Страсти по тестостерону

Возрастной гипогонадизм: лечить нельзя откладывать?

Мужская репродуктивная система контролируется классическими механизмами отрицательной обратной связи между гонадами, гипофизом и гипоталамусом. Пульсирующее высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) нейронами в гипоталамусе стимулирует рецепторы в гипофизе, которые связаны с G-белками, и индуцируется выброс лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.

ЛГ связывается с рецепторами на мембране клеток Лейдига в яичках и активирует аденилатциклазу, что приводит к высвобождению цАМФ, активирующую тестикулярную протеинкиназу А, которая стимулирует выработку стероидных гормонов, включая тестостерон, в среднем от 5 до 7 мг в день. В яичках небольшой процент тестостерона ароматизируется (с помощью ароматазы) до эстрадиола или восстанавливается (с помощью 5-альфа-редуктазы) до дигидротестостерона (ДГТ). Андрогены (тестостерон и дигидротестостерон) и эстрадиол имеют разные механизмы обратной регуляции: эстрадиол подавляет ЛГ через подавление ГнРГ в гипоталамусе, тогда как тестостерон (и ДГТ) напрямую подавляют секрецию ЛГ гипофизом.

ФСГ связывается с рецепторами на базальной части мембраны клетки Сертоли и регулирует экспрессию генов и продукцию белков, участвующих в сперматогенезе. Обратный контроль секреции ФСГ включает тестикулярный пептид (ингибин B), половые стероидные гормоны и эстрадиол. Ингибин B является наиболее важным ингибитором секреции ФСГ.

Гонадные стероиды транспортируются в плазме в значительной степени связанные с белками. Примерно от 0,5 до 3% тестостерона плазмы не связаны с белками, а остальная часть связана с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), альбумином, кортизол-связывающим глобулином. Концентрация ГСПГ в сыворотке снижается при ожирении, введении андрогенов и декомпенсированном гипотиреозе и увеличивается в пожилом возрасте.

Основными функциями тестостерона являются стимуляция полового созревания, реализация нормальной сексуальной функции, включая либидо, эрекцию и сексуальное удовлетворение, инициирование и поддержание сперматогенеза, увеличение мышечной и костной массы в период полового созревания и поддержание в зрелом возрасте, закрытие эпифизов длинных костей, приводящее к прекращению роста в период полового созревания, поддержание более низкой жировой массы, поддержание эритропоэза и гематокрита (рис. 1).

Рис. 1. Основные эффекты тестостерона

Определение и эпидемиология

Синдром гипогонадизма у мужчин – это клинический и лабораторный синдром, обусловленный снижением секреции андрогенов (тестостерона) яичками или снижением чувствительности к ним. В зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы выделяют следующие формы гипогонадизма:

• гипергонадотропный, или первичный гипогонадизм, обусловленный нарушением функции половых желез;

• гипогонадотропный, или вторичный гипогонадизм, обусловленный снижением секреции гонадотропинов;

• смешанный гипогонадизм, обусловленный другими заболеваниями (ожирение, сахарный диабет и пр.) или возрастом (возрастной гипогонадизм);

• гиперпролактинемический гипогонадизм.

Частота мужского гипогонадизма увеличивается с возрастом, в том числе из-за снижения выработки тестостерона после 30 лет. По данным литературы, распространенность гипогонадизма у мужчин в возрасте от 30 до 40 лет составляет 10–15%, от 40 до 50 лет – 15–25% и более 30–40% у мужчин старше 50 лет. Фактически у мужчин в возрасте 70 лет средний уровень тестостерона в плазме на 35% ниже, чем у молодых. Вместе с тем в Европейском исследовании старения (EMAS), в котором было обследовано 2966 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, комбинация низкого уровня тестостерона в сыворотке (< 11 нмоль/л) и трех симптомов дефицита тестостерона была выявлена только у 2,1% мужчин (n = 63). Более тяжелый гипогонадизм (концентрация тестостерона в сыворотке < 8 нмоль/л) наблюдался у 27 из 63 (0,9 процента) мужчин с гипогонадизмом. Столь разные данные о распространенности гипогонадизма обусловлены различными диагностическими критериями, а также методами обследования, в том числе определения уровня тестостерона.

Возраст и тестостерон

Известно, что уровень тестостерона в сыворотке снижается с возрастом, в частности, из-за уменьшения количества клеток Лейдига, ухудшения перфузии яичек и нарушения суточного ритма ГнРГ и секреции хорионического гонадотропина. Возрастные изменения мужской репродуктивной системы могут частично быть связаны с уменьшением количества кислорода, поступающего в яички.

Исследования, проведенные с плазмой семенных вен и тканями яичек пожилых мужчин, показали явное снижение уровня тестостерона и его предшественников (прегненолона, прогестерона, 17-альфа-гидроксипрогестерона, 17-альфа-гидроксипрегненолона, андростендиона, андростендиола и дегидроэпиандростерона).

Помимо первичных дефектов яичек, вторичные механизмы, такие как изменения гипоталамо-гипофизарной оси, также влияют на репродуктивное старение у мужчин. Старение вызывает снижение секреции гонадолиберина, что приводит к уменьшению импульсов ЛГ и тестостерона. По сравнению с молодыми мужчинами пульсаторные выбросы ЛГ у пожилых мужчин возникают чаще, но слабее.

Старение ослабляет ингибирующий эффект свободного тестостерона на высвобождение гонадолиберина в связи с тем, что плотность рецепторов андрогенов и эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе также снижается с возрастом.

Концентрация ГСПГ в сыворотке крови постепенно увеличивается с возрастом. Все это приводит к тому, что снижается концентрация свободного тестостерона (то есть биологически активного). Значения у мужчин в возрасте от 75 до 79 лет были примерно на 30% ниже, чем у мужчин в возрасте от 40 до 44 лет.

Клинические проявления возрастного гипогонадизма

Отдаленные клинические последствия проградиентного снижения уровня тестостерона с возрастом достоверно не известны, а сам процесс по сути является физиологическим, однако можно полагать, что возраст-ассоциированное снижение уровня тестостерона приводит к снижению либидо и сексуальной активности, снижению мышечной массы и силы, снижению настроения, уменьшению минеральной плотности костей (МПК) и анемии (рис. 2).

Рис. 2. Клинические проявления возрастного гипогонадизма

Диагностика возрастного гипогонадизма

Пожилым людям, у которых есть симптомы снижения уровня тестостерона – снижение либидо и эректильная дисфункция, депрессивное настроение, уменьшение оволосения в андрогензависимых зонах, анемия легкой степени неясной этиологии, низкая минеральная плотность костной ткани, целесообразно проведение обследования с целью исключения гипогонадизма.

• Тестом первого уровня является исследование сывороточного тестостерона утром натощак. Забор крови для определения уровня тестостерона показано производить натощак, между 7 и 11 часами утра. При низком уровне тестостерона тест нужно повторить 1–2 раза.

• Наиболее точным является определение уровня тестостерона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектроскопии. В исследовании с использованием сывороток из четырех популяционных исследований и согласованного анализа тестостерона нижний предел для мужчин в возрасте от 19 до 39 лет без ожирения составлял 264 нг/дл (9,15 нмоль/л).

Наиболее точным определением уровня тестостерона является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектроскопии

В соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин, пороговым значением, позволяющим разграничить нормальное состояние и потенциальный дефицит тестостерона, следует считать 12,1 нмоль/л для общего тестостерона сыворотки крови. Уровень общего тестостерона ниже 8 нмоль/л свидетельствует о гипогонадизме, в то время как при уровне общего тестостерона от 8 до 12 нмоль/л целесообразно определить ГСПГ с дальнейшим расчетом уровня свободного тестостерона, нижняя граница нормы которого, по данным различных источников, составляет 225–250 пмоль/л, но большинством исследователей предлагается величина 243 пмоль/л.

• Если уровень тестостерона стабильно низкий, то рекомендовано определение уровней ЛГ и ФСГ для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма с дальнейшим дообследованием в зависимости от полученных результатов (определение пролактина, тропных гормонов гипофиза, эстрадиола, при необходимости МРТ и пр.). Возрастной гипогонадизм по своей этиологии является смешанным и по сути является диагнозом исключения.

Нужна ли заместительная терапия?

Вопрос о целесообразности лечения тестостероном пожилых мужчин с гипогонадизмом остается дискутабельным. Мужчины с сывороточной концентрацией тестостерона выше 12,1 нмоль/л обычно не нуждаются в заместительной терапии, в то время как мужчинам с сывороточной концентрацией тестостерона ниже 8 нмоль/л может быть необходима заместительная терапия тестостероном. При уровне общего тестостерона в диапазоне между 8 и 12 нмоль/л необходимо повторное измерение общего тестостерона и ГСПГ с расчетом свободного тестостерона или определение свободного тестостерона методом равновесного диализа. При этом уровень свободного тестостерона ниже 225 пмоль/л (65 пг/мл) может быть показанием для лечения препаратами тестостерона.

В соответствии с клиническим практическим руководством эндокринного общества по применению тестостерона у мужчин с гипогонадизмом от 2018 года:

– предлагается индивидуальный подход к каждому пациенту, у которого имеются симптомы и состояния, указывающие на дефицит тестостерона, после подробного обсуждения потенциальных рисков и преимуществ;

– не рекомендуется назначать тестостерон пожилым мужчинам с низким уровнем тестостерона при отсутствии клинических симптомов и состояний андрогенной недостаточности;

– лечение тестостероном не следует начинать, если у пациента есть пальпируемое образование в предстательной железе, уровень простатоспецифического антигена (ПСА) > 4 нг/мл или > 3 нг/мл у мужчин с повышенным риском рака простаты (например, мужчины, у которых есть родственники первой степени родства с диагностированным раком простаты) или гематокрит > 48% (по данным российских рекомендаций > 54%). Противопоказаниями к назначению тестостерона являются рак предстательной железы, рак грудной железы у мужчин, тяжелая форма ночного апноэ (для инъекционных эфиров тестостерона), тяжелая хроническая сердечная недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);

– для мужчин старшего возраста применяются те же препараты тестостерона, что и для молодых мужчин – инъекционные препараты, имплантируемые гранулы, а также трансдермальные формы, в частности, гели, применение которых в ряде случаев является наиболее приемлемым.

Мониторинг лечения

На фоне заместительной терапии тестостероном рекомендуется контролировать уровень тестостерона в сыворотке крови во время лечения. Целевое значение для пожилых мужчин находится в низконормальном диапазоне от 10,4 до 13,9 нмоль/л. Частота определения уровня тестостерона зависит от препарата, которым проводится заместительная терапия.

Через 3–6 месяцев после начала терапии следует направить пациента на ректальное исследование простаты и измерить уровень ПСА: в случае повышения на 1,4 нг/мл по сравнению с исходным уровнем или до > 4 нг/мл пациенту необходимо урологическое дообследование.

Также через 3–6 месяцев целесообразно исследование гемоглобина и гематокрита, липидного спектра, печеночных трансаминаз, учитывая влияние тестостерона на эритропоэз. В дальнейшем эти исследования целесообразно проводить каждые 6–12 месяцев.

Клинические исходы

Результаты 5 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием более 500 пожилых мужчин в 1990-х годах показали некоторые положительные эффекты лечения тестостероном у пожилых мужчин, однако дальнейший анализ результатов экспертами Института медицины не выявил убедительных доказательств об очевидной клинической пользе лечения тестостероном пожилых мужчин.

Заместительная терапия тестостероном положительно влияет на сексуальные функции и минеральную плотность костной ткани, но имеет ряд ограничений и противопоказаний

В дальнейшем в ряде краткосрочных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований оценивали влияние терапии тестостероном на сексуальную функцию, физическую функцию, когнитивные показатели, анемию, плотность костной ткани и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых мужчин с симптомами гипогонадизма при стабильно низком уровне тестостерона. Мужчинам старше 65 лет (n = 788) с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови (менее 9,54 нмоль/л), а также с симптомами и объективными доказательствами сексуальной дисфункции, назначалась терапия тестостероном или гель с плацебо.

Сексуальная функция. Терапия тестостероном была связана с умеренным улучшением сексуальной функции, включая сексуальную активность, половое влечение (либидо) и в меньшей степени эректильную функцию. Величина повышения концентраций тестостерона и эстрадиола в сыворотке была связана со степенью улучшения сексуального влечения и сексуальной активности, но не с эректильной функцией.

Физическая функция. Не было статистически значимой разницы между группами, получавшими тестостерон и плацебо, в пройденном расстоянии в тесте с 6-минутной ходьбой у 390 мужчин, участвовавших в исследовании, но показатели в группе на терапии тестостероном были лучше.

Когнитивные показатели. Через 6 и 12 месяцев не было различий в изменениях по сравнению с исходным уровнем у мужчин, получавших тестостерон и плацебо, в тестах на память и другие когнитивные функции (отсроченное вспоминание абзацев, зрительная память, исполнительная функция или пространственные способности).

Анемия. Среди 788 мужчин, участвовавших во всех трех исследованиях, 126 исходно имели анемию (гемоглобин ≤ 12,7 г/дл), у 64 была выявлена определенная причина (например, дефицит железа), у 62 – этиология осталась неизвестной. После 12 месяцев лечения тестостероном у большего числа мужчин с необъяснимой анемией в группе тестостерона отмечалось повышение гемоглобина на 1 г/дл или более (54% против 15% в группе плацебо) и нормальные значения гемоглобина (58% против 22% в группе плацебо). Подобные результаты наблюдались у мужчин с анемией с установленной причиной. Этот эффект терапии тестостероном согласуется с известным стимулирующим действием тестостерона на эритропоэз.

Минеральная плотность костной ткани. Подгруппе из 211 мужчин проведена оценка минеральной плотности костной ткани (BMD) и прочности кости с помощью количественной компьютерной томографии (QCT) на исходном уровне и через 12 месяцев. Через 12 месяцев тестостерон значительно увеличил среднюю трабекулярную BMD поясничного отдела позвоночника (7,5% против 0,8%), а также периферическую BMD поясничного и тазобедренного отделов и периферическую BMD (11% против 2,4%).

Нежелательные события

Эритроцитоз. У большего числа мужчин в группе тестостерона наблюдался эритроцитоз (гемоглобин ≥ 17,5 г/дл) (7% против 0%). Частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и других нежелательных явлений в остальном была схожей с тестостероном и плацебо.

Результаты исследования простаты. Схема терапии тестостероном, при которой поддерживалась концентрация в пределах от умеренно низкой (7,97 нмоль/л) до средне нормальной (примерно 17,3 нмоль/л), в целом отмечалось клинически незначимое повышение концентрации сывороточного ПСА. Только у 2,5% мужчин отмечалось повышение по сравнению с исходным уровнем ≥ 3,4 нг/мл. Подтвержденный уровень ПСА > 4,0 нг/мл наблюдался у 1,9% мужчин на тестостероне и 0,3% в группе плацебо. Четыре рака простаты были диагностированы в течение 12 месяцев лечения и 6 месяцев наблюдения; 3 в группе тестостерона (у 2 из которых был рак простаты высокой степени) и 1 в группе плацебо.

Результаты исследований продемонстрировали, что лечение тестостероном пожилых мужчин с клиническими симптомами гипогонадизма и стабильно низким уровнем тестостерона эффективно для улучшения сексуальной функции, ходьбы, настроения, коррекции депрессивных симптомов, анемии и плотности костей. Однако лечение тестостероном не улучшало когнитивные функции. Хотя лечение тестостероном не было связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий или рака простаты, для более точной оценки этих рисков требуются более длительные исследования.

По данным метаанализа 4 исследований (1779 пациентов), терапия тестостероном была связана с небольшим улучшением некоторых показателей сексуальной функции (полового влечения, эректильной функции и сексуального удовлетворения), однако не приводила к улучшению эмоционального состояния, а также увеличивала риск эритроцитоза.

Сердечно-сосудистая безопасность

Терапия тестостероном снижает концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у молодых гипогонадных мужчин. В метаанализе 10 исследований влияния применения внутримышечных эфиров тестостерона на липиды плазмы у мужчин с гипогонадизмом отмечалось незначительное дозозависимое снижение общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП.

Данные о риске сердечно-сосудистых осложнений при терапии тестостероном противоречивы: некоторые эпидемиологические исследования показывают отсутствие увеличения сердечно-сосудистых событий у пожилых мужчин, в то время как другие предполагают возможное увеличение сердечно-сосудистых событий у некоторых мужчин. 3 марта 2015 года FDA опубликовало требование для производителей препаратов тестостерона включить в инструкции предупреждение о возможном повышенном риске сердечных приступов и инсультов.

Снижение уровня тестостерона с возрастом является физиологическим процессом. Заместительная терапия тестостероном может иметь положительное влияние на сексуальные функции, минеральную плотность костной ткани, однако при этом имеет ряд ограничений и противопоказаний, к которым относятся некоторые онкологические заболевания, синдром ночного апноэ, увеличение гематокрита и пр. В настоящий момент также существуют противоречивые данные о сердечно-сосудистой безопасности. Таким образом, назначение заместительной терапии препаратами тестостерона в пожилом возрасте, как и многих других препаратов, требует индивидуального и взвешенного подхода с оценкой возможной пользы и вероятных рисков, с которыми она может быть ассоциирована у конкретного пациента.