16 лет и старше.

При приеме НПВС следует обязательно мониторировать развитие возможных осложнений и при необходимости проводить определенную профилактику, например, назначать ИПП [14]. Назначение ацетилсалициловой кислоты у детей до 15 лет противопоказано в связи с риском развития синдрома Рейе, который клинически проявляется острой энцефалопатией и жировой дегенерацией печени [1, 12].

НПВС при беременности

Вопрос рационального и безопасного применения НПВС и простых анальгетиков при беременности до сих пор является открытым и актуальным в связи с его малой изученностью. Проведение клинических исследований на беременных женщинах неэтично, а имеющейся информации крайне мало, поэтому врачи ограничены в количестве и полноте научных данных для анализа и практического использования. Тем не менее мы располагаем определенными рекомендациями по выбору и тактике применения НПВС, потенциальным осложнениям терапии, а также срокам их применения у данной категории пациентов, которые с каждым годом все увеличиваются и уточняются.

В октябре 2020 года FDA (англ. Food and Drug Administration – Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, США) были опубликованы данные о том, что применение НПВС после 20 недель беременности ассоциировано с риском уменьшения количества околоплодных вод (маловодием), поэтому они не рекомендованы для использования в этот период [15]. При необходимости назначения НПВС или простого анальгетика во время беременности необходимо проанализировать отношение польза/риск при приеме ЛС, имеющих наиболее высокий уровень безопасности в период гестации (табл. 2) [16–17].

Таблица 2. Категории риска безопасности применения лекарственных средств во время беременности (по классификации FDA) [1, 16–17]

Лекарственные средства	Проникновение через плаценту	I триместр	II триместр	III триместр
Парацетамол	+	B	B	B
Индометацин	+	B	B	B
Ибупрофен	+	C	C	D
Напроксен	+	B	B	D
Мелоксикам	+	C	C	D (на сроке >30 недель)

Примечание.

Категория B – изучение репродуктивного периода у животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах).

Категория C – изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, однако потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование или исследования на животных и адекватные хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.

Категория D – имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в жизнеугрожающей ситуации или для лечения тяжелого заболевания, при котором более безопасные ЛС не могут быть использованы или неэффективны).

ЛС – лекарственное средство.

Применение НПВС у возрастных пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста достаточно часто принимают НПВС из-за большой распространенности хронического болевого синдрома, однако наличие коморбидной и полиморбидной патологии существенно ограничивает применение данного класса ЛС и повышает риски развития осложнений [18]. Так, в клинических рекомендациях по ведению пациентов со старческой астенией [19] рекомендовано избегать назначения НПВС ввиду высокого риска развития осложнений при их приеме и декомпенсации хронического сердечно-сосудистого, почечного и/или желудочно-кишечного заболевания (уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 1) [19]. Вместо этого необходимо активно использовать немедикаментозные методы лечения (лечебную физкультуру, физиотерапию и т.д.). У пациентов с синдромом старческой астении и сопутствующим хроническим болевым синдромом на фоне поражения крупных суставов или дегенеративных изменений костно-суставных структур позвоночника рекомендовано рассмотреть возможность оперативного лечения (эндопротезирование и др.), а при выраженной боли – назначение наркотических анальгетиков (уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 1) [19].

Если пациентам пожилого и старческого возраста назначение НПВС клинически оправдано, и альтернатив нет, то выбор ЛС должен производиться индивидуально после оценки профиля безопасности, учета факторов риска развития нежелательных реакций, а также личных предпочтений и возможностей пациента [1].

P. S.

Выбор НПВС всегда является строго индивидуальным и основан на принципах рационального применения данной группы ЛС с учетом пола, возраста пациента, наличия или отсутствия беременности и т.д., а большое количество доступных на рынке НПВС позволяет сделать оптимальный выбор и минимизировать потенциальные осложнения.