Только вдумайтесь!

О самом важном витамине для мозга

Дефицит практически любого витамина приводит к неврологическим нарушениям, однако в клинической практике наибольшее значение имеют нарушения обмена витаминов группы B, в частности, цианокобаламина, или витамина B₁₂, поскольку он принимает непосредственное участие во многих ключевых и жизненно важных процессах метаболизма липидов, углеводов и белков, в том числе в синтезе липидных и белковых структур миелиновой оболочки нервного волокна, холина и нейротрансмиттеров; в разнообразных окислительно-восстановительных реакциях (в качестве кофермента) цикла Кребса и таким образом в энергетическом обеспечении структур периферической и центральной нервной системы [1–3].

Умеренный дефицит цианокобаламина манифестирует с клинических проявлений анемического синдрома (одышки, учащенного сердцебиения, бледности, головокружения и других), развития хантеровского глоссита (атрофии сосочков, «лакированного» языка) с последующим развитием разнообразных неврологических нарушений (табл. 1). Однако на практике такая последовательность возникновения симптомов наблюдается нечасто, поскольку именно неврологические проявления доминируют в клинической картине, опережая появление гематологических изменений (макроцитарной анемии, панцитопении), как и хантеровского глоссита, встречающегося не более чем в 10% случаев [1]. Именно субклиническая форма дефицита витамина B₁₂ без развития анемии встречается наиболее часто и является серьезной диагностической проблемой.

Таблица 1. Основные проявления при дефиците витамина B₁₂ [4; с измен.]

Гематологические изменения

• Анемия (макроцитарная, мегалобластная) • Лейкопения • Панцитопения • Тромбоцитопения • Тромбоцитоз

Неврологические и аффективные нарушения

• Арефлексия • Когнитивные нарушения (в том числе деменция) • Психоэмоциональные и аффективные нарушения (утомляемость, сонливость, апатия, депрессия, эмоциональная лабильность, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, острый психоз) • Нарушение глубокой чувствительности • Периферическая невропатия • Нарушение походки • Нарушение обоняния

Другие нарушения

• Гиперпигментация • Желтуха • Витилиго • Глоссит

Патологические процессы при дефиците витамина B₁₂ затрагивают практически все органы и системы, характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности существования и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов, при этом особое значение уделяется когнитивным нарушениям (КН), которые могут сопровождаться поражением и других отделов нервной системы, что связано с ее высокой потребностью в цианокобаламине и исключительно важной ролью витамина B₁₂ для полноценного функционирования нейрональных структур. Как известно, КН развиваются не только при структурном поражении центральной нервной системы, но и при дисметаболических и дефицитарных системных расстройствах, что обусловлено нарушением функционирования корковых и подкорковых нейрональных структур головного мозга. С другой стороны, эти КН являются потенциально обратимыми и при своевременной диагностике и правильно подобранном лечении частично или полностью регрессируют.

Когнитивные нарушения

При дефиците цианокобаламина наблюдаются замедленность мышления, снижение внимания, нарушение памяти и абстрактного мышления, возможно развитие прогрессирующей энцефалопатии вплоть до формирования грубого лобного дефекта («мегалобластического безумия») [5, 6] и деменции, характеризующейся быстрым нарастанием когнитивного дефицита с преходящими эпизодами возбуждения, спутанности, галлюцинациями и депрессией.

В систематическом обзоре 43 исследований, оценивающих взаимосвязь уровня витамина B₁₂ в крови и развития КН, продемонстрировано, что показатель B₁₂, близкий к нижней границе нормы (<250 нг/л), ассоциирован с болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией и болезнью Паркинсона; а уровень B₁₂ <150 нг/л – с достоверным развитием когнитивного дефицита [5]. С другой стороны, продемонстрирована эффективность применения цианокобаламина при КН разной степени выраженности, включая дементные, в первую очередь в тех случаях, когда имело место исходное снижение его концентрации в сыворотке крови менее 150 пмоль/л [5]. Аналогичная закономерность вероятности развития и прогрессирования КН с более низким содержанием кобаламина, холотранскобаламина в крови и повышенным содержанием гомоцистеина была обнаружена у лиц пожилого возраста [7–9].

Поражение головного мозга при дефиците витамина B₁₂ опосредовано нарушением синтеза миелина, белков и фосфолипидов нейрональных мембран, нейромедиаторов и других биологически активных веществ, кроме того, отмечается вторичное структурное поражение в виде очагов демиелинизации в головном и спинном мозге [10, 11]. Очаговые изменения белого вещества и небольшая церебральная атрофия, обычно обнаруживаемые в лобных и теменных долях головного мозга и мозолистом теле, могут приводить к снижению памяти и нарушению высших мозговых функций вплоть до развития деменции [5, 11, 12]. Данные магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов с дефицитом цианокобаламина демонстрируют уменьшение размеров лобных долей, увеличение бикаудатного индекса и признаки лейкоареоза, более выраженные в перивентрикулярных зонах и областях, связывающих поясную извилину, область покрышки и лобно-теменных путей [9, 13, 14]. Лонгитудинальное 8-летнее наблюдение за пациентами пожилого возраста с дефицитом витамина B₁₂ обнаружило ускоренные темпы уменьшения объема серого вещества головного мозга [10, 15]. С другой стороны, КН, достигающие стадии деменции, отмечаются у 4–16% пациентов со злокачественной анемией [5].

Группа риска

Субклинический гиповитаминоз B₁₂ в общей популяции регистрируется с частотой не менее 2,5%, причем в зависимости от выбранных критериев дефицита этот показатель достигает 26% [1], а явный дефицит чаще наблюдается в возрасте старше 70 лет не менее чем у 12–17% обследованных [3, 11]. Достаточно широкий спектр заболеваний и патологических состояний может привести к дефициту витамина B₁₂ (табл. 2), что в том числе связано с тем, что его основным источником служат поступаемые извне белки животного происхождения (мясо, печень, почки, рыба, яйца и молочные продукты).

Таблица 2. Основные причины дефицита витамина B₁₂ [16–18; с измен.]

Причина дефицита B12	Заболевание или патологическое состояние
Нарушение обработки витамина B12 в желудке	• Атрофический гастрит (пернициозная анемия)
	• Синдром Шегрена
	• Гастрит, в том числе ассоциированный с Helicobacter pylori
	• Частичная или тотальная резекция желудка
	• Синдром Золлингера – Эллисона
Нарушение абсорбции в тонкой кишке	• Резекция подвздошной кишки или заболевания тонкой кишки, сопровождающиеся мальабсорбцией витамина B12 (болезнь Крона, целиакия, дивертикулярная болезнь, лимфома, тропическая спру)
	• Мальдигестия (хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, гастринома)
	• Инфекционные агенты (ленточные черви, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, лямблиоз)
Алиментарный фактор	• Вегетарианская и особенно строгая «веганская» диета
	• Полное или частичное голодание
	• Алкоголизм
	• Пожилой возраст
Прием некоторых лекарственных препаратов	• Ингибиторы протонной помпы
	• Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов
	• Метформин
	• Колхицин
	• Другие средства (леводопа, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиконвульсанты, антибиотики, хлорид калия, парааминосалициловая кислота, холестирамин, заместительная терапия при заболеваниях почек, закись азота)
Акушерские/гинекологические причины	• Беременность, период лактации
	• Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия
Наследственные аномалии	• Дефицит/дефект внутреннего фактора Касла (синдром Имерслунд – Гресбека)
	• Врожденный дефицит внутреннего фактора Касла – ювенильная пернициозная анемия
	• Мутация в гене CG1
	• Дефицит транскобаламина

Следует обратить внимание на факторы риска развития дефицита витамина B₁₂ (таблица 3), наблюдаемые в популяции гораздо чаще, чем это принято считать, поскольку настороженность клиницистов в отношении дефицита витамина B₁₂ у этих людей позволит предотвратить необратимые последствия.

Как выявить?

Несмотря на высокую частоту и потенциальную тяжесть B₁₂-дефицитных состояний, четко сформулированного золотого стандарта диагностики до сих пор нет. Считается, что уровень общего кобаламина в сыворотке крови менее 148 пмоль/л обладает чувствительностью 97% в диагностике дефицита витамина B₁₂, вместе с тем у больных с явными клиническими проявлениями недостаточности витамина B₁₂ данный показатель может оставаться в нормальных пределах, что связано с определением в процессе диагностики общего кобаламина, то есть как «неактивной» формы – хологаптокоррина, так и «активной» – холотранскобаламина, связанного с транскобаламином II формы витамина B₁₂, что не позволяет рассматривать данный метод как основной ориентир при постановке диагноза. В таких случаях для выявления функционального или биохимического дефицита витамина B₁₂ оправданно использование более чувствительных лабораторных показателей: гомоцистеина, метилмалоновой кислоты (ММК) и холотранскобаламина (таблица 4) [19, 20]. Вместе с тем указанные исследования можно выполнить не во всех учреждениях, до сих пор отсутствуют стандартные унифицированные референсные границы, что диктует необходимость разработки собственных нормативов каждой конкретной лабораторией в зависимости от используемого метода анализа.

Дефицит кобаламина достаточно рано, порой до развития клинических проявлений, приводит к повышению гомоцистеина в сыворотке крови, выраженность которого пропорциональна степени тяжести дефицита. В большинстве лабораторий за повышенный уровень принимается концентрация гомоцистеина более 13–15 мкмоль/л. Вместе с тем данные лабораторные сдвиги являются неспецифичными и наблюдаются при дефиците фолиевой кислоты, витамина В₆, почечной недостаточности, гипотиреозе и при гипергомоцистеинемии.

Увеличение плазменного уровня ММК более 0,75 мкмоль/л является чувствительным лабораторным показателем при дефиците витамина B₁₂, при этом следует учитывать, что верхний предел нормальных значений ММК в разных лабораториях может колебаться от 0,27 до 0,75 мкмоль/л. Широкое применение данного высокочувствительного способа ограничено дорогостоящим методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии. Следует учитывать, что увеличение уровня ММК возможно при почечной недостаточности, гемоконцентрации и синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Определение уровня холотранскобаламина в рутинной клинической практике позволяет уменьшить долю спорных и неоднозначных результатов, особенно у больных старше 65 лет. Уровень кобаламина физиологически снижается при беременности и при приеме гормональных контрацептивов, когда именно показатель холотранскобаламина является надежным инструментом для оценки дефицита витамина B₁₂, поскольку он не подвержен аналогичным колебаниям. У здоровых людей уровень холотранскобаламина колеблется от 19–42 до 134–157 пмоль/л, при этом наименьшим нормальным значением этого показателя следует считать уровень менее 32 пмоль/л. Определение концентрации холотранскобаламина возможно при стандартном оснащении клинической лаборатории и не требует соблюдения особых условий, что позволяет широко использовать диагностические преимущества этого теста при подозрении на дефицит витамина B₁₂.

Следует обратить внимание на причины парадоксального повышения уровня кобаламина в крови при наличии симптомов дефицита витамина B₁₂ и подтверждении биохимического (метаболического) дефицита по увеличению концентраций гомоцистеина и ММК, что связано с повышением концентрации неактивной формы витамина B₁₂ (хологаптокоррина) при снижении уровня транскобаламина II и связанной с ним активной формы витамина B₁₂. Это прием препаратов витамина B₁₂, алкогольная болезнь, метастатическое поражение и цирроз печени, острый гепатит, почечная недостаточность, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, миелофиброз, рак молочной железы, рак толстой кишки или гепатоцеллюлярный рак. Таким пациентам параллельно с исключением перечисленных заболеваний может быть показано проведение пробного лечения препаратами витамина B₁₂. На рис. 1 представлен оптимальный алгоритм диагностики дефицита витамина B₁₂.

Рис. 1. Алгоритм диагностики дефицита витамина B₁₂

Универсальное средство

Существуют разные формы введения витамина B₁₂, как и различные схемы его терапевтического применения в клинической практике. В частности, для лечения B₁₂-дефицитной анемии рекомендован ежедневный прием цианокобаламина по 1000 мкг внутримышечно в течение 4–6 недель [23], при отсутствии неврологических проявлений лечение начинают с дозы 1000 мкг в день 3 раза в неделю на протяжении 2 недель. Дальнейшая терапевтическая тактика определяется в зависимости от наличия или отсутствия клинического улучшения, поддерживающая терапия подразумевает более редкое применение витамина B₁₂ (1 раз в 1–2 месяца).

Широкий спектр болезней приводит к дефициту витамина B₁₂ без развития анемии. это серьезная медицинская проблема

Важно заметить, что пероральный прием цианокобаламина в высоких дозах (1000–2000 мкг в сутки) обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание 1% потребляемой дозы, что покрывает не только суточную потребность в витамине B₁₂, но и оказывает лечебный эффект у больных с дефицитом кобаламина. Неоднократно показано [24, 25], что пероральный прием высоких доз витамина B₁₂ (1000–2000 мкг в сутки на протяжении 90–120 дней) не уступает по эффективности парентеральному применению препарата как в отношении нормализации биохимических показателей (уровень кобаламина, гомоцистеина и ММК), так и в отношении купирования неврологических проявлений и макроцитарной анемии. В одном из исследований [25], изучающих эффективность применения обеих форм препарата у пациентов с B₁₂-дефицитной анемией или с неврологическими проявлениями дефицита цианокобаламина, был продемонстрирован лучший результат при ежедневном пероральном приеме витамина B₁₂ в дозе 2000 мкг на 120-й день терапии по параметрам кобаламина, гомоцистеина и ММК. Аналогичные данные сопоставимой клинической эффективности перорального и внутримышечного применения витамина B₁₂ представлены в Кохрановском обзоре [26]. В ряде клинических наблюдений [27] было показано, что перевод пациентов с внутримышечного на пероральный прием витамина B₁₂ не приводил в течение 18 месяцев к рецидиву клинических или гематологических проявлений, требующих возобновления парентеральной терапии, при этом подавляющее число больных (83%) предпочли именно пероральный прием препарата. Это связано с рядом обстоятельств, обусловленных инъекционной терапией: болезненная процедура, сопряженная с риском постинъекционных осложнений, в том числе с кровоизлияниями у пациентов, получающих антиагреганты или антикоагулянты; необходимость поиска медсестры или посещения лечебного учреждения для осуществления внутримышечных инъекций, то есть затраты большего количества времени и большая стоимость курса терапии. В частности, канадскими исследователями было показано, что перевод больных с дефицитом витамина B₁₂ с парентерального на пероральный прием препарата в течение 5 лет сэкономит для бюджета здравоохранения страны 13,6 млн долларов США [28].

Большинство пациентов (83%) предпочитают пероральный прием, который имеет очевидные преимущества

Несмотря на очевидные преимущества пероральной терапии, врачи по-прежнему придерживаются назначения препарата в инъекциях, что связано с недостаточной осведомленностью о возможности лечения дефицита витамина B₁₂ пероральными средствами, а также отсутствием до недавних пор в РФ данной лекарственной формы цианокобаламина. На сегодняшний день это B₁₂ Анкерманн (Woerwag Pharma, GmbH & Co. KG, Германия), представленный в виде таблеток по 1000 мкг для перорального приема. Что особенно актуально для пациентов, требующих пожизненной поддерживающей терапии препаратами витамина B₁₂,– больные с аутоиммунным гастритом, после хирургических операций на желудке, а также лица с факторами повышенного риска развития дефицита витамина B₁₂ (табл. 3, 5).

Таблица 3. Факторы риска развития дефицита витамина B₁₂ [4; с измен.]

Факторы риска	Что это подразумевает
Нарушение абсорбции в тонкой кишке вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта	• Резекция подвздошной кишки • Болезнь Крона • Кишечная инфекция, вызванная ленточными червями
Нарушение усвоения/всасывания витамина B12 в желудке	• Атрофический гастрит • Пернициозная анемия • Постгастрэктомический синдром (включая обходной желудочный анастомоз по Ру)
Недостаточное поступление B12 с пищей	• Злоупотребление алкоголем • Возраст старше 60 лет • Веганы или строгие вегетарианцы (включая младенцев, чьи матери являются вегетарианцами или веганами)
Длительный прием лекарственных средств	• Метформин – более 4 месяцев • Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов – более 12 месяцев • Ингибиторы протонной помпы – более 12 месяцев

Таблица 4. Диапазоны основных показателей, связанных с дефицитом витамина B₁₂, и их возможная интерпретация [19; с измен.]

Уровни показателей B12, гомоцистеина, холотранскобаламина и метилмалоновой кислоты	Возможная интерпретация
• Витамин B12 > 650 пмоль/л • Холотранскобаламин > 190 пмоль/л • Гомоцистеин < 8,0 мкмоль/л • ММК < 0,11 мкмоль/л	Биологические эффекты, связанные с высоким уровнем витамина B12, до конца не изучены
• 186 пмоль/л < витамин B12 < 650 пмоль/л • 37 пмоль/л < холотранскобаламин < 190 пмоль/л • 13,6 мкмоль/л > гомоцистеин > 8,0 мкмоль/л • 0,35 мкмоль/л < ММК < 0,11 мкмоль/л	Адекватное функционирование систем, зависящих от витамина B12
• 119 пмоль/л < витамин B12 < 186 пмоль/л • 20 пмоль/л < холотранскобаламин < 37 пмоль/л • 19,2 мкмоль/л > гомоцистеин > 13,6 мкмоль/л • 0,84 мкмоль/л < ММК < 0,35 мкмоль/л	Субклиническая недостаточность витамина B12. Неврологические нарушения, негематологические изменения
• 116 пмоль/л < витамин B12 < 119 пмоль/л • 8,4 пмоль/л < холотранскобаламин < 20 пмоль/л • 51 мкмоль/л > гомоцистеин > 19,2 мкмоль/л • 1,7 мкмоль/л < ММК < 0,84 мкмоль/л	Вероятные проявления дефицита витамина B12. Неврологические нарушения, негематологические изменения
• Витамин B12 < 116 пмоль/л • Холотранскобаламин < 8,4 пмоль/л • Гомоцистеин > 51 мкмоль/л • ММК > 1,7 мкмоль/л	Клиническая манифестация выраженного дефицита витамина B12

Примечание. ММК – метилмалоновая кислота.

Таблица 5. Клинические рекомендации для ведения пациентов с дефицитом витамина B₁₂ [4, 29; с измен.]

Клинические рекомендации	Уровень убедительности рекомендаций
• Пациенты, имеющие факторы риска развития дефицита витамина B12, должны пройти скрининг в виде клинического анализа крови и определения уровня витамина B12 в сыворотке крови	C
• При подозрении на дефицит витамина B12 и его нормальном уровне или показателе на нижней границе нормы следует определять уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке крови для подтверждения дефицита витамина B12	C
• Пероральная и парентеральная формы витамина B12 являются эффективными средствами заместительной терапии при дефиците B12. Парентеральное применение витамина B12 должно рассматриваться у пациентов с выраженным дефицитом B12 или тяжелыми неврологическими симптомами	B
• Пациентам, перенесшим бариатрическую операцию, следует пожизненно принимать витамин B12 по 1 мг в сутки перорально	C

Таким образом, в последние десятилетия изменились представления о симптомах дефицита витамина B₁₂: стало уделяться большее внимание неврологическим и психическим расстройствам, нередко выступающим в качестве первых проявлений патологического процесса. Поскольку отсроченная терапия может приводить к развитию стойких неврологических отклонений, в частности когнитивных нарушений, особую важность для клиницистов приобретает знание неспецифических проявлений дефицита витамина B₁₂, причин его возникновения, а также информативных подходов к диагностике и эффективных методов лечения этого патологического состояния. Дефицит витамина B₁₂ необходимо включать в дифференциально-диагностический поиск у больных с неврологической симптоматикой неясного генеза, ведь промедление в установке диагноза и своевременном начале терапии может привести к необратимым последствиям у этой категории пациентов.